Terima kasih kerana melawat Nature.com.Versi penyemak imbas yang anda gunakan mempunyai sokongan CSS yang terhad.Untuk pengalaman terbaik, kami mengesyorkan agar anda menggunakan penyemak imbas yang dikemas kini (atau lumpuhkan Mod Keserasian dalam Internet Explorer).Sementara itu, untuk memastikan sokongan berterusan, kami akan menjadikan tapak tanpa gaya dan JavaScript.
Karusel yang menunjukkan tiga slaid pada masa yang sama.Gunakan butang Sebelum dan Seterusnya untuk bergerak melalui tiga slaid pada satu masa, atau gunakan butang gelangsar pada penghujung untuk bergerak melalui tiga slaid pada satu masa.
Pembuatan aditif mengubah cara penyelidik dan industri mereka bentuk dan mengeluarkan peranti kimia untuk memenuhi keperluan khusus mereka.Dalam makalah ini, kami melaporkan contoh pertama reaktor aliran yang dibentuk oleh laminasi pembuatan aditif ultrasonik (UAM) kepingan logam pepejal dengan bahagian pemangkin bersepadu secara langsung dan unsur penderiaan.Teknologi UAM bukan sahaja mengatasi banyak batasan yang kini dikaitkan dengan pembuatan aditif reaktor kimia, tetapi juga meluaskan keupayaan peranti sedemikian.Sebilangan sebatian 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazole yang penting secara biologi telah berjaya disintesis dan dioptimumkan oleh tindak balas sikloaddisi Huisgen 1,3-dipolar Cu-mediated menggunakan kemudahan kimia UAM.Menggunakan sifat unik UAM dan pemprosesan aliran berterusan, peranti ini mampu memangkinkan tindak balas yang berterusan serta memberikan maklum balas masa nyata untuk memantau dan mengoptimumkan tindak balas.
Disebabkan kelebihannya yang ketara berbanding rakan sejawatan pukalnya, kimia aliran merupakan bidang yang penting dan berkembang dalam kedua-dua tetapan akademik dan perindustrian kerana keupayaannya untuk meningkatkan selektiviti dan kecekapan sintesis kimia.Ini bermula daripada pembentukan molekul organik ringkas1 kepada sebatian farmaseutikal2,3 dan produk semula jadi4,5,6.Lebih 50% tindak balas dalam industri kimia dan farmaseutikal halus boleh mendapat manfaat daripada aliran berterusan7.
Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, terdapat trend kumpulan yang semakin meningkat yang ingin menggantikan peralatan kaca tradisional atau peralatan kimia aliran dengan "reaktor" kimia yang boleh disesuaikan8.Reka bentuk berulang, pembuatan pantas dan keupayaan tiga dimensi (3D) kaedah ini berguna untuk mereka yang ingin menyesuaikan peranti mereka untuk set tindak balas, peranti atau keadaan tertentu.Sehingga kini, kerja ini tertumpu hampir secara eksklusif kepada penggunaan teknik cetakan 3D berasaskan polimer seperti stereolithography (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 dan pencetakan inkjet7,15., 16. Kekurangan kebolehpercayaan dan keupayaan peranti sedemikian untuk melakukan pelbagai tindak balas/analisis kimia17, 18, 19, 20 adalah faktor pengehad utama untuk aplikasi AM yang lebih luas dalam medan ini17, 18, 19, 20.
Disebabkan oleh peningkatan penggunaan kimia aliran dan sifat menguntungkan yang dikaitkan dengan AM, teknik yang lebih baik perlu diterokai yang akan membolehkan pengguna untuk mereka bentuk saluran tindak balas aliran dengan kimia yang lebih baik dan keupayaan analisis.Kaedah ini sepatutnya membenarkan pengguna memilih daripada julat bahan berkekuatan tinggi atau berfungsi yang mampu beroperasi di bawah pelbagai keadaan tindak balas, serta memudahkan pelbagai bentuk keluaran analitik daripada peranti untuk membolehkan pemantauan dan kawalan tindak balas.
Satu proses pembuatan aditif yang boleh digunakan untuk membangunkan reaktor kimia tersuai ialah Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM).Kaedah laminasi kepingan keadaan pepejal ini menggunakan getaran ultrasonik pada kerajang logam nipis untuk mengikatnya bersama-sama lapisan demi lapisan dengan pemanasan isipadu minimum dan aliran plastik yang tinggi 21, 22, 23. Tidak seperti kebanyakan teknologi AM yang lain, UAM boleh disepadukan secara langsung dengan pengeluaran tolak, yang dikenali sebagai proses pembuatan hibrid, di mana 21, 22, 23, pemprosesan ikatan berkala ini menentukan bahan kawalan berangka in-situ (CNC2) ini secara berkala (CNC2). bermakna pengguna tidak terhad kepada masalah yang berkaitan dengan penyingkiran sisa bahan binaan asal dari saluran cecair kecil, yang sering berlaku dalam sistem serbuk dan cecair AM26,27,28.Kebebasan reka bentuk ini juga meliputi pilihan bahan yang tersedia - UAM boleh mengikat gabungan bahan yang serupa dan tidak serupa secara terma dalam satu langkah proses.Pilihan gabungan bahan di luar proses lebur bermakna keperluan mekanikal dan kimia bagi aplikasi tertentu dapat dipenuhi dengan lebih baik.Selain ikatan pepejal, fenomena lain yang berlaku dengan ikatan ultrasonik ialah kecairan tinggi bahan plastik pada suhu yang agak rendah29,30,31,32,33.Ciri unik UAM ini membolehkan elemen mekanikal/terma diletakkan di antara lapisan logam tanpa kerosakan.Penderia UAM terbenam boleh memudahkan penghantaran maklumat masa nyata daripada peranti kepada pengguna melalui analitik bersepadu.
Kerja sebelumnya oleh pengarang32 menunjukkan keupayaan proses UAM untuk mencipta struktur mikrofluidik 3D logam dengan keupayaan penderiaan terbenam.Peranti ini adalah untuk tujuan pemantauan sahaja.Artikel ini membentangkan contoh pertama reaktor kimia mikrobendalir yang dikeluarkan oleh UAM, peranti aktif yang bukan sahaja mengawal tetapi juga mendorong sintesis kimia dengan bahan pemangkin bersepadu berstruktur.Peranti ini menggabungkan beberapa kelebihan yang dikaitkan dengan teknologi UAM dalam pembuatan peranti kimia 3D, seperti: keupayaan untuk menukar reka bentuk 3D yang lengkap terus daripada model reka bentuk bantuan komputer (CAD) kepada produk;fabrikasi berbilang bahan untuk gabungan kekonduksian haba yang tinggi dan bahan pemangkin, serta penderia haba yang dibenamkan terus antara aliran reaktan untuk kawalan dan pengurusan suhu tindak balas yang tepat.Untuk menunjukkan kefungsian reaktor, perpustakaan sebatian 1,4-dissubstituted 1,4-triazole yang penting dari segi farmaseutikal telah disintesis oleh kuprum bermangkin 1,3-dipolar sikloaddisi Huisgen.Kerja ini menyerlahkan bagaimana penggunaan sains bahan dan reka bentuk bantuan komputer boleh membuka kemungkinan dan peluang baharu untuk kimia melalui penyelidikan antara disiplin.
Semua pelarut dan reagen telah dibeli daripada Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI, atau Fischer Scientific dan digunakan tanpa penulenan terlebih dahulu.Spektrum NMR 1H dan 13C yang direkodkan pada 400 dan 100 MHz, masing-masing diperoleh pada spektrometer JEOL ECS-400 400 MHz atau spektrometer Bruker Avance II 400 MHz dengan CDCl3 atau (CD3)2SO sebagai pelarut.Semua tindak balas dilakukan menggunakan platform kimia aliran Uniqsis FlowSyn.
UAM digunakan untuk mengarang semua peranti dalam kajian ini.Teknologi ini telah dicipta pada tahun 1999 dan butiran teknikal, parameter operasi dan perkembangannya sejak ciptaannya boleh dikaji menggunakan bahan terbitan berikut34,35,36,37.Peranti (Rajah 1) telah dilaksanakan menggunakan sistem UAM SonicLayer 4000® tugas berat 9 kW (Fabrisonic, Ohio, Amerika Syarikat).Bahan yang dipilih untuk peranti aliran ialah Cu-110 dan Al 6061. Cu-110 mempunyai kandungan kuprum yang tinggi (minimum 99.9% kuprum), menjadikannya calon yang baik untuk tindak balas pemangkin kuprum dan oleh itu digunakan sebagai "lapisan aktif di dalam mikroreaktor.Al 6061 O digunakan sebagai bahan "pukal"., serta lapisan interkalasi yang digunakan untuk analisis;interkalasi komponen aloi tambahan dan keadaan sepuhlindap dalam kombinasi dengan lapisan Cu-110.didapati stabil secara kimia dengan reagen yang digunakan dalam kerja ini.Al 6061 O dalam kombinasi dengan Cu-110 juga dianggap sebagai gabungan bahan yang serasi untuk UAM dan oleh itu merupakan bahan yang sesuai untuk kajian ini38,42.Peranti ini disenaraikan dalam Jadual 1 di bawah.
Langkah-langkah fabrikasi reaktor (1) 6061 substrat aloi aluminium (2) Fabrikasi saluran bawah daripada kerajang kuprum (3) Kemasukan termokopel antara lapisan (4) Saluran atas (5) Salur masuk dan keluar (6) Reaktor monolitik.
Falsafah reka bentuk saluran bendalir adalah menggunakan laluan yang berliku-liku untuk meningkatkan jarak yang dilalui oleh bendalir di dalam cip sambil mengekalkan saiz cip yang boleh diurus.Peningkatan jarak ini adalah wajar untuk meningkatkan masa sentuhan pemangkin-tindak balas dan memberikan hasil produk yang sangat baik.Cip menggunakan selekoh 90° di hujung laluan lurus untuk mendorong percampuran gelora dalam peranti44 dan meningkatkan masa sentuhan cecair dengan permukaan (mangkin).Untuk mempertingkatkan lagi pencampuran yang boleh dicapai, reka bentuk reaktor termasuk dua salur masuk reaktan yang digabungkan dalam sambungan-Y sebelum memasuki bahagian gegelung campuran.Pintu masuk ketiga, yang melintasi aliran separuh jalan melalui kediamannya, termasuk dalam rancangan untuk tindak balas sintesis berbilang peringkat masa hadapan.
Semua saluran mempunyai profil segi empat sama (tiada sudut tirus), yang merupakan hasil pengilangan CNC berkala yang digunakan untuk mencipta geometri saluran.Dimensi saluran dipilih untuk memberikan hasil volumetrik yang tinggi (untuk mikroreaktor), namun cukup kecil untuk memudahkan interaksi dengan permukaan (mangkin) bagi kebanyakan cecair yang terkandung di dalamnya.Saiz yang sesuai adalah berdasarkan pengalaman lepas pengarang dengan peranti tindak balas logam-cecair.Dimensi dalaman saluran akhir ialah 750 µm x 750 µm dan jumlah isipadu reaktor ialah 1 ml.Penyambung terbina dalam (1/4″-28 benang UNF) disertakan dalam reka bentuk untuk membolehkan antara muka mudah peranti dengan peralatan kimia aliran komersial.Saiz saluran dihadkan oleh ketebalan bahan foil, sifat mekanikalnya, dan parameter ikatan yang digunakan dengan ultrasonik.Pada lebar tertentu untuk bahan yang diberikan, bahan akan "melendut" ke dalam saluran yang dibuat.Pada masa ini tiada model khusus untuk pengiraan ini, jadi lebar saluran maksimum untuk bahan dan reka bentuk tertentu ditentukan secara eksperimen, dalam hal ini lebar 750 µm tidak akan menyebabkan kendur.
Bentuk (persegi) saluran ditentukan menggunakan pemotong segi empat sama.Bentuk dan saiz saluran boleh diubah pada mesin CNC menggunakan alat pemotong yang berbeza untuk mendapatkan kadar aliran dan ciri yang berbeza.Contoh mencipta saluran melengkung dengan alat 125 µm boleh didapati di Monaghan45.Apabila lapisan foil digunakan rata, penggunaan bahan foil ke saluran akan mempunyai permukaan rata (segi empat).Dalam kerja ini, kontur segi empat sama digunakan untuk mengekalkan simetri saluran.
Semasa jeda yang diprogramkan dalam pengeluaran, penderia suhu termokopel (jenis K) dibina terus ke dalam peranti antara kumpulan saluran atas dan bawah (Rajah 1 – peringkat 3).Termokopel ini boleh mengawal perubahan suhu dari -200 hingga 1350 °C.
Proses pemendapan logam dilakukan oleh tanduk UAM menggunakan kerajang logam selebar 25.4 mm dan tebal 150 mikron.Lapisan kerajang ini disambungkan dalam satu siri jalur bersebelahan untuk meliputi keseluruhan kawasan binaan;saiz bahan termendap adalah lebih besar daripada produk akhir kerana proses penolakan menghasilkan bentuk bersih akhir.Pemesinan CNC digunakan untuk memesin kontur luaran dan dalaman peralatan, menghasilkan kemasan permukaan peralatan dan saluran yang sepadan dengan alat yang dipilih dan parameter proses CNC (dalam contoh ini, kira-kira 1.6 µm Ra).Semburan bahan ultrasonik berterusan dan kitaran pemesinan digunakan sepanjang proses pembuatan peranti untuk memastikan ketepatan dimensi dikekalkan dan bahagian siap memenuhi tahap ketepatan pengilangan halus CNC.Lebar saluran yang digunakan untuk peranti ini cukup kecil untuk memastikan bahan kerajang tidak "kendur" dalam saluran bendalir, jadi saluran itu mempunyai keratan rentas persegi.Kemungkinan jurang dalam bahan foil dan parameter proses UAM ditentukan secara eksperimen oleh rakan kongsi pembuatan (Fabrisonic LLC, USA).
Kajian telah menunjukkan bahawa pada antara muka 46, 47 sebatian UAM terdapat sedikit penyebaran unsur tanpa rawatan haba tambahan, jadi untuk peranti dalam kerja ini lapisan Cu-110 kekal berbeza daripada lapisan Al 6061 dan berubah secara mendadak.
Pasang pengatur tekanan belakang (BPR) pra-ditentukur pada 250 psi (1724 kPa) di hilir reaktor dan pam air melalui reaktor pada kadar 0.1 hingga 1 ml min-1.Tekanan reaktor dipantau menggunakan transduser tekanan FlowSyn yang dibina ke dalam sistem untuk memastikan sistem dapat mengekalkan tekanan malar yang stabil.Kecerunan suhu berpotensi dalam reaktor aliran telah diuji dengan mencari sebarang perbezaan antara termokopel yang dibina ke dalam reaktor dan termokopel yang dibina ke dalam plat pemanas cip FlowSyn.Ini dicapai dengan menukar suhu plat panas yang diprogramkan antara 100 dan 150 °C dalam kenaikan 25 °C dan memantau sebarang perbezaan antara suhu yang diprogramkan dan direkodkan.Ini dicapai menggunakan pencatat data tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) dan perisian PicoLog yang disertakan.
Keadaan untuk tindak balas sikloadisi fenilasetilena dan iodoetana dioptimumkan (Skim 1-Cycloaddition of phenylacetylene and iodoethane, Skim 1-Cycloaddition of phenylacetylene and iodoethane).Pengoptimuman ini dilakukan menggunakan pendekatan reka bentuk faktorial penuh eksperimen (DOE), menggunakan suhu dan masa kediaman sebagai pembolehubah sambil menetapkan nisbah alkuna:azida pada 1:2.
Larutan berasingan natrium azida (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoethane (0.25 M, DMF), dan phenylacetylene (0.125 M, DMF) telah disediakan.Aliquot 1.5 ml setiap larutan dicampur dan dipam melalui reaktor pada kadar alir dan suhu yang dikehendaki.Tindak balas model diambil sebagai nisbah kawasan puncak produk triazol kepada bahan permulaan fenilasetilena dan ditentukan menggunakan kromatografi cecair prestasi tinggi (HPLC).Untuk ketekalan analisis, semua tindak balas diambil sejurus selepas campuran tindak balas meninggalkan reaktor.Julat parameter yang dipilih untuk pengoptimuman ditunjukkan dalam Jadual 2.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) yang terdiri daripada pam kuaternari, ketuhar lajur, pengesan UV panjang gelombang berubah dan autosampler.Lajur itu ialah Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4.6 x 100 mm, saiz zarah 5 µm, dikekalkan pada 40°C.Pelarutnya ialah metanol isokratik:air 50:50 pada kadar alir 1.5 ml·min-1.Isipadu suntikan ialah 5 μl dan panjang gelombang pengesan ialah 254 nm.% kawasan puncak untuk sampel DOE dikira daripada kawasan puncak sisa alkuna dan produk triazol sahaja.Pengenalan bahan permulaan memungkinkan untuk mengenal pasti puncak yang sepadan.
Menggabungkan keputusan analisis reaktor dengan perisian MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Sweden) membolehkan analisis trend menyeluruh keputusan dan penentuan keadaan tindak balas yang optimum untuk cycloaddition ini.Menjalankan pengoptimum terbina dalam dan memilih semua istilah model penting mewujudkan satu set keadaan tindak balas yang direka untuk memaksimumkan kawasan puncak produk sambil mengurangkan kawasan puncak untuk bahan suapan asetilena.
Pengoksidaan permukaan kuprum dalam ruang tindak balas pemangkin dicapai menggunakan larutan hidrogen peroksida (36%) yang mengalir melalui ruang tindak balas (kadar aliran = 0.4 ml min-1, masa tinggal = 2.5 min) sebelum sintesis setiap sebatian triazol.perpustakaan.
Setelah set keadaan optimum telah ditentukan, ia digunakan pada julat derivatif asetilena dan haloalkana untuk membolehkan penyusunan perpustakaan sintesis kecil, dengan itu mewujudkan kemungkinan untuk menggunakan syarat ini kepada julat reagen berpotensi yang lebih luas (Rajah 1).2).
Sediakan larutan berasingan natrium azida (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0.25 M, DMF), dan alkuna (0.125 M, DMF).Aliquot 3 ml setiap larutan dicampur dan dipam melalui reaktor pada kadar 75 µl/min dan suhu 150°C.Seluruh isipadu dikumpulkan dalam botol dan dicairkan dengan 10 ml etil asetat.Larutan sampel dicuci dengan 3 x 10 ml air.Lapisan akueus digabungkan dan diekstrak dengan 10 ml etil asetat, kemudian lapisan organik digabungkan, dibasuh dengan 3 × 10 ml air garam, dikeringkan di atas MgSO 4 dan ditapis, kemudian pelarut dikeluarkan dalam vakuo.Sampel telah disucikan oleh kromatografi lajur gel silika menggunakan etil asetat sebelum dianalisis dengan gabungan HPLC, 1H NMR, 13C NMR dan spektrometri jisim resolusi tinggi (HR-MS).
Semua spektrum diperoleh menggunakan spektrometer jisim Thermofischer Precision Orbitrap dengan ESI sebagai sumber pengionan.Semua sampel disediakan menggunakan asetonitril sebagai pelarut.
Analisis TLC telah dijalankan pada plat silika dengan substrat aluminium.Plat telah divisualisasikan dengan cahaya UV (254 nm) atau pewarnaan dan pemanasan vanillin.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem Chromaster VWR (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) yang dilengkapi dengan autosampler, pam binari dengan ketuhar lajur dan pengesan panjang gelombang tunggal.Lajur ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland) telah digunakan.
Suntikan (5 µl) dibuat terus daripada campuran tindak balas kasar yang dicairkan (pencairan 1:10) dan dianalisis dengan air:metanol (50:50 atau 70:30), kecuali beberapa sampel menggunakan sistem pelarut 70:30 (ditandakan sebagai nombor bintang ) pada kadar alir 1.5 ml/min.Lajur itu disimpan pada suhu 40°C.Panjang gelombang pengesan ialah 254 nm.
% kawasan puncak sampel dikira dari kawasan puncak alkuna sisa, produk triazol sahaja, dan pengenalan bahan permulaan membolehkan untuk mengenal pasti puncak yang sepadan.
Semua sampel dianalisis menggunakan Thermo iCAP 6000 ICP-OES.Semua piawaian penentukuran disediakan menggunakan larutan standard Cu 1000 ppm dalam asid nitrik 2% (SPEX Certi Prep).Semua piawaian disediakan dalam larutan 5% DMF dan 2% HNO3, dan semua sampel dicairkan 20 kali dengan larutan sampel DMF-HNO3.
UAM menggunakan kimpalan logam ultrasonik sebagai kaedah penyambungan kerajang logam yang digunakan untuk membuat pemasangan akhir.Kimpalan logam ultrasonik menggunakan alat logam bergetar (dipanggil tanduk atau tanduk ultrasonik) untuk mengenakan tekanan pada kerajang/lapisan disatukan sebelum ini untuk diikat/disatukan sebelum ini dengan menggetarkan bahan.Untuk operasi berterusan, sonotrode mempunyai bentuk silinder dan bergolek di atas permukaan bahan, melekatkan seluruh kawasan.Apabila tekanan dan getaran dikenakan, oksida pada permukaan bahan boleh retak.Tekanan dan getaran yang berterusan boleh menyebabkan kemusnahan kekasaran bahan 36 .Sentuhan rapat dengan haba dan tekanan setempat kemudian membawa kepada ikatan fasa pepejal pada antara muka bahan;ia juga boleh menggalakkan perpaduan dengan menukar tenaga permukaan48.Sifat mekanisme ikatan mengatasi banyak masalah yang berkaitan dengan suhu cair berubah-ubah dan kesan suhu tinggi yang disebut dalam teknologi pembuatan aditif lain.Ini membolehkan sambungan terus (iaitu tanpa pengubahsuaian permukaan, pengisi atau pelekat) beberapa lapisan bahan yang berbeza ke dalam satu struktur yang disatukan.
Faktor kedua yang menguntungkan bagi CAM ialah tahap aliran plastik yang tinggi yang diperhatikan dalam bahan logam walaupun pada suhu rendah, iaitu jauh di bawah takat lebur bahan logam.Gabungan getaran ultrasonik dan tekanan menyebabkan penghijrahan sempadan butiran tempatan yang tinggi dan penghabluran semula tanpa peningkatan suhu ketara yang dikaitkan secara tradisi dengan bahan pukal.Semasa penciptaan pemasangan akhir, fenomena ini boleh digunakan untuk membenamkan komponen aktif dan pasif di antara lapisan kerajang logam, lapisan demi lapisan.Elemen seperti gentian optik 49, tetulang 46, elektronik 50 dan termokopel (kerja ini) telah berjaya disepadukan ke dalam struktur UAM untuk mencipta pemasangan komposit aktif dan pasif.
Dalam kerja ini, kedua-dua keupayaan mengikat bahan yang berbeza dan keupayaan interkalasi UAM digunakan untuk mencipta mikroreaktor yang ideal untuk kawalan suhu pemangkin.
Berbanding dengan paladium (Pd) dan lain-lain pemangkin logam yang biasa digunakan, pemangkinan Cu mempunyai beberapa kelebihan: (i) Dari segi ekonomi, Cu adalah lebih murah daripada banyak logam lain yang digunakan dalam pemangkinan dan oleh itu merupakan pilihan yang menarik untuk industri kimia (ii) julat tindak balas gandingan silang bermangkin Cu semakin berkembang dan kelihatan seperti kaedah pelengkap51-mangkin-5,2z) tindak balas ed berfungsi dengan baik jika tiada ligan lain.Ligan ini selalunya mudah dari segi struktur dan murah.jika dikehendaki, sedangkan yang digunakan dalam kimia Pd selalunya kompleks, mahal, dan sensitif udara (iv) Cu, terutamanya terkenal dengan keupayaannya untuk mengikat alkuna dalam sintesis, seperti gandingan bermangkin dwilogam Sonogashira dan cycloaddition dengan azida (kimia klik) (v) Cu juga boleh menggalakkan tindak balas arilasi beberapa nukleofil U.
Baru-baru ini, contoh heterogenisasi semua tindak balas ini dengan kehadiran Cu(0) telah ditunjukkan.Ini sebahagian besarnya disebabkan oleh industri farmaseutikal dan tumpuan yang semakin meningkat untuk memulihkan dan menggunakan semula pemangkin logam55,56.
Tindak balas sikloaddisi 1,3-dipolar antara asetilena dan azida kepada 1,2,3-triazole, pertama kali dicadangkan oleh Huisgen pada tahun 1960-an57, dianggap sebagai tindak balas demonstrasi sinergistik.1,2,3 serpihan triazol yang terhasil adalah minat khusus sebagai farmakofor dalam penemuan ubat kerana aplikasi biologi dan penggunaannya dalam pelbagai agen terapeutik 58 .
Reaksi ini mendapat perhatian baharu apabila Sharpless dan yang lain memperkenalkan konsep "kimia klik"59.Istilah "kimia klik" digunakan untuk menggambarkan set tindak balas yang teguh dan terpilih untuk sintesis pantas sebatian baharu dan perpustakaan gabungan menggunakan ikatan heteroatomik (CXC)60.Daya tarikan sintetik tindak balas ini adalah disebabkan oleh hasil yang tinggi yang dikaitkan dengannya.keadaan adalah mudah, rintangan kepada oksigen dan air, dan pemisahan produk adalah mudah61.
Sikloadasi Huisgen 1,3-dipol klasik tidak termasuk dalam kategori "kimia klik".Walau bagaimanapun, Medal dan Sharpless menunjukkan bahawa peristiwa gandingan azida-alkuna ini mengalami 107-108 dengan kehadiran Cu(I) berbanding dengan pecutan ketara dalam kadar bukan pemangkin 1,3-dipolar cycloaddition 62,63.Mekanisme tindak balas lanjutan ini tidak memerlukan kumpulan perlindungan atau keadaan tindak balas yang keras dan menyediakan penukaran dan selektiviti yang hampir lengkap kepada 1,4-dissubstituted 1,2,3-triazoles (anti-1,2,3-triazoles) dari semasa ke semasa (Rajah 3).
Keputusan isometrik bagi sikloaddisi Huisgen yang dimangkinkan kuprum dan konvensional.Sikloadisi Huisgen yang dimangkinkan Cu(I) hanya memberikan 1,4-dissubstituted 1,2,3-triazoles, manakala sikloadisi Huisgen teraruh haba biasanya memberikan 1,4- dan 1,5-triazoles campuran 1:1 stereoisomer azole.
Kebanyakan protokol melibatkan pengurangan sumber stabil Cu(II), seperti pengurangan CuSO4 atau sebatian Cu(II)/Cu(0) dalam kombinasi dengan garam natrium.Berbanding dengan tindak balas pemangkin logam lain, penggunaan Cu(I) mempunyai kelebihan utama iaitu murah dan mudah dikendalikan.
Kajian kinetik dan isotop oleh Worrell et al.65 telah menunjukkan bahawa dalam kes alkuna terminal, dua setara kuprum terlibat dalam mengaktifkan kereaktifan setiap molekul berkenaan dengan azida.Mekanisme yang dicadangkan diteruskan melalui cincin logam tembaga enam anggota yang dibentuk oleh penyelarasan azida kepada asetilida kuprum terikat σ dengan kuprum terikat π sebagai ligan penderma yang stabil.Terbitan triazolil kuprum terbentuk hasil daripada penguncupan cincin diikuti oleh penguraian proton untuk membentuk produk triazol dan menutup kitaran pemangkin.
Walaupun faedah peranti kimia aliran didokumentasikan dengan baik, terdapat keinginan untuk menyepadukan alat analisis ke dalam sistem ini untuk pemantauan proses masa nyata di situ66,67.UAM telah terbukti sebagai kaedah yang sesuai untuk mereka bentuk dan mengeluarkan reaktor aliran 3D yang sangat kompleks daripada bahan konduktif haba yang aktif secara bermangkin dengan elemen penderiaan terbenam secara langsung (Rajah 4).
Reaktor aliran aluminium-kuprum yang dihasilkan oleh pembuatan aditif ultrasonik (UAM) dengan struktur saluran dalaman yang kompleks, termokopel terbina dalam dan ruang tindak balas pemangkin.Untuk menggambarkan laluan bendalir dalaman, prototaip telus yang dibuat menggunakan stereolitografi juga ditunjukkan.
Untuk memastikan bahawa reaktor dibuat untuk tindak balas organik masa hadapan, pelarut mesti dipanaskan dengan selamat di atas takat didihnya;mereka diuji tekanan dan suhu.Ujian tekanan menunjukkan bahawa sistem mengekalkan tekanan yang stabil dan malar walaupun pada tekanan tinggi dalam sistem (1.7 MPa).Ujian hidrostatik telah dijalankan pada suhu bilik menggunakan H2O sebagai cecair.
Menyambungkan termokopel terbina dalam (Rajah 1) kepada pencatat data suhu menunjukkan bahawa suhu termokopel adalah 6 °C (± 1 °C) di bawah suhu yang diprogramkan dalam sistem FlowSyn.Biasanya, kenaikan suhu 10°C menggandakan kadar tindak balas, jadi perbezaan suhu hanya beberapa darjah boleh mengubah kadar tindak balas dengan ketara.Perbezaan ini disebabkan oleh kehilangan suhu sepanjang RPV disebabkan oleh keresapan haba yang tinggi bagi bahan yang digunakan dalam proses pembuatan.Hanyutan terma ini adalah malar dan oleh itu boleh diambil kira semasa menyediakan peralatan untuk memastikan suhu yang tepat dicapai dan diukur semasa tindak balas.Oleh itu, alat pemantauan dalam talian ini memudahkan kawalan ketat suhu tindak balas dan menyumbang kepada pengoptimuman proses yang lebih tepat dan pembangunan keadaan optimum.Penderia ini juga boleh digunakan untuk mengesan tindak balas eksotermik dan mencegah tindak balas lari dalam sistem berskala besar.
Reaktor yang dibentangkan dalam kertas ini adalah contoh pertama aplikasi teknologi UAM untuk fabrikasi reaktor kimia dan menangani beberapa batasan utama yang kini dikaitkan dengan pencetakan AM/3D bagi peranti ini, seperti: (i) Mengatasi masalah yang dinyatakan berkaitan dengan pemprosesan aloi kuprum atau aluminium (ii) resolusi saluran dalaman yang lebih baik berbanding kaedah peleburan dasar serbuk (PBF) LM2 dan tekstur permukaan kasar (PBF) 5 yang lebih baik, seperti kaedah pengaliran permukaan serbuk (PBF) 5 kasar (PBF) atau bahan kasar terpilih. 6 (iii) suhu pemprosesan yang lebih rendah, yang memudahkan penderia penyambung terus, yang tidak mungkin dalam teknologi katil serbuk, (v) mengatasi sifat mekanikal yang lemah dan kepekaan komponen berasaskan polimer kepada pelbagai pelarut organik biasa17,19.
Kefungsian reaktor ditunjukkan oleh satu siri tindak balas sikloaddisi alkinazida bermangkin kuprum di bawah keadaan aliran berterusan (Rajah 2).Reaktor kuprum bercetak ultrasonik ditunjukkan dalam rajah.4 telah disepadukan dengan sistem aliran komersial dan digunakan untuk mensintesis perpustakaan azida pelbagai 1,4-dissubstituted 1,2,3-triazoles menggunakan tindak balas terkawal suhu asetilena dan kumpulan alkil halida dengan kehadiran natrium klorida (Rajah 3).Penggunaan pendekatan aliran berterusan mengurangkan isu keselamatan yang boleh timbul dalam proses kelompok, kerana tindak balas ini menghasilkan perantaraan azida yang sangat reaktif dan berbahaya [317], [318].Pada mulanya, tindak balas telah dioptimumkan untuk penambahan siklo phenylacetylene dan iodoethane (Skim 1 – Cyclloaddition of phenylacetylene dan iodoethane) (lihat Rajah 5).
(Kiri atas) Skema persediaan yang digunakan untuk menggabungkan reaktor 3DP ke dalam sistem aliran (kanan atas) yang diperoleh daripada skema dioptimumkan (bawah) skim sikloadisi Huisgen 57 antara fenilacetylene dan iodoethane untuk pengoptimuman dan menunjukkan parameter kadar penukaran yang dioptimumkan bagi tindak balas.
Dengan mengawal masa tinggal bahan tindak balas dalam bahagian pemangkin reaktor dan memantau suhu tindak balas dengan teliti dengan sensor termokopel bersepadu secara langsung, keadaan tindak balas boleh dioptimumkan dengan cepat dan tepat dengan masa dan bahan yang minimum.Ia dengan cepat didapati bahawa penukaran tertinggi dicapai menggunakan masa tinggal 15 minit dan suhu tindak balas 150°C.Ia boleh dilihat daripada plot pekali perisian MODDE bahawa kedua-dua masa tinggal dan suhu tindak balas dianggap sebagai syarat penting model.Menjalankan pengoptimum terbina dalam menggunakan keadaan terpilih ini mewujudkan satu set keadaan tindak balas yang direka untuk memaksimumkan kawasan puncak produk sambil mengurangkan kawasan puncak bahan permulaan.Pengoptimuman ini menghasilkan penukaran 53% produk triazol, yang betul-betul sepadan dengan ramalan model sebanyak 54%.