Bedankt voor uw bezoek aan Nature.com. De browserversie die u gebruikt, biedt beperkte CSS-ondersteuning. Voor de beste ervaring raden we u aan een bijgewerkte browser te gebruiken (of de compatibiliteitsmodus in Internet Explorer uit te schakelen). Om de ondersteuning te kunnen blijven garanderen, zullen we de site in de tussentijd zonder stijlen en JavaScript weergeven.
Een carrousel die drie dia's tegelijk toont. Gebruik de knoppen Vorige en Volgende om door drie dia's tegelijk te bladeren, of gebruik de schuifknoppen aan het einde om door drie dia's tegelijk te bladeren.
Additieve productie verandert de manier waarop onderzoekers en industriëlen chemische apparaten ontwerpen en produceren om aan hun specifieke behoeften te voldoen. In dit artikel beschrijven we het eerste voorbeeld van een flowreactor, gevormd door ultrasone additive manufacturing (UAM), laminering van een massieve metalen plaat met direct geïntegreerde katalytische onderdelen en sensorelementen. UAM-technologie overwint niet alleen veel van de beperkingen die momenteel gepaard gaan met de additieve productie van chemische reactoren, maar breidt ook de mogelijkheden van dergelijke apparaten aanzienlijk uit. Een aantal biologisch belangrijke 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazoolverbindingen zijn succesvol gesynthetiseerd en geoptimaliseerd door een Cu-gemedieerde 1,3-dipolaire Huisgen-cycloadditiereactie met behulp van de UAM-chemiefaciliteit. Door gebruik te maken van de unieke eigenschappen van UAM en continue flowverwerking, is het apparaat in staat om lopende reacties te katalyseren en realtime feedback te geven om reacties te monitoren en te optimaliseren.
Vanwege de aanzienlijke voordelen ten opzichte van bulkchemie is flowchemie een belangrijk en groeiend vakgebied, zowel in de academische als in de industriële sector, dankzij het vermogen om de selectiviteit en efficiëntie van chemische synthese te verhogen. Dit varieert van de vorming van eenvoudige organische moleculen1 tot farmaceutische verbindingen2,3 en natuurlijke producten4,5,6. Meer dan 50% van de reacties in de fijnchemische en farmaceutische industrie kan profiteren van continue flow7.
De laatste jaren is er een groeiende trend gaande van groepen die traditioneel glaswerk of flowchemie-apparatuur willen vervangen door aanpasbare chemische "reactoren"8. Het iteratieve ontwerp, de snelle productie en de driedimensionale (3D) mogelijkheden van deze methoden zijn nuttig voor diegenen die hun apparaten willen aanpassen aan een specifieke reeks reacties, apparaten of omstandigheden. Tot op heden heeft dit werk zich bijna uitsluitend gericht op het gebruik van op polymeren gebaseerde 3D-printtechnieken zoals stereolithografie (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 en inkjetprinten7,15. , 16. Het gebrek aan betrouwbaarheid en het vermogen van dergelijke apparaten om een ​​breed scala aan chemische reacties/analyses uit te voeren17, 18, 19, 20 is een belangrijke beperkende factor voor de bredere toepassing van AM op dit gebied17, 18, 19, 20.
Vanwege het toenemende gebruik van stromingschemie en de gunstige eigenschappen die AM met zich meebrengt, moeten betere technieken worden onderzocht waarmee gebruikers stromingsreactoren kunnen fabriceren met verbeterde chemische en analytische mogelijkheden. Deze methoden zouden gebruikers in staat moeten stellen te kiezen uit een reeks zeer sterke of functionele materialen die onder een breed scala aan reactieomstandigheden kunnen werken, en zouden tevens diverse vormen van analytische output van het apparaat mogelijk moeten maken om de reactie te monitoren en te controleren.
Een additieve productiemethode die kan worden gebruikt voor de ontwikkeling van chemische reactoren op maat is ultrasone additieve productie (UAM). Deze solid-state lamineringsmethode past ultrasone trillingen toe op dunne metaalfolies om ze laag voor laag aan elkaar te hechten met minimale volumetrische verhitting en een hoge mate van plastische vloei 21, 22, 23. In tegenstelling tot de meeste andere AM-technologieën kan UAM direct worden geïntegreerd met subtractieve productie, een zogenaamd hybride productieproces, waarbij periodiek in-situ numerieke besturing (CNC) of laserbewerking de uiteindelijke vorm van de laag verlijmd materiaal bepaalt 24, 25. Dit betekent dat de gebruiker niet beperkt is tot de problemen die gepaard gaan met het verwijderen van resterend oorspronkelijk bouwmateriaal uit kleine vloeistofkanalen, wat vaak het geval is in poeder- en vloeistofsystemen AM26,27,28. Deze ontwerpvrijheid strekt zich ook uit tot de keuze van beschikbare materialen – UAM kan combinaties van thermisch vergelijkbare en ongelijksoortige materialen in één processtap verbinden. De keuze van materiaalcombinaties buiten het smeltproces betekent dat beter kan worden voldaan aan de mechanische en chemische eisen van specifieke toepassingen. Naast solide verlijming is een ander fenomeen dat optreedt bij ultrasoon verlijmen de hoge vloeibaarheid van kunststoffen bij relatief lage temperaturen29,30,31,32,33. Deze unieke eigenschap van UAM maakt het mogelijk om mechanische/thermische elementen zonder schade tussen metaallagen te plaatsen. Ingebouwde UAM-sensoren kunnen de overdracht van realtime informatie van het apparaat naar de gebruiker vergemakkelijken via geïntegreerde analyses.
Eerder werk van de auteurs32 toonde aan dat het UAM-proces metalen 3D-microfluïdische structuren met ingebouwde sensormogelijkheden kan creëren. Dit apparaat is uitsluitend bedoeld voor monitoringdoeleinden. Dit artikel presenteert het eerste voorbeeld van een microfluïdische chemische reactor, vervaardigd door UAM, een actief apparaat dat niet alleen de chemische synthese met structureel geïntegreerde katalytische materialen regelt, maar ook induceert. Het apparaat combineert verschillende voordelen die verbonden zijn aan UAM-technologie bij de productie van 3D-chemische apparaten, zoals: de mogelijkheid om een ​​volledig 3D-ontwerp rechtstreeks vanuit een computerondersteund ontwerp (CAD)-model om te zetten in een product; fabricage met meerdere materialen voor een combinatie van hoge thermische geleidbaarheid en katalytische materialen, evenals thermische sensoren die direct tussen de reactantstromen zijn ingebouwd voor nauwkeurige controle en beheersing van de reactietemperatuur. Om de functionaliteit van de reactor te demonstreren, werd een bibliotheek van farmaceutisch belangrijke 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazoolverbindingen gesynthetiseerd door middel van kopergekatalyseerde 1,3-dipolaire Huisgen-cycloadditie. Dit werk benadrukt hoe het gebruik van materiaalkunde en computerondersteund ontwerp nieuwe mogelijkheden en kansen voor chemie kan creëren via interdisciplinair onderzoek.
Alle oplosmiddelen en reagentia werden gekocht bij Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI of Fischer Scientific en zonder voorafgaande zuivering gebruikt. 1H- en 13C-NMR-spectra, opgenomen op respectievelijk 400 en 100 MHz, werden verkregen met een JEOL ECS-400 400-MHz-spectrometer of een Bruker Avance II 400-MHz-spectrometer met CDCl3 of (CD3)2SO als oplosmiddel. Alle reacties werden uitgevoerd met behulp van het Uniqsis FlowSyn-flowchemieplatform.
UAM werd gebruikt voor de fabricage van alle apparaten in deze studie. De technologie werd uitgevonden in 1999 en de technische details, bedrijfsparameters en ontwikkelingen sinds de uitvinding kunnen worden bestudeerd met behulp van de volgende gepubliceerde materialen34,35,36,37. Het apparaat (Fig. 1) werd geïmplementeerd met een robuust 9 kW SonicLayer 4000® UAM-systeem (Fabrisonic, Ohio, VS). De gekozen materialen voor het stromingsapparaat waren Cu-110 en Al 6061. Cu-110 heeft een hoog kopergehalte (minimaal 99,9% koper), waardoor het een goede kandidaat is voor kopergekatalyseerde reacties en daarom wordt het gebruikt als een "actieve laag" in de microreactor. Al 6061 O wordt gebruikt als het "bulk"-materiaal, evenals de intercalatielaag die wordt gebruikt voor analyse; intercalatie van hulplegeringscomponenten en gegloeide toestand in combinatie met de Cu-110-laag. Deze componenten bleken chemisch stabiel te zijn met de reagentia die in dit werk zijn gebruikt. Al 6061 O in combinatie met Cu-110 wordt ook beschouwd als een compatibele materiaalcombinatie voor UAM en is daarom een ​​geschikt materiaal voor deze studie38,42. Deze apparaten staan ​​vermeld in onderstaande tabel 1.
Stappen voor het vervaardigen van de reactor (1) Substraat van aluminiumlegering 6061 (2) Vervaardiging van het onderste kanaal uit koperfolie (3) Invoegen van thermokoppels tussen de lagen (4) Bovenste kanaal (5) Inlaat en uitlaat (6) Monolithische reactor.
De filosofie achter het ontwerp van het vloeistofkanaal is het gebruik van een kronkelig pad om de afstand die de vloeistof in de chip aflegt te vergroten, terwijl de chipgrootte beheersbaar blijft. Deze grotere afstand is wenselijk om de contacttijd tussen katalysator en reactant te verlengen en uitstekende productopbrengsten te bieden. De chips maken gebruik van 90°-bochten aan de uiteinden van een recht pad om turbulente menging in het apparaat te induceren44 en de contacttijd van de vloeistof met het oppervlak (katalysator) te verlengen. Om de menging verder te verbeteren, omvat het ontwerp van de reactor twee reactantinlaten, gecombineerd in een Y-verbinding voordat ze de mengspoelsectie binnengaan. De derde ingang, die halverwege de verblijftijd de stroming kruist, is opgenomen in het plan voor toekomstige meertraps synthesereacties.
Alle kanalen hebben een vierkant profiel (geen taps toelopende hoeken), wat het resultaat is van het periodieke CNC-frezen dat gebruikt wordt om de kanaalgeometrie te creëren. De kanaalafmetingen zijn gekozen om een ​​hoge (voor een microreactor) volumetrische opbrengst te bieden, maar toch klein genoeg om interactie met het oppervlak (katalysatoren) te vergemakkelijken voor de meeste vloeistoffen die het bevat. De juiste grootte is gebaseerd op de eerdere ervaring van de auteurs met metaal-vloeistofreactie-apparaten. De interne afmetingen van het uiteindelijke kanaal waren 750 µm x 750 µm en het totale reactorvolume was 1 ml. Een ingebouwde connector (1/4″-28 UNF-schroefdraad) is opgenomen in het ontwerp om een ​​eenvoudige koppeling van het apparaat met commerciële flowchemie-apparatuur mogelijk te maken. De kanaalgrootte wordt beperkt door de dikte van het foliemateriaal, de mechanische eigenschappen ervan en de bindingsparameters die gebruikt worden bij ultrasone technologie. Bij een bepaalde breedte van een bepaald materiaal zal het materiaal "doorzakken" in het gecreëerde kanaal. Er bestaat momenteel geen specifiek model voor deze berekening. Daarom wordt de maximale kanaalbreedte voor een bepaald materiaal en ontwerp experimenteel bepaald. In dat geval zal een breedte van 750 µm geen doorbuiging veroorzaken.
De vorm (vierkant) van het kanaal wordt bepaald met een vierkante frees. De vorm en grootte van de kanalen kunnen op CNC-machines worden aangepast met verschillende snijgereedschappen om verschillende stroomsnelheden en eigenschappen te verkrijgen. Een voorbeeld van het creëren van een gebogen kanaal met een 125 µm-gereedschap is te vinden in Monaghan45. Wanneer de folielaag vlak wordt aangebracht, zal het foliemateriaal op de kanalen een vlak (vierkant) oppervlak hebben. In dit werk werd een vierkante contour gebruikt om de kanaalsymmetrie te behouden.
Tijdens een geprogrammeerde productiepauze worden thermokoppeltemperatuursensoren (type K) direct in het apparaat ingebouwd, tussen de bovenste en onderste kanaalgroepen (Fig. 1 – fase 3). Deze thermokoppels kunnen temperatuurveranderingen van -200 tot 1350 °C regelen.
Het metaaldepositieproces wordt uitgevoerd door de UAM-hoorn met behulp van metaalfolie van 25,4 mm breed en 150 micron dik. Deze folielagen worden in een reeks aangrenzende stroken met elkaar verbonden om het gehele bouwoppervlak te bedekken; de grootte van het gedeponeerde materiaal is groter dan het eindproduct, omdat het subtractieproces de uiteindelijke zuivere vorm creëert. CNC-bewerking wordt gebruikt om de externe en interne contouren van de apparatuur te bewerken, wat resulteert in een oppervlakteafwerking van de apparatuur en kanalen die overeenkomt met de geselecteerde gereedschaps- en CNC-procesparameters (in dit voorbeeld ongeveer 1,6 µm Ra). Continue, continue ultrasone materiaalspuit- en bewerkingscycli worden gedurende het hele productieproces van het apparaat gebruikt om de maatnauwkeurigheid te behouden en het voltooide onderdeel te voldoen aan de CNC-precisieniveaus voor fijnfrezen. De breedte van het kanaal dat voor dit apparaat wordt gebruikt, is klein genoeg om te garanderen dat het foliemateriaal niet "doorzakt" in het vloeistofkanaal, waardoor het kanaal een vierkante doorsnede heeft. Mogelijke openingen in het foliemateriaal en de parameters van het UAM-proces werden experimenteel bepaald door de productiepartner (Fabrisonic LLC, VS).
Uit onderzoek is gebleken dat er op het grensvlak 46 en 47 van de UAM-verbinding zonder aanvullende warmtebehandeling weinig diffusie van elementen plaatsvindt. Voor de apparaten in dit werk blijft de Cu-110-laag dan ook anders dan de Al 6061-laag en verandert deze drastisch.
Installeer een vooraf gekalibreerde tegendrukregelaar (BPR) van 250 psi (1724 kPa) stroomafwaarts van de reactor en pomp water door de reactor met een snelheid van 0,1 tot 1 ml min-1. De reactordruk werd bewaakt met de ingebouwde FlowSyn-druktransducer om te garanderen dat het systeem een ​​constante, constante druk kon handhaven. Mogelijke temperatuurgradiënten in de flowreactor werden getest door te letten op verschillen tussen de in de reactor ingebouwde thermokoppels en de thermokoppels in de verwarmingsplaat van de FlowSyn-chip. Dit wordt bereikt door de geprogrammeerde verwarmingsplaattemperatuur in stappen van 25 °C te wijzigen tussen 100 en 150 °C en eventuele verschillen tussen de geprogrammeerde en geregistreerde temperaturen te bewaken. Dit werd bereikt met behulp van de tc-08 datalogger (PicoTech, Cambridge, VK) en de bijbehorende PicoLog-software.
De omstandigheden voor de cycloadditiereactie van fenylacetyleen en joodethaan zijn geoptimaliseerd (Schema 1 - Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan, Schema 1 - Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan). Deze optimalisatie werd uitgevoerd met behulp van een volledige factoriële design of experiments (DOE)-benadering, waarbij temperatuur en verblijftijd als variabelen werden gebruikt en de alkyn:azideverhouding werd vastgesteld op 1:2.
Er werden afzonderlijke oplossingen bereid van natriumazide (0,25 M, 4:1 DMF:H₂O), joodethaan (0,25 M, DMF) en fenylacetyleen (0,125 M, DMF). Van elke oplossing werd een aliquot van 1,5 ml gemengd en met de gewenste stroomsnelheid en temperatuur door de reactor gepompt. De respons van het model werd bepaald met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) als de verhouding tussen het piekoppervlak van het triazoolproduct en het uitgangsmateriaal, fenylacetyleen. Voor een consistente analyse werden alle reacties direct na het verlaten van de reactor uitgevoerd. De voor optimalisatie geselecteerde parameterbereiken worden weergegeven in Tabel 2.
Alle monsters werden geanalyseerd met een Chromaster HPLC-systeem (VWR, PA, VS), bestaande uit een quaternaire pomp, een kolomoven, een UV-detector met variabele golflengte en een autosampler. De kolom was een Equivalence 5 C18 (VWR, PA, VS), 4,6 x 100 mm, een deeltjesgrootte van 5 µm en werd op 40 °C gehouden. Het oplosmiddel was isocratisch methanol:water (50:50) met een stroomsnelheid van 1,5 ml·min-1. Het injectievolume was 5 μl en de golflengte van de detector was 254 nm. Het % piekoppervlak voor het DOE-monster werd berekend op basis van de piekoppervlakken van de resterende alkyn- en triazoolproducten. De introductie van het uitgangsmateriaal maakt het mogelijk de corresponderende pieken te identificeren.
Door de resultaten van de reactoranalyse te combineren met de MODDE DOE-software (Umetrics, Malmö, Zweden), konden een grondige trendanalyse en de optimale reactieomstandigheden voor deze cycloadditie worden bepaald. Door de ingebouwde optimizer te gebruiken en alle belangrijke modeltermen te selecteren, ontstond een reeks reactieomstandigheden die ontworpen zijn om het piekoppervlak van het product te maximaliseren en tegelijkertijd het piekoppervlak van de acetyleengrondstof te verkleinen.
Oxidatie van het koperoppervlak in de katalytische reactiekamer werd bereikt door een waterstofperoxideoplossing (36%) door de reactiekamer te laten stromen (stroomsnelheid = 0,4 ml min-1, verblijftijd = 2,5 min) voorafgaand aan de synthese van elke triazoolverbinding. bibliotheek.
Nadat de optimale omstandigheden waren bepaald, werden deze toegepast op een reeks acetyleen- en haloalkaanderivaten, waardoor een kleine synthesebibliotheek kon worden samengesteld. Daarmee werd de mogelijkheid gecreëerd om deze omstandigheden toe te passen op een breder scala aan potentiële reagentia (fig. 1). 2).
Bereid afzonderlijke oplossingen van natriumazide (0,25 M, 4:1 DMF:H₂O), haloalkanen (0,25 M, DMF) en alkynen (0,125 M, DMF). Van elke oplossing werden porties van 3 ml gemengd en door de reactor gepompt met een snelheid van 75 µl/min en een temperatuur van 150 °C. Het volledige volume werd in een flesje opgevangen en verdund met 10 ml ethylacetaat. De monsteroplossing werd gewassen met 3 x 10 ml water. De waterige lagen werden samengevoegd en geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat. Vervolgens werden de organische lagen samengevoegd, gewassen met 3 x 10 ml pekel, gedroogd boven MgSO₂ en gefiltreerd. Het oplosmiddel werd vervolgens onder vacuüm verwijderd. De monsters werden gezuiverd door middel van silicagelkolomchromatografie met ethylacetaat voordat ze werden geanalyseerd met een combinatie van HPLC, 1H NMR, 13C NMR en hoge resolutie massaspectrometrie (HR-MS).
Alle spectra werden verkregen met een Thermofischer Precision Orbitrap-massaspectrometer met ESI als ionisatiebron. Alle monsters werden bereid met acetonitril als oplosmiddel.
TLC-analyse werd uitgevoerd op silicaplaten met een aluminiumsubstraat. De platen werden gevisualiseerd met UV-licht (254 nm) of vanillinekleuring en verhitting.
Alle monsters werden geanalyseerd met een VWR Chromaster-systeem (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, VK), uitgerust met een autosampler, een binaire pomp met een kolomoven en een detector met één golflengte. Er werd gebruikgemaakt van een ACE Equivalence 5 C18-kolom (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Schotland).
Injecties (5 µl) werden rechtstreeks uit het verdunde ruwe reactiemengsel (1:10 verdunning) gedaan en geanalyseerd met water:methanol (50:50 of 70:30), met uitzondering van enkele monsters met een 70:30 oplosmiddelsysteem (aangegeven met sternummer) bij een stroomsnelheid van 1,5 ml/min. De kolom werd op 40 °C gehouden. De golflengte van de detector is 254 nm.
Het % piekoppervlak van het monster werd berekend op basis van het piekoppervlak van de resterende alkyn, enkel het triazoolproduct, en door de introductie van het uitgangsmateriaal konden de overeenkomstige pieken worden geïdentificeerd.
Alle monsters werden geanalyseerd met Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alle kalibratiestandaarden werden bereid met een 1000 ppm Cu-standaardoplossing in 2% salpeterzuur (SPEX Certi Prep). Alle standaarden werden bereid in een oplossing van 5% DMF en 2% HNO3, en alle monsters werden 20 keer verdund met een monsteroplossing van DMF-HNO3.
UAM gebruikt ultrasoon metaallassen als methode om de metaalfolie te verbinden die wordt gebruikt om de uiteindelijke assemblage te maken. Ultrasoon metaallassen gebruikt een trillend metalen gereedschap (een zogenaamde hoorn of ultrasone hoorn) om druk uit te oefenen op de te verlijmen/eerder geconsolideerde folielaag door het materiaal te laten trillen. Voor continu gebruik heeft de sonotrode een cilindrische vorm en rolt over het oppervlak van het materiaal, waarbij het hele gebied wordt verlijmd. Wanneer er druk en trillingen worden uitgeoefend, kunnen de oxiden op het oppervlak van het materiaal barsten. Constante druk en trillingen kunnen leiden tot vernietiging van de ruwheid van het materiaal 36 . Nauw contact met lokale hitte en druk leidt vervolgens tot een vaste fasebinding aan de materiaalinterfaces; het kan ook de cohesie bevorderen door de oppervlakte-energie te veranderen48. De aard van het bindingsmechanisme overwint veel van de problemen die samenhangen met de variabele smelttemperatuur en hoge temperatuureffecten die worden genoemd in andere additieve productietechnologieën. Hierdoor is het mogelijk om meerdere lagen van verschillende materialen direct (dus zonder oppervlaktebewerking, vulstoffen of lijmen) met elkaar te verbinden tot één samenhangende structuur.
De tweede gunstige factor voor CAM is de hoge mate van plastische vloei die in metalen materialen wordt waargenomen, zelfs bij lage temperaturen, d.w.z. ruim onder het smeltpunt van metalen materialen. De combinatie van ultrasone trillingen en druk veroorzaakt een hoge mate van lokale korrelgrensmigratie en rekristallisatie zonder de significante temperatuurstijging die traditioneel gepaard gaat met bulkmaterialen. Tijdens de productie van de eindassemblage kan dit fenomeen worden gebruikt om actieve en passieve componenten laag voor laag tussen lagen metaalfolie te integreren. Elementen zoals optische vezels 49, wapening 46, elektronica 50 en thermokoppels (dit werk) zijn met succes geïntegreerd in UAM-structuren om actieve en passieve composietassemblages te creëren.
In dit werk werden zowel verschillende materiaalbindende mogelijkheden als UAM-intercalatiemogelijkheden gebruikt om een ​​ideale microreactor voor katalytische temperatuurregeling te creëren.
Vergeleken met palladium (Pd) en andere veelgebruikte metaalkatalysatoren heeft Cu-katalyse verschillende voordelen: (i) Economisch gezien is Cu goedkoper dan veel andere metalen die in katalyse worden gebruikt en is daarom een ​​aantrekkelijke optie voor de chemische industrie. (ii) Het scala aan Cu-gekatalyseerde kruiskoppelingsreacties breidt zich uit en lijkt enigszins complementair te zijn aan op Pd51, 52 en 53 gebaseerde methodologieën. (iii) Cu-gekatalyseerde reacties werken goed zonder andere liganden. Deze liganden zijn vaak structureel eenvoudig en goedkoop, indien gewenst, terwijl de liganden die in de Pd-chemie worden gebruikt vaak complex, duur en luchtgevoelig zijn. (iv) Cu, vooral bekend om zijn vermogen om alkynen te binden tijdens synthese, zoals Sonogashira's bimetallisch gekatalyseerde koppeling en cycloadditie met aziden (klikchemie). (v) Cu kan ook de arylering van sommige nucleofielen bevorderen in Ullmann-type reacties.
Recent zijn er voorbeelden van heterogenisatie van al deze reacties in aanwezigheid van Cu(0) gedemonstreerd. Dit is grotendeels te danken aan de farmaceutische industrie en de groeiende focus op het terugwinnen en hergebruiken van metaalkatalysatoren.
De 1,3-dipolaire cycloadditiereactie tussen acetyleen en azide tot 1,2,3-triazool, voor het eerst voorgesteld door Huisgen in de jaren 6057, wordt beschouwd als een synergetische demonstratiereactie. De resulterende 1,2,3-triazoolfragmenten zijn van bijzonder belang als farmacofoor bij de ontdekking van geneesmiddelen vanwege hun biologische toepassingen en gebruik in diverse therapeutische middelen58.
Deze reactie kreeg hernieuwde aandacht toen Sharpless en anderen het concept van "klikchemie" introduceerden59. De term "klikchemie" wordt gebruikt om een ​​robuuste en selectieve reeks reacties te beschrijven voor de snelle synthese van nieuwe verbindingen en combinatorische bibliotheken met behulp van heteroatomische binding (CXC)60. De synthetische aantrekkingskracht van deze reacties is te danken aan de hoge opbrengsten die ermee gepaard gaan. De omstandigheden zijn eenvoudig, de resistentie tegen zuurstof en water is groot en de productscheiding is eenvoudig61.
De klassieke 1,3-dipool Huisgen-cycloadditie valt niet in de categorie "klikchemie". Medal en Sharpless hebben echter aangetoond dat deze azide-alkynkoppeling 107–108 ondergaat in aanwezigheid van Cu(I), vergeleken met een significante versnelling van de snelheid van niet-katalytische 1,3-dipolaire cycloadditie 62,63. Dit geavanceerde reactiemechanisme vereist geen beschermende groepen of zware reactieomstandigheden en zorgt voor een vrijwel volledige omzetting en selectiviteit naar 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazolen (anti-1,2,3-triazolen) in de loop van de tijd (Fig. 3).
Isometrische resultaten van conventionele en kopergekatalyseerde Huisgen-cycloaddities. Cu(I)-gekatalyseerde Huisgen-cycloaddities leveren alleen 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazolen op, terwijl thermisch geïnduceerde Huisgen-cycloaddities doorgaans 1,4- en 1,5-triazolen opleveren, een 1:1-mengsel van azoolstereo-isomeren.
De meeste protocollen omvatten de reductie van stabiele bronnen van Cu(II), zoals de reductie van CuSO4 of de Cu(II)/Cu(O)-verbinding in combinatie met natriumzouten. Vergeleken met andere metaalgekatalyseerde reacties heeft het gebruik van Cu(I) als belangrijkste voordelen dat het goedkoop en eenvoudig te hanteren is.
Kinetische en isotopenstudies van Worrell et al. 65 hebben aangetoond dat in het geval van terminale alkynen twee equivalenten koper betrokken zijn bij het activeren van de reactiviteit van elk molecuul ten opzichte van azide. Het voorgestelde mechanisme verloopt via een zesring van kopermetaal, gevormd door de coördinatie van azide aan σ-gebonden koperacetylide, met π-gebonden koper als stabiele donorligand. Kopertriazolylderivaten worden gevormd als gevolg van ringcontractie, gevolgd door protonontleding om triazoolproducten te vormen en de katalytische cyclus te sluiten.
Hoewel de voordelen van flowchemie-apparaten goed gedocumenteerd zijn, bestaat er een wens om analytische tools in deze systemen te integreren voor realtime procesbewaking in situ66,67. UAM heeft zich bewezen als een geschikte methode voor het ontwerpen en vervaardigen van zeer complexe driedimensionale flowreactoren uit katalytisch actieve, thermisch geleidende materialen met direct ingebedde sensorelementen (fig. 4).
Aluminium-koper stromingsreactor, vervaardigd met behulp van ultrasone additieve productie (UAM), met een complexe interne kanaalstructuur, ingebouwde thermokoppels en een katalytische reactiekamer. Om de interne vloeistofpaden te visualiseren, wordt ook een transparant prototype getoond, gemaakt met behulp van stereolithografie.
Om te garanderen dat reactoren geschikt zijn voor toekomstige organische reacties, moeten oplosmiddelen veilig worden verhit tot boven hun kookpunt; ze worden getest op druk en temperatuur. De druktest toonde aan dat het systeem een ​​stabiele en constante druk handhaaft, zelfs bij een verhoogde systeemdruk (1,7 MPa). Hydrostatische tests werden uitgevoerd bij kamertemperatuur met H₂O als vloeistof.
Het aansluiten van het ingebouwde thermokoppel (Figuur 1) op de temperatuurdatalogger toonde aan dat de temperatuur van het thermokoppel 6 °C (± 1 °C) lager was dan de geprogrammeerde temperatuur in het FlowSyn-systeem. Een temperatuurstijging van 10 °C verdubbelt doorgaans de reactiesnelheid, dus een temperatuurverschil van slechts enkele graden kan de reactiesnelheid aanzienlijk veranderen. Dit verschil wordt veroorzaakt door het temperatuurverlies in de reactorvat (RPV) als gevolg van de hoge thermische diffusiviteit van de materialen die in het productieproces worden gebruikt. Deze thermische drift is constant en kan daarom in aanmerking worden genomen bij het instellen van de apparatuur om ervoor te zorgen dat nauwkeurige temperaturen worden bereikt en gemeten tijdens de reactie. Deze online monitoringtool maakt een nauwkeurige controle van de reactietemperatuur mogelijk en draagt ​​bij aan een nauwkeurigere procesoptimalisatie en de ontwikkeling van optimale omstandigheden. Deze sensoren kunnen ook worden gebruikt om exotherme reacties te detecteren en onbeheerste reacties in grootschalige systemen te voorkomen.
De reactor die in dit artikel wordt gepresenteerd, is het eerste voorbeeld van de toepassing van UAM-technologie voor de fabricage van chemische reactoren en pakt enkele belangrijke beperkingen aan die momenteel gepaard gaan met AM/3D-printen van deze apparaten, zoals: (i) het overwinnen van de bekende problemen die gepaard gaan met de verwerking van koper- of aluminiumlegeringen; (ii) een verbeterde interne kanaalresolutie vergeleken met methoden voor het smelten van poederbedden (PBF) zoals selectief lasersmelten (SLM)25,69; slechte materiaalstroom en ruwe oppervlaktetextuur26; (iii) een lagere verwerkingstemperatuur, waardoor sensoren direct kunnen worden aangesloten, wat niet mogelijk is bij poederbedtechnologie; (v) het overwinnen van de slechte mechanische eigenschappen en gevoeligheid van componenten op polymeerbasis voor verschillende veelvoorkomende organische oplosmiddelen17,19.
De functionaliteit van de reactor werd aangetoond door een reeks kopergekatalyseerde alkinazidecycloadditiereacties onder continue stromingsomstandigheden (Fig. 2). De in Fig. 4 getoonde ultrasone geprinte koperreactor werd geïntegreerd met een commercieel stromingssysteem en gebruikt om een ​​azidebibliotheek van verschillende 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazolen te synthetiseren met behulp van een temperatuurgecontroleerde reactie van acetyleen en alkylgroephalogeniden in aanwezigheid van natriumchloride (Fig. 3). Het gebruik van de continue stromingsbenadering vermindert de veiligheidsproblemen die kunnen ontstaan ​​in batchprocessen, aangezien deze reactie zeer reactieve en gevaarlijke azide-intermediairen produceert [317], [318]. Aanvankelijk werd de reactie geoptimaliseerd voor de cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan (Schema 1 – Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan) (zie Fig. 5).
(Linksboven) Schematische weergave van de opstelling die wordt gebruikt om een ​​3DP-reactor in een stroomsysteem op te nemen (rechtsboven), verkregen uit het geoptimaliseerde (onderste) schema van het Huisgen 57-cycloadditieschema tussen fenylacetyleen en joodethaan voor optimalisatie en met weergave van de geoptimaliseerde omzettingssnelheidsparameters van de reactie.
Door de verblijftijd van de reactanten in het katalytische gedeelte van de reactor te regelen en de reactietemperatuur nauwlettend te bewaken met een direct geïntegreerde thermokoppelsensor, kunnen de reactieomstandigheden snel en nauwkeurig worden geoptimaliseerd met een minimum aan tijd en materiaal. Al snel bleek dat de hoogste conversie werd bereikt met een verblijftijd van 15 minuten en een reactietemperatuur van 150 °C. Uit de coëfficiëntengrafiek van de MODDE-software blijkt dat zowel de verblijftijd als de reactietemperatuur als belangrijke condities van het model worden beschouwd. Door de ingebouwde optimizer met deze geselecteerde condities te gebruiken, ontstaat een set reactieomstandigheden die zijn ontworpen om de piekoppervlakken van het product te maximaliseren en de piekoppervlakken van het uitgangsmateriaal te verkleinen. Deze optimalisatie resulteerde in een conversie van 53% van het triazoolproduct, wat exact overeenkwam met de voorspelling van 54% van het model.