Terima kasih kerana melawati Nature.com.Versi penyemak imbas yang anda gunakan mempunyai sokongan terhad untuk CSS. Untuk pengalaman terbaik, kami mengesyorkan agar anda menggunakan penyemak imbas yang dikemas kini (atau matikan mod keserasian dalam Internet Explorer). Sementara itu, untuk memastikan sokongan berterusan, kami akan memaparkan tapak tanpa gaya dan JavaScript.
Pembuatan aditif sedang mengubah cara penyelidik dan perindustrian mereka bentuk dan mengeluarkan peranti kimia untuk memenuhi keperluan khusus mereka. Dalam kerja ini, kami melaporkan contoh pertama reaktor aliran yang dibentuk oleh teknik laminasi kepingan logam keadaan pepejal Pengilangan Penambahan Ultrasonik (UAM) dengan bahagian pemangkin bersepadu secara langsung dan unsur penderiaan. Bukan sahaja teknologi UAM mengatasi banyak pengehadan kimia yang berkaitan dengan penambahan bahan kimia pada masa ini. kebolehpercayaan peranti sedemikian. Satu siri sebatian 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazole yang penting secara biologi telah berjaya disintesis dan dioptimumkan oleh tindak balas sikloaddisi Huisgen 1,3-dipolar yang dimediasi Cu menggunakan persediaan kimia UAM. Dengan memanfaatkan sifat unik UAM dan pemprosesan tindak balas berterusan dan pengoptimuman masa tindak balas yang berterusan, peranti juga dapat memantau masa tindak balas secara berterusan.
Disebabkan kelebihannya yang ketara berbanding rakan sejawatan pukalnya, kimia aliran merupakan bidang yang penting dan berkembang dalam kedua-dua tetapan akademik dan industri kerana keupayaannya untuk meningkatkan selektiviti dan kecekapan sintesis kimia. Ini menjangkau daripada pembentukan molekul organik ringkas1 kepada sebatian farmaseutikal2,3 dan produk semula jadi4,5,6.Lebih daripada 50% tindak balas dalam industri kimia dan farmaseutikal halus boleh mendapat manfaat daripada penggunaan pemprosesan aliran berterusan7.
Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, terdapat trend kumpulan yang semakin meningkat yang ingin menggantikan peralatan kaca tradisional atau peralatan kimia aliran dengan "bejana tindak balas" kimia pengilangan aditif (AM) yang boleh disesuaikan 8. Reka bentuk berulang, pengeluaran pantas dan keupayaan 3 dimensi (3D) teknik eksklusif ini bermanfaat bagi mereka yang ingin menyesuaikan peranti mereka kepada set tindak balas, peranti yang difokuskan pada hampir 3D tertentu berdasarkan penggunaan polimer, tarikh, atau keadaan tertentu. teknik seperti stereolitografi (SL)9,10,11, pemodelan pemendapan bercantum (FDM)8,12,13,14 dan pencetakan inkjet 7, 15, 16. Kekurangan keteguhan dan keupayaan peranti sedemikian untuk melakukan pelbagai tindak balas/analisis kimia17, 18, 18, 18, 20 yang lebih luas bagi medan 17, 19, 20 AM ini adalah faktor pembatas yang lebih luas, 17, 20 AM ini. 20 .
Disebabkan penggunaan kimia aliran yang semakin meningkat dan sifat menguntungkan yang dikaitkan dengan AM, terdapat keperluan untuk meneroka teknik yang lebih maju yang membolehkan pengguna membuat saluran tindak balas aliran dengan keupayaan kimia dan analitikal yang dipertingkatkan. Teknik ini harus membolehkan pengguna memilih daripada rangkaian bahan yang sangat teguh atau berfungsi yang mampu mengendalikan pelbagai keadaan tindak balas, di samping memudahkan pelbagai bentuk tindak balas dan kawalan keluaran secara analisis.
Satu proses pembuatan bahan tambahan yang berpotensi untuk membangunkan reaktor kimia adat adalah pembuatan aditif ultrasonik (UAM). Teknik Laminasi Lembaran Pepejal Pepejal ini digunakan sebagai Pengeluar yang Minimal. Kawalan berangka komputer berkala (CNC) penggilingan atau pemesinan laser yang berkala secara berkala menentukan bentuk bersih lapisan bahan terikat 24, 25. Langkah proses tunggal. Pilihan kombinasi bahan di luar proses cair bermakna tuntutan mekanikal dan kimia aplikasi tertentu dapat dipenuhi dengan lebih baik. Selain daripada ikatan keadaan pepejal, satu lagi fenomena yang ditemui semasa ikatan ultrasonik adalah aliran plastik yang tinggi. Sensor boleh memudahkan penghantaran maklumat masa nyata dari peranti kepada pengguna melalui analisis bersepadu.
Kerja lepas pengarang32 menunjukkan keupayaan proses UAM untuk mencipta struktur mikrobendalir 3D logam dengan keupayaan penderiaan bersepadu. Ini adalah peranti pemantauan sahaja. Kertas kerja ini membentangkan contoh pertama reaktor kimia mikrobendalir yang direka oleh UAM;peranti aktif yang bukan sahaja memantau tetapi juga mendorong sintesis kimia melalui bahan pemangkin bersepadu berstruktur. Peranti ini menggabungkan beberapa kelebihan yang dikaitkan dengan teknologi UAM dalam pembuatan peranti kimia 3D, seperti: keupayaan untuk menukar reka bentuk 3D penuh terus daripada model reka bentuk bantuan komputer (CAD) kepada produk;fabrikasi pelbagai bahan untuk menggabungkan kekonduksian haba yang tinggi dan bahan pemangkin;dan membenamkan penderia terma secara terus antara aliran reagen untuk pemantauan dan kawalan suhu tindak balas yang tepat. Untuk menunjukkan kefungsian reaktor, perpustakaan sebatian 1,4-disubstitusi 1,2,3-triazol yang penting dari segi farmaseutikal telah disintesis oleh Huisgen 1,3-dipolar yang dimangkinkan kuprum, Huisgen 1,3-dipolar, membuka peluang kerja sikloaddisi komputer yang baru dan bagaimana mereka boleh membuka peluang kerja sikloaddisi komputer yang baru ini. peluang untuk kimia melalui penyelidikan pelbagai disiplin.
Semua pelarut dan reagen telah dibeli daripada Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI atau Fischer Scientific dan telah digunakan tanpa penulenan terlebih dahulu. Spektrum NMR 1H dan 13C yang direkodkan pada 400 MHz dan 100 MHz, masing-masing, diperoleh menggunakan JEOL ECS-400 400 MHz spektrometer 400 MHz CD spektrometer II atau spektrometer 400 MHz (CDC2SOl) II 400 MHz atau spektrometer AV3SOl2 MHz (CDC) nt.Semua tindak balas dilakukan menggunakan platform kimia aliran Uniqsis FlowSyn.
UAM digunakan untuk mengarang semua peranti dalam kajian ini.Teknologi ini telah dicipta pada tahun 1999, dan butiran teknikal, parameter operasi dan perkembangannya sejak ciptaannya boleh dikaji melalui bahan terbitan berikut34,35,36,37. Peranti (Rajah 1) telah dilaksanakan menggunakan kuasa ultra tinggi, 9kW SonicLayer 4000® UAM, sistem fabrik (bahan OH Fabrisonic UAM terpilih). 110 dan Al 6061.Cu-110 mempunyai kandungan kuprum yang tinggi (minimum 99.9% kuprum), menjadikannya calon yang baik untuk tindak balas pemangkin kuprum, dan oleh itu digunakan sebagai "lapisan aktif dalam mikroreaktor.Al 6061 O digunakan sebagai bahan "pukal", juga lapisan Embedding digunakan untuk analisis;Pembenaman komponen tambahan aloi dan keadaan anil digabungkan dengan lapisan Cu-110.Al 6061 O ialah bahan yang telah terbukti sangat serasi dengan proses UAM38, 39, 40, 41 dan telah diuji dan didapati stabil secara kimia dengan reagen yang digunakan dalam kerja ini.Gabungan Al 6061 O dengan Cu-110 juga dianggap sebagai gabungan bahan yang serasi untuk UAM dan oleh itu merupakan bahan yang sesuai untuk kajian ini.38,42 Peranti ini disenaraikan dalam Jadual 1 di bawah.
Peringkat fabrikasi reaktor (1) Substrat Al 6061 (2) Fabrikasi saluran bawah yang ditetapkan kepada kerajang kuprum (3) Pembenaman termokopel antara lapisan (4) Saluran atas (5) Salur masuk dan keluar (6) Reaktor monolitik.
Falsafah reka bentuk laluan bendalir adalah menggunakan laluan berbelit-belit untuk meningkatkan jarak perjalanan bendalir dalam cip, sambil mengekalkan cip pada saiz yang boleh diurus. Peningkatan jarak ini adalah wajar untuk meningkatkan masa interaksi pemangkin/reagen dan memberikan hasil produk yang sangat baik. Cip menggunakan selekoh 90° pada hujung laluan lurus untuk mendorong percampuran bergelora dengan bendalir itu44. d, reka bentuk reaktor mempunyai dua salur masuk reagen yang digabungkan di persimpangan Y sebelum memasuki bahagian pencampuran serpentin. Salur masuk ketiga, yang bersilang dengan aliran separuh jalan melalui kediamannya, termasuk dalam reka bentuk sintesis tindak balas berbilang langkah pada masa hadapan.
Semua saluran mempunyai profil segi empat sama (tiada sudut draf), hasil pengilangan CNC berkala yang digunakan untuk mencipta geometri saluran. Dimensi saluran dipilih untuk memastikan keluaran volum yang tinggi (untuk mikroreaktor), manakala cukup kecil untuk memudahkan interaksi permukaan (mangkin) bagi kebanyakan cecair yang terkandung. Saiz yang sesuai adalah berdasarkan pengalaman lepas pengarang dengan peranti logam-bendalir logam adalah saiz dalaman 5µ µ µ µ 7 m 7 dalam saluran µ 7 m akhir. dan jumlah isipadu reaktor ialah 1 ml. Penyambung bersepadu (1/4″—28 benang UNF) disertakan dalam reka bentuk untuk membolehkan antara muka mudah peranti dengan peralatan kimia aliran komersial.Saiz saluran dihadkan oleh ketebalan bahan foil, sifat mekanikalnya, dan parameter ikatan yang digunakan dengan ultrasonik.Pada lebar tertentu untuk bahan tertentu, bahan itu akan "merosot" ke dalam saluran yang dibuat.Pada masa ini tiada model khusus untuk pengiraan ini, jadi lebar saluran maksimum untuk bahan dan reka bentuk tertentu ditentukan secara eksperimen;dalam kes ini, lebar 750 μm tidak akan menyebabkan kendur.
Bentuk (segi empat sama) saluran ditentukan dengan menggunakan pemotong segi empat sama.Bentuk dan saiz saluran boleh diubah oleh mesin CNC menggunakan alat pemotong yang berbeza untuk mendapatkan kadar aliran dan ciri-ciri yang berbeza.Contoh mencipta saluran bentuk melengkung menggunakan alat 125 μm boleh didapati dalam kerja Monaghan45.Apabila lapisan foil diendapkan di atas lapisan kerajang yang rata, dalam bentuk lapisan kerajang ini akan mempunyai kemasan yang rata. , untuk mengekalkan simetri saluran, garis besar segi empat sama telah digunakan.
Semasa jeda pra-program dalam pembuatan, probe suhu termokopel (Jenis K) dibenamkan terus dalam peranti antara kumpulan saluran atas dan bawah (Rajah 1 – Peringkat 3). Termokopel ini boleh memantau perubahan suhu dari -200 hingga 1350 °C.
Proses pemendapan logam dilakukan oleh tanduk UAM menggunakan kerajang logam selebar 25.4 mm, tebal 150 mikron. Lapisan kerajang ini diikat ke dalam satu siri jalur bersebelahan untuk meliputi keseluruhan kawasan binaan;saiz bahan yang didepositkan adalah lebih besar daripada produk akhir kerana proses penolakan menghasilkan bentuk bersih akhir.Pemesinan CNC digunakan untuk memesin kontur luaran dan dalaman peralatan, menghasilkan kemasan permukaan peralatan dan saluran yang sama dengan alat yang dipilih dan parameter proses CNC (kira-kira 1.6 μm Ra dalam contoh ini). Pemendapan bahan ultrasonik yang berterusan dan berterusan akan digunakan sepanjang proses pemendapan dan pemesinan bahan ultrasonik yang berterusan akan digunakan untuk memastikan peranti siap dan bahagian pemesinan yang terpakai. Tahap ketepatan pengilangan penamat CNC. Lebar saluran yang digunakan untuk peranti ini cukup kecil untuk memastikan bahan kerajang tidak "meleleh" ke dalam saluran bendalir, jadi saluran mengekalkan keratan rentas segi empat sama. Kemungkinan jurang dalam bahan kerajang dan parameter proses UAM ditentukan secara eksperimen oleh rakan kongsi pembuatan (Fabrisonic LLC, USA).
Kajian telah menunjukkan bahawa sedikit resapan unsur berlaku pada antara muka ikatan UAM 46, 47 tanpa rawatan haba tambahan, jadi untuk peranti dalam kerja ini, lapisan Cu-110 kekal berbeza daripada lapisan Al 6061 dan berubah secara mendadak.
Pasang pengatur tekanan belakang (BPR) 250 psi (1724 kPa) yang telah ditentukur pra-ditentukur ke alur keluar reaktor dan pam air melalui reaktor pada kadar 0.1 hingga 1 mL min-1. Tekanan reaktor telah dipantau menggunakan penderia tekanan sistem terbina dalam FlowSyn untuk mengesahkan bahawa sistem boleh mengekalkan mana-mana perbezaan temperatur stabil suhu yang dikenal pasti oleh pembolehubah suhu yang stabil. pasangan yang tertanam dalam reaktor dan yang tertanam dalam plat pemanasan cip FlowSyn. Ini dicapai dengan mengubah suhu plat panas boleh atur cara antara 100 dan 150 °C dalam kenaikan 25 °C dan mencatat sebarang perbezaan antara suhu yang diprogramkan dan yang direkodkan. Ini dicapai menggunakan perisian tc-08 data logger, UK Picogny, Loccogny Tech, Cambridge.
Keadaan tindak balas sikloadisi phenylacetylene dan iodoethane telah dioptimumkan (Skim 1- Cyclodition of phenylacetylene dan iodoethane Skim 1- Cycloaddition of phenylacetylene dan iodoethane). .
Larutan berasingan natrium azida (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoethane (0.25 M, DMF), dan phenylacetylene (0.125 M, DMF) telah disediakan. A 1.5 mL aliquot setiap larutan telah dicampur dan dipam melalui reaktor pada kadar kawasan tindak balas dan suhu yang dikehendaki diambil sebagai bahan untuk menentukan nisbah alir dan suhu model peatylene. d oleh kromatografi cecair prestasi tinggi (HPLC). Untuk ketekalan analisis, semua tindak balas telah diambil sampel sejurus selepas campuran tindak balas meninggalkan reaktor. Julat parameter yang dipilih untuk pengoptimuman ditunjukkan dalam Jadual 2.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) yang terdiri daripada pam kuaternari, ketuhar lajur, pengesan UV panjang gelombang berubah-ubah dan autosampler. Lajur itu ialah Kesetaraan 5 C18 (VWR, PA, USA), bersaiz 4.6 × 100 mm, saiz zarah 5 µm, dikekalkan pada 40:50 °C pelarut air. 1.5 mL.min-1. Isipadu suntikan ialah 5 µL dan panjang gelombang pengesan ialah 254 nm. % kawasan puncak untuk sampel DOE dikira daripada kawasan puncak sisa alkuna dan produk triazol sahaja. Suntikan bahan permulaan membenarkan pengecaman puncak yang berkaitan.
Menggandingkan output analisis reaktor kepada perisian MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Sweden) membenarkan analisis menyeluruh tentang arah aliran keputusan dan penentuan keadaan tindak balas optimum untuk cycloaddition ini. Menjalankan pengoptimum terbina dalam dan memilih semua istilah model penting menghasilkan satu set keadaan tindak balas yang direka untuk memaksimumkan kawasan puncak produk sambil mengurangkan kawasan permulaan puncak asetilena.
Pengoksidaan kuprum permukaan dalam ruang tindak balas pemangkin telah dicapai menggunakan larutan hidrogen peroksida (36%) yang mengalir melalui ruang tindak balas (kadar aliran = 0.4 mL min-1, masa tinggal = 2.5 min) sebelum sintesis setiap perpustakaan sebatian triazol.
Setelah set keadaan optimum dikenal pasti, ia digunakan pada julat derivatif asetilena dan haloalkana untuk membolehkan penyusunan sintesis perpustakaan kecil, dengan itu mewujudkan keupayaan untuk menggunakan syarat ini kepada julat reagen berpotensi yang lebih luas (Rajah 1).2).
Sediakan larutan berasingan natrium azida (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkana (0.25 M, DMF) dan alkuna (0.125 M, DMF). 3 mL alikuot setiap larutan dicampur dan dipam melalui reaktor pada 75 µL.min-1 dan 150 °C terkumpul mlu 1 dan 100 °C. cetate.Larutan sampel telah dibasuh dengan 3 × 10 mL air. Lapisan akueus digabungkan dan diekstrak dengan 10 mL etil asetat;lapisan organik kemudiannya digabungkan, dibasuh dengan 3 x 10 mL air garam, dikeringkan di atas MgSO4 dan ditapis, kemudian pelarut dikeluarkan dalam vakuo. Sampel telah ditulenkan dengan kromatografi lajur pada gel silika menggunakan etil asetat sebelum dianalisis dengan gabungan HPLC, 1H NMR, 13C NMR dan resolusi tinggi spektrometri jisim HR).
Semua spektrum diperoleh menggunakan spektrometer jisim resolusi Orbitrap ketepatan Thermofischer dengan ESI sebagai sumber pengionan. Semua sampel disediakan menggunakan asetonitril sebagai pelarut.
Analisis TLC dilakukan pada plat silika bersandarkan aluminium. Plat divisualisasikan oleh cahaya UV (254 nm) atau pewarnaan dan pemanasan vanillin.
Semua sampel dianalisis menggunakan sistem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) yang dilengkapi dengan autosampler, pam binari ketuhar lajur dan pengesan panjang gelombang tunggal. Lajur yang digunakan ialah ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4.6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland).
Suntikan (5 µL) dibuat terus daripada campuran tindak balas mentah yang dicairkan (pencairan 1:10) dan dianalisis dengan air:metanol (50:50 atau 70:30), kecuali untuk beberapa sampel yang menggunakan sistem pelarut 70:30 (ditandakan sebagai nombor bintang) pada kadar alir 1.5 mL/min. Panjang gelombang 40 °C. 40 °C dikesan.
% kawasan puncak sampel dikira dari kawasan puncak alkuna sisa, hanya produk triazol, dan suntikan bahan permulaan membenarkan pengenalpastian puncak yang berkaitan.
Semua sampel dianalisis menggunakan Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Semua piawaian penentukuran disediakan menggunakan larutan piawai Cu 1000 ppm dalam asid nitrik 2% (SPEX Certi Prep). Semua piawaian disediakan dalam larutan 5% DMF dan 2% HNO3, dan semua sampel dicairkan 20 kali ganda dalam larutan sampel DMF.
UAM menggunakan kimpalan logam ultrasonik sebagai teknik pengikatan untuk bahan kerajang logam yang digunakan untuk membina pemasangan akhir. Kimpalan logam ultrasonik menggunakan alat logam bergetar (dipanggil tanduk atau tanduk ultrasonik) untuk memberi tekanan pada lapisan foil/lapisan yang disatukan sebelum ini untuk diikat semasa menggetarkan bahan. Untuk operasi berterusan, seluruh permukaan bahan bergetar dan gelek adalah silinderW. digunakan, oksida pada permukaan bahan boleh retak.Tekanan dan getaran berterusan boleh menyebabkan asperities bahan runtuh 36 . Sentuhan intim dengan haba dan tekanan teraruh tempatan kemudian membawa kepada ikatan keadaan pepejal pada antara muka bahan;ia juga boleh membantu lekatan melalui perubahan dalam tenaga permukaan48.Sifat mekanisme ikatan mengatasi banyak masalah yang berkaitan dengan suhu cair berubah-ubah dan kesan selepas suhu tinggi yang disebut dalam teknik pembuatan aditif lain.Ini membolehkan ikatan terus (iaitu, tanpa pengubahsuaian permukaan, pengisi atau pelekat) pelbagai lapisan bahan yang berbeza ke dalam satu struktur yang disatukan.
Faktor kedua yang menguntungkan untuk UAM ialah tahap aliran plastik yang tinggi yang diperhatikan dalam bahan logam, walaupun pada suhu rendah, iaitu jauh di bawah takat lebur bahan logam. Gabungan ayunan ultrasonik dan tekanan mendorong tahap tinggi penghijrahan sempadan bijirin tempatan dan penghabluran semula tanpa peningkatan suhu yang besar yang secara tradisinya dikaitkan dengan bahan pukal. Semasa pembinaan lapisan lapisan foil dan lapisan logam yang terletup, boleh diletupkan secara aktif di antara komponen akhir, lapisan pasif dan pasif ini yang tinggi. .Elemen seperti gentian optik 49, tetulang 46, elektronik 50, dan termokopel (kerja ini) semuanya telah berjaya dibenamkan ke dalam struktur UAM untuk mencipta pemasangan komposit aktif dan pasif.
Dalam kerja ini, kedua-dua ikatan bahan yang berbeza dan kemungkinan interkalasi UAM telah digunakan untuk mencipta mikroreaktor pemantauan suhu pemangkin muktamad.
Berbanding dengan paladium (Pd) dan lain-lain pemangkin logam yang biasa digunakan, pemangkinan Cu mempunyai beberapa kelebihan: (i) Dari segi ekonomi, Cu adalah lebih murah daripada banyak logam lain yang digunakan dalam pemangkinan dan oleh itu merupakan pilihan yang menarik untuk industri pemprosesan kimia (ii) Julat tindak balas gandingan silang bermangkin Cu semakin meningkat dan nampaknya agak berasaskan kaedah pemangkinan, Cu5z5d (berasaskan P5-33) s berfungsi dengan baik tanpa ketiadaan ligan lain, ligan ini selalunya mudah dari segi struktur dan murah jika dikehendaki, manakala yang digunakan dalam kimia Pd selalunya kompleks, mahal, dan sensitif udara (iv) Cu, terutamanya terkenal dengan keupayaannya untuk mengikat alkuna dalam sintesis, Contohnya, dwilogam-bermangkin Sonogashira (gandingan klik dan azideshira) juga boleh digandingkan dengan azidesokimia. nukleofil dalam tindak balas jenis Ullmann.
Contoh heterogenisasi semua tindak balas ini baru-baru ini ditunjukkan dengan kehadiran Cu(0). Ini sebahagian besarnya disebabkan oleh industri farmaseutikal dan tumpuan yang semakin meningkat pada pemulihan dan penggunaan semula mangkin logam55,56.
Dipelopori oleh Huisgen pada tahun 1960-an57, tindak balas sikloaddisi 1,3-dipolar antara asetilena dan azida kepada 1,2,3-triazol dianggap sebagai tindak balas demonstrasi sinergistik. 1,2,3 gugus triazol yang terhasil adalah amat diminati sebagai farmakofor dalam pelbagai aplikasi ubatan8 kerana ia digunakan dalam pelbagai penemuan ubat8.
Tindak balas ini menjadi tumpuan semula apabila Sharpless dan lain-lain memperkenalkan konsep "kimia klik"59. Istilah "kimia klik" digunakan untuk menerangkan set tindak balas yang teguh, boleh dipercayai dan terpilih untuk sintesis pantas sebatian baharu dan perpustakaan gabungan melalui pautan heteroatom (CXC)60 Daya tarikan sintetik bagi tindak balas ini berpunca daripada keadaan air dan bahan tindak balas yang tinggi yang berkaitan.
Cycloaddition 1,3-dipol Huisgen klasik tidak tergolong dalam kategori "kimia klik".Walau bagaimanapun, Medal dan Sharpless menunjukkan bahawa peristiwa gandingan azida-alkuna ini mengalami 107 hingga 108 dengan kehadiran Cu(I) berbanding dengan mekanisme 1,3-dipolar tindak balas yang tidak bermangkin, 62,63-dipolar tindak balas yang ketara melindungi accelerasi 62,63-dipolar tidak melindungi kumpulan tindak balas yang ketara. atau keadaan tindak balas yang keras dan menghasilkan penukaran dan selektiviti yang hampir lengkap kepada 1,4-dissubstituted 1,2,3-triazoles (anti- 1,2,3-triazole) pada skala masa (Rajah 3).
Keputusan isometrik Huisgen cycloadditions.cu (i) -catalyzed Huisgen cycloadditions menghasilkan hanya 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles, manakala Huisgen Cycloads yang disebabkan oleh 1,4-
Kebanyakan protokol melibatkan pengurangan sumber Cu(II) yang stabil, seperti pengurangan gabungan CuSO4 atau Cu(II)/Cu(0) dengan garam natrium.Berbanding dengan tindak balas pemangkin logam lain, penggunaan Cu(I) mempunyai kelebihan utama iaitu murah dan mudah dikendalikan.
Kajian pelabelan kinetik dan isotop oleh Worrell et al.65 menunjukkan bahawa, dalam kes alkuna terminal, dua setara kuprum terlibat dalam mengaktifkan kereaktifan setiap molekul terhadap azida. Mekanisme yang dicadangkan diteruskan melalui gelang logam kuprum enam anggota yang dibentuk oleh penyelarasan azida kepada asetilida kuprum terikat σ dengan kuprum terikat π sebagai ligan cincin derivatif kuprum yang stabil. , diikuti oleh penguraian proton untuk menyediakan produk triazol dan menutup kitaran pemangkin.
Walaupun faedah peranti kimia aliran didokumentasikan dengan baik, terdapat keinginan untuk menyepadukan alat analisis ke dalam sistem ini untuk pemantauan proses sebaris, in-situ,66,67.UAM terbukti sebagai kaedah yang sesuai untuk mereka bentuk dan menghasilkan reaktor aliran 3D yang sangat kompleks yang diperbuat daripada bahan konduktif terma aktif bermangkin dengan elemen penderiaan terbenam secara langsung4 (Rajah).
Reaktor aliran aluminium-tembaga yang direka oleh pembuatan tambahan ultrasonik (UAM) dengan struktur saluran dalaman yang kompleks, termokopel terbenam dan ruang tindak balas pemangkin. Untuk menggambarkan laluan cecair dalaman, prototaip lutsinar yang direka menggunakan stereolitografi juga ditunjukkan.
Untuk memastikan reaktor direka untuk tindak balas organik masa hadapan, pelarut perlu dipanaskan dengan selamat di atas takat didih;ia diuji tekanan dan suhu.Ujian tekanan menunjukkan bahawa sistem mengekalkan tekanan yang stabil dan malar walaupun dengan tekanan sistem yang meningkat (1.7 MPa).Ujian hidrostatik dilakukan pada suhu bilik menggunakan H2O sebagai bendalir.
Menyambungkan termokopel tertanam (Rajah 1) kepada pencatat data suhu menunjukkan bahawa termokopel adalah 6 °C (± 1 °C) lebih sejuk daripada suhu yang diprogramkan pada sistem FlowSyn. Lazimnya, peningkatan suhu sebanyak 10 °C menyebabkan kadar tindak balas berganda, jadi perbezaan suhu hanya beberapa darjah boleh mengubah dengan ketara kehilangan suhu yang disebabkan oleh kadar tindak balas yang tinggi disebabkan oleh kehilangan suhu yang tinggi pada kadar tindak balas yang tinggi. bahan yang digunakan dalam proses pembuatan.Hanyutan terma ini adalah konsisten dan oleh itu boleh diambil kira dalam persediaan peralatan untuk memastikan suhu yang tepat dicapai dan diukur semasa tindak balas.Oleh itu, alat pemantauan dalam talian ini memudahkan kawalan ketat suhu tindak balas dan memudahkan pengoptimuman proses yang lebih tepat dan pembangunan keadaan optimum. Penderia ini juga boleh digunakan untuk mengenal pasti eksoterma tindak balas dan mencegah tindak balas lari dalam sistem berskala besar.
Reaktor yang dibentangkan dalam kerja ini adalah contoh pertama aplikasi teknologi UAM untuk fabrikasi reaktor kimia dan menangani beberapa batasan utama yang kini dikaitkan dengan pencetakan AM/3D peranti ini, seperti: (i) mengatasi masalah yang dilaporkan berkaitan pemprosesan aloi kuprum atau aluminium (ii) resolusi saluran dalaman yang lebih baik berbanding teknik peleburan permukaan serbuk (69LM) atau peleburan permukaan (69SLM) yang lebih baik (Power bed fusion (PBF) dan tekstur permukaan kasar (69SLM). iii) Suhu pemprosesan yang dikurangkan, yang memudahkan ikatan langsung penderia, yang tidak mungkin dalam teknologi katil serbuk, (v) mengatasi sifat mekanikal yang lemah dan kepekaan komponen komponen berasaskan polimer kepada pelbagai pelarut organik biasa17,19.
Kefungsian reaktor ditunjukkan oleh satu siri tindak balas sikloaddisi alkuna azida bermangkin kuprum di bawah keadaan aliran berterusan (Rajah 2). Reaktor kuprum bercetak ultrasonik yang diperincikan dalam Rajah 4 telah disepadukan dengan sistem aliran komersial dan digunakan untuk mensintesis azida perpustakaan pelbagai 1,4-3-disubstitusi kumpulan alcety-trisoled dan alcetyl-kawalan suhu. ides dengan kehadiran natrium klorida (Rajah 3).Penggunaan pendekatan aliran berterusan mengurangkan kebimbangan keselamatan yang boleh timbul dalam proses kelompok, kerana tindak balas ini menghasilkan perantaraan azida yang sangat reaktif dan berbahaya [317], [318]. Pada mulanya, tindak balas telah dioptimumkan untuk penambahan siklo phenylacetanetylene dan iloadedaneethanethylene dan phenylacetyethanethylene yang sangat reaktif dan berbahaya. ) (lihat Rajah 5).
(Kiri atas) Skema persediaan yang digunakan untuk menggabungkan reaktor 3DP ke dalam sistem aliran (kanan atas) yang diperolehi dalam skema dioptimumkan (bawah) skim cycloaddition 57 Huisgen antara fenilacetylene dan iodoethane untuk pengoptimuman dan menunjukkan kadar penukaran tindak balas parameter yang dioptimumkan.
Dengan mengawal masa tinggal reagen dalam bahagian pemangkin reaktor dan memantau suhu tindak balas dengan teliti dengan probe termokopel bersepadu secara langsung, keadaan tindak balas boleh dioptimumkan dengan cepat dan tepat dengan masa dan penggunaan bahan yang minimum. Telah ditentukan dengan cepat bahawa penukaran tertinggi diperoleh apabila masa tinggal selama 15 minit dan suhu tindak balas 150 °C daripada pekali tindak balas boleh dilihat, kedua-dua petak dan pekali tindak balas boleh digunakan.F suhu dianggap sebagai istilah model yang penting. Menjalankan pengoptimum terbina dalam menggunakan istilah yang dipilih ini menjana satu set keadaan tindak balas yang direka untuk memaksimumkan kawasan puncak produk sambil mengurangkan kawasan puncak bahan permulaan. Pengoptimuman ini menghasilkan penukaran 53% produk triazol, yang hampir sepadan dengan ramalan model sebanyak 54%.
Berdasarkan literatur yang menunjukkan bahawa kuprum(I) oksida (Cu2O) boleh bertindak sebagai spesies pemangkin yang berkesan pada permukaan kuprum sifar valen dalam tindak balas ini, keupayaan untuk pra-pengoksidaan permukaan reaktor sebelum menjalankan tindak balas dalam aliran telah disiasat70,71. Tindak balas antara fenilasetilena dan iodoethane telah dilakukan sekali lagi dalam keadaan yang optimum. daripada bahan permulaan, yang dikira sebagai >99%.Walau bagaimanapun, pemantauan oleh HPLC menunjukkan bahawa penukaran ini mengurangkan dengan ketara masa tindak balas yang terlalu lama sehingga kira-kira 90 minit, di mana aktiviti tersebut kelihatan mendatar dan mencapai "keadaan mantap".Pemerhatian ini menunjukkan bahawa sumber aktiviti pemangkin diperoleh daripada oksida kuprum permukaan dan bukannya kuprum oksida permukaan dan suhu kuprum O2 yang mudah dioksida dan bukan kuprum O2 yang teroksidasi dengan suhu sifar. lapisan pelindung diri.Ini menghapuskan keperluan untuk menambah sumber kuprum(II) tambahan untuk komposisi bersama71.