Bedankt voor uw bezoek aan Nature.com.De browserversie die u gebruikt heeft beperkte CSS-ondersteuning.Voor de beste ervaring raden we u aan een bijgewerkte browser te gebruiken (of Compatibiliteitsmodus uit te schakelen in Internet Explorer).In de tussentijd zullen we, om voortdurende ondersteuning te garanderen, de site weergeven zonder stijlen en JavaScript.
Een carrousel met drie dia's tegelijk.Gebruik de knoppen Vorige en Volgende om door drie dia's tegelijk te bladeren, of gebruik de schuifknoppen aan het einde om door drie dia's tegelijk te bladeren.
Additieve fabricage verandert de manier waarop onderzoekers en industriëlen chemische apparaten ontwerpen en vervaardigen om aan hun specifieke behoeften te voldoen.In dit artikel rapporteren we het eerste voorbeeld van een stroomreactor gevormd door ultrasone additive manufacturing (UAM) laminering van een massieve metalen plaat met direct geïntegreerde katalytische onderdelen en sensorelementen.UAM-technologie overwint niet alleen veel van de beperkingen die momenteel samenhangen met de additive manufacturing van chemische reactoren, maar breidt ook de mogelijkheden van dergelijke apparaten aanzienlijk uit.Een aantal biologisch belangrijke 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazoolverbindingen zijn met succes gesynthetiseerd en geoptimaliseerd door een Cu-gemedieerde 1,3-dipolaire Huisgen-cycloadditiereactie met behulp van de UAM-chemiefaciliteit.Door gebruik te maken van de unieke eigenschappen van UAM en continuous flow processing, is het apparaat in staat lopende reacties te katalyseren en real-time feedback te geven om reacties te monitoren en te optimaliseren.
Vanwege de aanzienlijke voordelen ten opzichte van zijn tegenhanger in bulk, is flowchemie een belangrijk en groeiend veld in zowel academische als industriële omgevingen vanwege het vermogen om de selectiviteit en efficiëntie van chemische synthese te vergroten.Dit strekt zich uit van de vorming van eenvoudige organische moleculen1 tot farmaceutische verbindingen2,3 en natuurlijke producten4,5,6.Meer dan 50% van de reacties in de fijnchemische en farmaceutische industrie kan baat hebben bij een continue stroom7.
In de afgelopen jaren is er een groeiende trend van groepen die traditioneel glaswerk of apparatuur voor flowchemie willen vervangen door aanpasbare chemische "reactoren"8.Het iteratieve ontwerp, de snelle fabricage en de driedimensionale (3D) mogelijkheden van deze methoden zijn handig voor diegenen die hun apparaten willen aanpassen aan een bepaalde reeks reacties, apparaten of omstandigheden.Tot op heden heeft dit werk zich bijna uitsluitend gericht op het gebruik van op polymeren gebaseerde 3D-printtechnieken zoals stereolithografie (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 en inkjetprinten7,15., 16. Het gebrek aan betrouwbaarheid en het gebrek aan vermogen van dergelijke apparaten om een ​​breed scala aan chemische reacties/analyses uit te voeren17, 18, 19, 20 is een belangrijke beperkende factor voor de bredere toepassing van AM op dit gebied17, 18, 19, 20.
Vanwege het toenemende gebruik van stromingschemie en de gunstige eigenschappen van AM, moeten er betere technieken worden onderzocht waarmee gebruikers stromingsreactievaten kunnen fabriceren met verbeterde chemie en analytische mogelijkheden.Deze methoden moeten gebruikers in staat stellen te kiezen uit een reeks zeer sterke of functionele materialen die onder een breed scala aan reactieomstandigheden kunnen werken, en verschillende vormen van analytische output van het apparaat vergemakkelijken om monitoring en controle van de reactie mogelijk te maken.
Een additief fabricageproces dat kan worden gebruikt om op maat gemaakte chemische reactoren te ontwikkelen, is Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM).Deze methode voor het lamineren van platen in vaste toestand past ultrasone trillingen toe op dunne metaalfolies om ze laag voor laag aan elkaar te hechten met minimale volumetrische verwarming en een hoge mate van plastic stroming 21, 22, 23. In tegenstelling tot de meeste andere AM-technologieën, kan UAM direct worden geïntegreerd met subtractieve productie, ook wel bekend als een hybride fabricageproces, waarbij periodiek in-situ numeriek gestuurd (CNC) frezen of laserbewerking de netto vorm van de laag gebonden materiaal bepaalt 24, 25. Dit betekent dat de gebruiker niet beperkt tot de problemen die gepaard gaan met het verwijderen van resten origineel bouwmateriaal uit kleine vloeistofkanaaltjes, wat vaak het geval is bij poeder- en vloeistofsystemen AM26,27,28.Deze ontwerpvrijheid strekt zich ook uit tot de keuze van beschikbare materialen – UAM kan combinaties van thermisch vergelijkbare en ongelijksoortige materialen in één enkele processtap verbinden.Door de keuze van materiaalcombinaties die verder gaan dan het smeltproces, kan beter worden voldaan aan de mechanische en chemische eisen van specifieke toepassingen.Naast solide hechting is een ander fenomeen dat optreedt bij ultrasone hechting de hoge vloeibaarheid van kunststoffen bij relatief lage temperaturen29,30,31,32,33.Door deze unieke eigenschap van UAM kunnen mechanische/thermische elementen zonder schade tussen metaallagen worden geplaatst.Geïntegreerde UAM-sensoren kunnen de levering van realtime informatie van het apparaat naar de gebruiker vergemakkelijken door middel van geïntegreerde analyses.
Eerder werk van de auteurs32 demonstreerde het vermogen van het UAM-proces om metalen 3D microfluïdische structuren met ingebedde detectiemogelijkheden te creëren.Dit apparaat is alleen voor bewakingsdoeleinden.Dit artikel presenteert het eerste voorbeeld van een microfluïdische chemische reactor vervaardigd door UAM, een actief apparaat dat niet alleen de chemische synthese regelt, maar ook induceert met structureel geïntegreerde katalytische materialen.Het apparaat combineert verschillende voordelen van UAM-technologie bij de vervaardiging van chemische 3D-apparaten, zoals: de mogelijkheid om een ​​volledig 3D-ontwerp rechtstreeks van een computerondersteund ontwerpmodel (CAD) om te zetten in een product;fabricage van meerdere materialen voor een combinatie van hoge thermische geleidbaarheid en katalytische materialen, evenals thermische sensoren direct ingebed tussen de reactantstromen voor nauwkeurige controle en beheer van de reactietemperatuur.Om de functionaliteit van de reactor aan te tonen, werd een bibliotheek van farmaceutisch belangrijke 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazoolverbindingen gesynthetiseerd door kopergekatalyseerde 1,3-dipolaire Huisgen-cycloadditie.Dit werk laat zien hoe het gebruik van materiaalwetenschap en computerondersteund ontwerp nieuwe mogelijkheden en kansen voor de chemie kan openen door middel van interdisciplinair onderzoek.
Alle oplosmiddelen en reagentia zijn gekocht bij Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI of Fischer Scientific en zonder voorafgaande zuivering gebruikt.1H- en 13C-NMR-spectra opgenomen bij respectievelijk 400 en 100 MHz werden verkregen op een JEOL ECS-400 400 MHz-spectrometer of een Bruker Avance II 400 MHz-spectrometer met CDCl3 of (CD3)2SO als oplosmiddel.Alle reacties werden uitgevoerd met behulp van het Uniqsis FlowSyn flow-chemieplatform.
UAM werd gebruikt om alle apparaten in deze studie te fabriceren.De technologie is uitgevonden in 1999 en de technische details, operationele parameters en ontwikkelingen sinds de uitvinding kunnen worden bestudeerd met behulp van de volgende gepubliceerde materialen34,35,36,37.Het apparaat (Fig. 1) werd geïmplementeerd met behulp van een heavy-duty 9 kW SonicLayer 4000® UAM-systeem (Fabrisonic, Ohio, VS).De materialen die werden gekozen voor het stroomapparaat waren Cu-110 en Al 6061. Cu-110 heeft een hoog kopergehalte (minimaal 99,9% koper), waardoor het een goede kandidaat is voor door koper gekatalyseerde reacties en wordt daarom gebruikt als een “actieve laag in de microreactor.Al 6061 O wordt gebruikt als het "bulk" materiaal., evenals de intercalatielaag die wordt gebruikt voor analyse;intercalatie van hulplegeringscomponenten en gegloeide toestand in combinatie met Cu-110-laag.bleek chemisch stabiel te zijn met de reagentia die in dit werk werden gebruikt.Al 6061 O in combinatie met Cu-110 wordt ook beschouwd als een compatibele materiaalcombinatie voor UAM en is daarom een ​​geschikt materiaal voor dit onderzoek38,42.Deze apparaten staan ​​vermeld in tabel 1 hieronder.
Fabricagestappen reactor (1) Substraat van aluminiumlegering 6061 (2) Fabricage van onderste kanaal van koperfolie (3) Inbrengen van thermokoppels tussen lagen (4) Bovenste kanaal (5) Inlaat en uitlaat (6) Monolithische reactor.
De ontwerpfilosofie van het vloeistofkanaal is om een ​​kronkelig pad te gebruiken om de afstand die de vloeistof in de chip aflegt te vergroten, terwijl een beheersbare chipgrootte behouden blijft.Deze vergroting van de afstand is wenselijk om de contacttijd tussen katalysator en reactant te verlengen en uitstekende productopbrengsten te verschaffen.De chips gebruiken bochten van 90° aan de uiteinden van een recht pad om turbulente menging binnen het apparaat44 te induceren en de contacttijd van de vloeistof met het oppervlak te verlengen (katalysator).Om de menging die kan worden bereikt verder te verbeteren, omvat het ontwerp van de reactor twee reactantinlaten gecombineerd in een Y-verbinding voordat ze het mengspiraalgedeelte binnengaan.De derde ingang, die halverwege zijn residentie de stroom kruist, is opgenomen in het plan voor toekomstige meertrapssynthesereacties.
Alle kanalen hebben een vierkant profiel (geen taps toelopende hoeken), wat het resultaat is van het periodieke CNC-frezen dat wordt gebruikt om de kanaalgeometrie te creëren.De kanaalafmetingen zijn gekozen om een ​​hoge (voor een microreactor) volumetrische opbrengst te bieden, maar toch klein genoeg om interactie met het oppervlak (katalysatoren) te vergemakkelijken voor de meeste vloeistoffen die het bevat.De juiste maat is gebaseerd op de eerdere ervaring van de auteurs met metaal-vloeistofreactieapparaten.De inwendige afmetingen van het uiteindelijke kanaal waren 750 urn x 750 urn en het totale reactorvolume was 1 ml.Een ingebouwde connector (1/4″-28 UNF-schroefdraad) is opgenomen in het ontwerp om het apparaat gemakkelijk te kunnen koppelen aan commerciële flowchemie-apparatuur.De kanaalgrootte wordt beperkt door de dikte van het foliemateriaal, de mechanische eigenschappen en de bindingsparameters die worden gebruikt met ultrasoon geluid.Bij een bepaalde breedte voor een bepaald materiaal zal het materiaal in het gecreëerde kanaal "doorzakken".Er is momenteel geen specifiek model voor deze berekening, dus de maximale kanaalbreedte voor een bepaald materiaal en ontwerp wordt experimenteel bepaald, in welk geval een breedte van 750 µm geen doorzakking veroorzaakt.
De vorm (vierkant) van het kanaal wordt bepaald met behulp van een vierkantsnijder.De vorm en grootte van de kanalen kunnen op CNC-machines worden gewijzigd met behulp van verschillende snijgereedschappen om verschillende stroomsnelheden en kenmerken te verkrijgen.Een voorbeeld van het maken van een gebogen kanaal met een gereedschap van 125 µm is te vinden in Monaghan45.Wanneer de folielaag vlak wordt aangebracht, zal het aanbrengen van het foliemateriaal op de kanalen een vlak (vierkant) oppervlak hebben.In dit werk werd een vierkante contour gebruikt om de kanaalsymmetrie te behouden.
Tijdens een geprogrammeerde productiepauze worden thermokoppel-temperatuursensoren (type K) rechtstreeks in het apparaat tussen de bovenste en onderste kanaalgroepen ingebouwd (afb. 1 – trap 3).Deze thermokoppels kunnen temperatuurveranderingen regelen van -200 tot 1350 °C.
Het metaalafzettingsproces wordt uitgevoerd door de UAM-hoorn met behulp van metaalfolie van 25,4 mm breed en 150 micron dik.Deze lagen folie zijn verbonden in een reeks aangrenzende stroken om het hele bouwgebied te bedekken;de grootte van het afgezette materiaal is groter dan het eindproduct, aangezien het aftrekproces de uiteindelijke schone vorm creëert.CNC-bewerking wordt gebruikt om de externe en interne contouren van de apparatuur te bewerken, wat resulteert in een oppervlakteafwerking van de apparatuur en kanalen die overeenkomen met het geselecteerde gereedschap en de CNC-procesparameters (in dit voorbeeld ongeveer 1,6 µm Ra).Continu, continu ultrasoon materiaalspuiten en bewerkingscycli worden gebruikt tijdens het fabricageproces van het apparaat om ervoor te zorgen dat de maatnauwkeurigheid behouden blijft en dat het afgewerkte onderdeel voldoet aan de precisieniveaus van CNC-fijnfrezen.De breedte van het kanaal dat voor dit apparaat wordt gebruikt, is klein genoeg om ervoor te zorgen dat het foliemateriaal niet "doorzakt" in het vloeistofkanaal, dus het kanaal heeft een vierkante doorsnede.Mogelijke hiaten in het foliemateriaal en de parameters van het UAM-proces werden experimenteel bepaald door de productiepartner (Fabrisonic LLC, VS).
Studies hebben aangetoond dat er op het grensvlak 46, 47 van de UAM-verbinding weinig diffusie van elementen is zonder aanvullende warmtebehandeling, dus voor de apparaten in dit werk blijft de Cu-110-laag anders dan de Al 6061-laag en verandert deze drastisch.
Installeer een vooraf gekalibreerde tegendrukregelaar (BPR) op 250 psi (1724 kPa) stroomafwaarts van de reactor en pomp water door de reactor met een snelheid van 0,1 tot 1 ml min-1.De reactordruk werd gecontroleerd met behulp van de FlowSyn-druktransducer die in het systeem was ingebouwd om ervoor te zorgen dat het systeem een ​​constante constante druk kon handhaven.Potentiële temperatuurgradiënten in de flowreactor werden getest door te zoeken naar verschillen tussen de thermokoppels die in de reactor zijn ingebouwd en de thermokoppels die in de verwarmingsplaat van de FlowSyn-chip zijn ingebouwd.Dit wordt bereikt door de geprogrammeerde kookplaattemperatuur tussen 100 en 150 °C in stappen van 25 °C te wijzigen en eventuele verschillen tussen de geprogrammeerde en geregistreerde temperaturen te controleren.Dit werd bereikt met behulp van de tc-08 datalogger (PicoTech, Cambridge, VK) en de bijbehorende PicoLog-software.
De omstandigheden voor de cycloadditiereactie van fenylacetyleen en joodethaan zijn geoptimaliseerd (Schema 1-cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan, Schema 1-cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan).Deze optimalisatie werd uitgevoerd met behulp van een volledig factorieel ontwerp van experimenten (DOE), waarbij temperatuur en verblijftijd als variabelen werden gebruikt, terwijl de alkyn:azide-verhouding op 1:2 werd gefixeerd.
Afzonderlijke oplossingen van natriumazide (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), joodethaan (0,25 M, DMF) en fenylacetyleen (0,125 M, DMF) werden bereid.Een hoeveelheid van 1,5 ml van elke oplossing werd gemengd en door de reactor gepompt bij de gewenste stroomsnelheid en temperatuur.De respons van het model werd genomen als de verhouding van het piekoppervlak van het triazoolproduct tot het uitgangsmateriaal van fenylacetyleen en werd bepaald met behulp van hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC).Voor de consistentie van de analyse werden alle reacties uitgevoerd onmiddellijk nadat het reactiemengsel de reactor had verlaten.De voor optimalisatie geselecteerde parameterbereiken worden weergegeven in tabel 2.
Alle monsters werden geanalyseerd met behulp van een Chromaster HPLC-systeem (VWR, PA, VS) bestaande uit een quaternaire pomp, kolomoven, UV-detector met variabele golflengte en autosampler.De kolom was een Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, 5 µm deeltjesgrootte, gehandhaafd op 40°C.Het oplosmiddel was isocratische methanol:water 50:50 bij een stroomsnelheid van 1,5 ml·min-1.Het injectievolume was 5 μl en de golflengte van de detector was 254 nm.Het% piekoppervlak voor het DOE-monster werd berekend op basis van alleen de piekoppervlakken van de resterende alkyn- en triazoolproducten.De introductie van het uitgangsmateriaal maakt het mogelijk om de overeenkomstige pieken te identificeren.
Het combineren van de resultaten van de reactoranalyse met de MODDE DOE-software (Umetrics, Malmö, Zweden) maakte een grondige trendanalyse van de resultaten mogelijk en het bepalen van de optimale reactiecondities voor deze cycloadditie.Door de ingebouwde optimizer uit te voeren en alle belangrijke modeltermen te selecteren, wordt een reeks reactiecondities gecreëerd die zijn ontworpen om het piekoppervlak van het product te maximaliseren en tegelijkertijd het piekoppervlak voor de acetyleengrondstof te verkleinen.
Oxidatie van het koperoppervlak in de katalytische reactiekamer werd bereikt met behulp van een waterstofperoxide-oplossing (36%) die door de reactiekamer stroomde (stroomsnelheid = 0,4 ml min-1, verblijftijd = 2,5 min) voorafgaand aan de synthese van elke triazoolverbinding.bibliotheek.
Nadat de optimale set voorwaarden was bepaald, werden ze toegepast op een reeks acetyleen- en haloalkaanderivaten om de samenstelling van een kleine synthesebibliotheek mogelijk te maken, waardoor de mogelijkheid werd gecreëerd om deze voorwaarden toe te passen op een breder scala aan potentiële reagentia (Fig. 1).2).
Bereid afzonderlijke oplossingen van natriumazide (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanen (0,25 M, DMF) en alkynen (0,125 M, DMF).Porties van 3 ml van elke oplossing werden gemengd en door de reactor gepompt met een snelheid van 75 µl/min en een temperatuur van 150°C.Het volledige volume werd verzameld in een flesje en verdund met 10 ml ethylacetaat.De monsteroplossing werd gewassen met 3 x 10 ml water.De waterige lagen werden gecombineerd en geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat, vervolgens werden de organische lagen gecombineerd, gewassen met 3 x 10 ml pekel, gedroogd boven MgS04 en gefiltreerd, waarna het oplosmiddel onder vacuüm werd verwijderd.Monsters werden voorafgaand aan analyse door een combinatie van HPLC, 1H NMR, 13C NMR en hoge resolutie massaspectrometrie (HR-MS) gezuiverd door middel van silicagelkolomchromatografie met behulp van ethylacetaat.
Alle spectra werden verkregen met behulp van een Thermofischer Precision Orbitrap massaspectrometer met ESI als ionisatiebron.Alle monsters werden bereid met acetonitril als oplosmiddel.
TLC-analyse werd uitgevoerd op silicaplaten met een aluminiumsubstraat.De platen werden gevisualiseerd met UV-licht (254 nm) of vanillinekleuring en verwarming.
Alle monsters werden geanalyseerd met behulp van een VWR Chromaster-systeem (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, VK) uitgerust met een autosampler, een binaire pomp met een kolomoven en een enkele golflengtedetector.Er werd een ACE Equivalence 5 C18-kolom (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Schotland) gebruikt.
Injecties (5 µl) werden direct gemaakt van het verdunde ruwe reactiemengsel (1:10 verdunning) en geanalyseerd met water:methanol (50:50 of 70:30), behalve voor sommige monsters waarbij een 70:30 oplosmiddelsysteem werd gebruikt (aangeduid als stergetal) bij een stroomsnelheid van 1,5 ml/min.De kolom werd op 40°C gehouden.De golflengte van de detector is 254 nm.
Het % piekoppervlak van het monster werd berekend uit het piekoppervlak van het resterende alkyn, alleen het triazoolproduct, en de introductie van het uitgangsmateriaal maakte het mogelijk om de overeenkomstige pieken te identificeren.
Alle monsters werden geanalyseerd met Thermo iCAP 6000 ICP-OES.Alle kalibratiestandaarden werden bereid met behulp van een 1000 ppm Cu-standaardoplossing in 2% salpeterzuur (SPEX Certi Prep).Alle standaarden werden bereid in een oplossing van 5% DMF en 2% HNO3, en alle monsters werden 20 keer verdund met een monsteroplossing van DMF-HNO3.
UAM gebruikt ultrasoon metaallassen als een methode om de metaalfolie te verbinden die wordt gebruikt om de eindmontage te maken.Ultrasoon metaallassen maakt gebruik van een trillend metalen gereedschap (een hoorn of ultrasone hoorn genoemd) om druk uit te oefenen op de folie/eerder geconsolideerde laag die moet worden gehecht/eerder geconsolideerd door het materiaal te laten trillen.Voor continu gebruik heeft de sonotrode een cilindrische vorm en rolt over het oppervlak van het materiaal, waarbij het hele gebied wordt gelijmd.Wanneer er druk en trillingen worden uitgeoefend, kunnen de oxiden op het oppervlak van het materiaal barsten.Constante druk en trillingen kunnen leiden tot de vernietiging van de ruwheid van het materiaal 36 .Nauw contact met plaatselijke warmte en druk leidt vervolgens tot een vaste fasebinding aan de materiaalgrensvlakken;het kan ook de cohesie bevorderen door de oppervlakte-energie te veranderen48.De aard van het bindingsmechanisme overwint veel van de problemen die samenhangen met de variabele smelttemperatuur en hoge temperatuureffecten die in andere additive manufacturing-technologieën worden genoemd.Dit maakt een directe verbinding mogelijk (dwz zonder oppervlaktemodificatie, vulstoffen of lijmen) van meerdere lagen van verschillende materialen tot een enkele geconsolideerde structuur.
De tweede gunstige factor voor CAM is de hoge mate van plastische vloei die wordt waargenomen in metalen materialen, zelfs bij lage temperaturen, dwz ver onder het smeltpunt van metalen materialen.De combinatie van ultrasone trillingen en druk veroorzaakt een hoog niveau van lokale korrelgrensmigratie en herkristallisatie zonder de significante temperatuurstijging die traditioneel wordt geassocieerd met bulkmaterialen.Tijdens het maken van de eindmontage kan dit fenomeen worden gebruikt om actieve en passieve componenten laag voor laag tussen lagen metaalfolie in te bedden.Elementen zoals glasvezel 49, wapening 46, elektronica 50 en thermokoppels (dit werk) zijn met succes geïntegreerd in UAM-structuren om actieve en passieve composietassemblages te creëren.
In dit werk werden zowel verschillende materiaalbindingsmogelijkheden als UAM-intercalatiemogelijkheden gebruikt om een ​​ideale microreactor voor katalytische temperatuurregeling te creëren.
In vergelijking met palladium (Pd) en andere veelgebruikte metaalkatalysatoren heeft Cu-katalyse verschillende voordelen: (i) Cu is economisch goedkoper dan veel andere metalen die bij katalyse worden gebruikt en is daarom een ​​aantrekkelijke optie voor de chemische industrie (ii) het bereik van Cu-gekatalyseerde kruiskoppelingsreacties breidt zich uit en lijkt enigszins complementair te zijn aan op Pd51, 52, 53 gebaseerde methodologieën (iii) Cu-gekatalyseerde reacties werken goed in afwezigheid van andere liganden.Deze liganden zijn vaak structureel eenvoudig en goedkoop.indien gewenst, terwijl die gebruikt in Pd-chemie vaak complex, duur en luchtgevoelig zijn (iv) Cu, vooral bekend om zijn vermogen om alkynen te binden tijdens synthese, zoals Sonogashira's bimetaal gekatalyseerde koppeling en cycloadditie met aziden (klikchemie) (v) Cu kan ook de arylering van sommige nucleofielen in Ullmann-type reacties bevorderen.
Onlangs zijn voorbeelden van heterogenisering van al deze reacties in aanwezigheid van Cu(0) aangetoond.Dit is grotendeels te danken aan de farmaceutische industrie en de groeiende aandacht voor het terugwinnen en hergebruiken van metaalkatalysatoren55,56.
De 1,3-dipolaire cycloadditiereactie tussen acetyleen en azide tot 1,2,3-triazool, voor het eerst voorgesteld door Huisgen in de jaren zestig57, wordt beschouwd als een synergetische demonstratiereactie.De resulterende 1,2,3-triazoolfragmenten zijn van bijzonder belang als farmacofoor bij het ontdekken van geneesmiddelen vanwege hun biologische toepassingen en gebruik in verschillende therapeutische middelen 58 .
Deze reactie kreeg hernieuwde aandacht toen Sharpless en anderen het concept van "klikchemie" introduceerden59.De term "klikchemie" wordt gebruikt om een ​​robuuste en selectieve reeks reacties te beschrijven voor de snelle synthese van nieuwe verbindingen en combinatorische bibliotheken met behulp van heteroatomische binding (CXC)60.De synthetische aantrekkingskracht van deze reacties is te danken aan de hoge opbrengsten die eraan verbonden zijn.de omstandigheden zijn eenvoudig, de weerstand tegen zuurstof en water en de scheiding van producten is eenvoudig61.
De klassieke 1,3-dipool Huisgen cycloadditie valt niet in de categorie "klikchemie".Medal en Sharpless toonden echter aan dat deze azide-alkynkoppeling 107-108 ondergaat in aanwezigheid van Cu(I) in vergelijking met een significante versnelling in de snelheid van niet-katalytische 1,3-dipolaire cycloadditie 62,63.Dit geavanceerde reactiemechanisme vereist geen beschermende groepen of harde reactieomstandigheden en zorgt in de loop van de tijd voor bijna volledige omzetting en selectiviteit naar 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazolen (anti-1,2,3-triazolen) (Fig. 3).
Isometrische resultaten van conventionele en kopergekatalyseerde Huisgen-cycloaddities.Cu(I)-gekatalyseerde Huisgen-cycloaddities geven alleen 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazolen, terwijl thermisch geïnduceerde Huisgen-cycloaddities typisch 1,4- en 1,5-triazolen geven, een 1:1 mengsel van azoolstereo-isomeren.
De meeste protocollen hebben betrekking op de reductie van stabiele bronnen van Cu(II), zoals de reductie van CuSO4 of de Cu(II)/Cu(0)-verbinding in combinatie met natriumzouten.Vergeleken met andere metaalgekatalyseerde reacties heeft het gebruik van Cu(I) als belangrijkste voordelen dat het goedkoop en gemakkelijk te hanteren is.
Kinetische en isotopenstudies door Worrell et al.65 hebben aangetoond dat in het geval van terminale alkynen twee equivalenten koper betrokken zijn bij het activeren van de reactiviteit van elk molecuul met betrekking tot azide.Het voorgestelde mechanisme verloopt via een zesledige koperen metalen ring gevormd door de coördinatie van azide tot σ-gebonden koperacetylide met π-gebonden koper als een stabiel donorligand.Kopertriazolylderivaten worden gevormd als gevolg van ringcontractie gevolgd door protonontleding om triazoolproducten te vormen en de katalytische cyclus te sluiten.
Hoewel de voordelen van apparaten voor flowchemie goed gedocumenteerd zijn, bestaat de wens om analytische hulpmiddelen in deze systemen te integreren voor real-time procesbewaking in situ66,67.UAM is een geschikte methode gebleken voor het ontwerpen en vervaardigen van zeer complexe 3D-stroomreactoren van katalytisch actieve, thermisch geleidende materialen met direct ingebedde sensorelementen (fig. 4).
Aluminium-koper stroomreactor vervaardigd door ultrasone additive manufacturing (UAM) met een complexe interne kanaalstructuur, ingebouwde thermokoppels en een katalytische reactiekamer.Om de interne vloeistofpaden te visualiseren, wordt ook een transparant prototype getoond, gemaakt met behulp van stereolithografie.
Om ervoor te zorgen dat reactoren zijn gemaakt voor toekomstige organische reacties, moeten oplosmiddelen veilig boven hun kookpunt worden verwarmd;ze zijn getest op druk en temperatuur.De druktest toonde aan dat het systeem een ​​stabiele en constante druk handhaaft, zelfs bij verhoogde druk in het systeem (1,7 MPa).Hydrostatische tests werden uitgevoerd bij kamertemperatuur met H2O als vloeistof.
Het aansluiten van het ingebouwde (Figuur 1) thermokoppel op de temperatuurdatalogger liet zien dat de temperatuur van het thermokoppel 6 °C (± 1 °C) onder de geprogrammeerde temperatuur in het FlowSyn-systeem lag.Doorgaans verdubbelt een temperatuurstijging van 10°C de reactiesnelheid, dus een temperatuurverschil van slechts enkele graden kan de reactiesnelheid aanzienlijk veranderen.Dit verschil is te wijten aan het temperatuurverlies door de RPV vanwege de hoge thermische diffusie van de materialen die in het fabricageproces worden gebruikt.Deze thermische drift is constant en er kan daarom rekening mee worden gehouden bij het instellen van de apparatuur om ervoor te zorgen dat nauwkeurige temperaturen worden bereikt en gemeten tijdens de reactie.Zo maakt deze online monitoringtool een strakke controle van de reactietemperatuur mogelijk en draagt ​​het bij aan nauwkeurigere procesoptimalisatie en ontwikkeling van optimale omstandigheden.Deze sensoren kunnen ook worden gebruikt om exotherme reacties te detecteren en op hol geslagen reacties in grootschalige systemen te voorkomen.
De reactor die in dit document wordt gepresenteerd, is het eerste voorbeeld van de toepassing van UAM-technologie op de fabricage van chemische reactoren en lost verschillende belangrijke beperkingen op die momenteel samenhangen met AM/3D-printen van deze apparaten, zoals: (i) Het oplossen van de bekende problemen die verband houden met de verwerking van koper of aluminiumlegering (ii) verbeterde interne kanaalresolutie in vergelijking met methoden voor poederbedsmelten (PBF), zoals selectief lasersmelten (SLM)25,69 Slechte materiaalstroom en ruwe oppervlaktetextuur26 (iii) lagere verwerkingstemperatuur, wat directe verbinding van sensoren mogelijk maakt, wat niet mogelijk is in poederbedtechnologie, (v) het overwinnen van de slechte mechanische eigenschappen en gevoeligheid van op polymeer gebaseerde componenten voor verschillende gangbare organische oplosmiddelen17,19.
De functionaliteit van de reactor werd aangetoond door een reeks koper-gekatalyseerde alkinazide-cycloadditiereacties onder continue stroomomstandigheden (fig. 2).De ultrasoon bedrukte koperen reactor getoond in Fig.4 werd geïntegreerd met een commercieel stroomsysteem en gebruikt om een ​​azidebibliotheek van verschillende 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazolen te synthetiseren met behulp van een temperatuurgecontroleerde reactie van acetyleen en alkylgroephalogeniden in aanwezigheid van natriumchloride (Fig. 3).Het gebruik van de continue stroombenadering vermindert de veiligheidsproblemen die kunnen optreden bij batchprocessen, aangezien deze reactie zeer reactieve en gevaarlijke azide-tussenproducten produceert [317], [318].Aanvankelijk was de reactie geoptimaliseerd voor de cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan (Schema 1 - Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan) (zie Fig. 5).
(Linksboven) Schema van de opstelling die werd gebruikt om een ​​3DP-reactor op te nemen in een stroomsysteem (rechtsboven) verkregen uit het geoptimaliseerde (onderste) schema van het Huisgen 57 cycloadditieschema tussen fenylacetyleen en joodethaan voor optimalisatie en toont de geoptimaliseerde conversiesnelheidsparameters van de reactie.
Door de verblijftijd van de reactanten in het katalytische gedeelte van de reactor te regelen en de reactietemperatuur zorgvuldig te bewaken met een direct geïntegreerde thermokoppelsensor, kunnen de reactieomstandigheden snel en nauwkeurig worden geoptimaliseerd met een minimum aan tijd en materialen.Al snel bleek dat de hoogste omzetting werd bereikt bij een verblijftijd van 15 minuten en een reactietemperatuur van 150°C.Uit de coëfficiëntgrafiek van de MODDE-software blijkt dat zowel de verblijftijd als de reactietemperatuur als belangrijke voorwaarden van het model worden beschouwd.Het uitvoeren van de ingebouwde optimizer onder deze geselecteerde omstandigheden creëert een reeks reactieomstandigheden die zijn ontworpen om de piekgebieden van het product te maximaliseren en de piekgebieden van het startmateriaal te verkleinen.Deze optimalisatie leverde een omzetting van 53% van het triazoolproduct op, wat exact overeenkwam met de voorspelling van het model van 54%.