Bedankt voor uw bezoek aan Nature.com. De browserversie die u gebruikt, biedt beperkte ondersteuning voor CSS. Voor de beste ervaring raden we u aan een bijgewerkte browser te gebruiken (of de compatibiliteitsmodus uit te schakelen in Internet Explorer). In de tussentijd zullen we de site zonder stijlen en JavaScript weergeven om voortdurende ondersteuning te garanderen.
Additieve fabricage verandert de manier waarop onderzoekers en industriëlen chemische apparaten ontwerpen en vervaardigen om aan hun specifieke behoeften te voldoen. In dit werk rapporteren we het eerste voorbeeld van een stromingsreactor gevormd door de solid-state metaalplaatlamineertechniek Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) met direct geïntegreerde katalytische onderdelen en detectie-elementen. UAM-technologie overwint niet alleen veel van de beperkingen die momenteel worden geassocieerd met additive manufacturing van chemische reactoren, maar het vergroot ook aanzienlijk de mogelijkheden van dergelijke apparaten. Een reeks biologisch belangrijke 1,4-digesubstitueerde 1,2 ,3-triazoolverbindingen werden met succes gesynthetiseerd en geoptimaliseerd door een Cu-gemedieerde Huisgen 1,3-dipolaire cycloadditiereactie met behulp van een UAM-chemie-opstelling. Door gebruik te maken van de unieke eigenschappen van UAM en continue stroomverwerking, kan het apparaat lopende reacties katalyseren en tegelijkertijd real-time feedback geven voor reactiebewaking en optimalisatie.
Vanwege zijn aanzienlijke voordelen ten opzichte van zijn tegenhanger in bulk, is flowchemie een belangrijk en groeiend veld in zowel academische als industriële omgevingen vanwege het vermogen om de selectiviteit en efficiëntie van chemische synthese te vergroten. Dit strekt zich uit van eenvoudige vorming van organische moleculen1 tot farmaceutische verbindingen2,3 en natuurlijke producten4,5,6.Meer dan 50% van de reacties in de fijnchemische en farmaceutische industrie kan baat hebben bij het gebruik van continuous flow processing7.
In de afgelopen jaren is er een groeiende trend van groepen die traditioneel glaswerk of apparatuur voor flowchemie willen vervangen door aanpasbare additive manufacturing (AM) chemie "reactievaten"8. Het iteratieve ontwerp, de snelle productie en de driedimensionale (3D) mogelijkheden van deze technieken zijn gunstig voor degenen die hun apparaten willen aanpassen aan een specifieke reeks reacties, apparaten of omstandigheden. Tot op heden heeft dit werk zich bijna uitsluitend gericht op het gebruik van op polymeren gebaseerde 3D-printtechnieken zoals stereolithografie (SL) deposition modeling (FDM)8,12,13,14 en inkjetprinten 7, 15, 16. Het gebrek aan robuustheid en het vermogen van dergelijke apparaten om een ​​breed scala aan chemische reacties/analyses uit te voeren17, 18, 19, 20 is een belangrijke beperkende factor voor een bredere implementatie van AM op dit gebied17, 18, 19, 20.
Vanwege het toenemende gebruik van stromingschemie en de gunstige eigenschappen van AM, is er behoefte aan meer geavanceerde technieken die gebruikers in staat stellen stromingsreactievaten te fabriceren met verbeterde chemische en analytische mogelijkheden. Deze technieken moeten gebruikers in staat stellen te kiezen uit een reeks zeer robuuste of functionele materialen die een breed scala aan reactieomstandigheden aankunnen, terwijl ze ook verschillende vormen van analytische output van het apparaat mogelijk maken om reactiebewaking en -controle mogelijk te maken.
Een additief fabricageproces dat het potentieel heeft om op maat gemaakte chemische reactoren te ontwikkelen, is Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM). Deze solid-state plaatlamineertechniek past ultrasone oscillaties toe op dunne metaalfolies om ze laag voor laag samen te voegen met minimale bulkverwarming en een hoge mate van plastic stroom 21, 22, 23. In tegenstelling tot de meeste andere AM-technologieën, kan UAM direct worden geïntegreerd met subtractieve fabricage, bekend als een hybride fabricageproces, waarbij in-situ periodieke computer numerieke controle (C NC) frezen of laserbewerking definieert de netto vorm van een laag gebonden materiaal 24, 25. Dit betekent dat de gebruiker niet wordt beperkt door de problemen die gepaard gaan met het verwijderen van resterend ruw bouwmateriaal uit kleine vloeistofkanalen, wat vaak het geval is bij poeder- en vloeibare AM-systemen26,27,28. Deze ontwerpvrijheid strekt zich ook uit tot de beschikbare materiaalkeuzes – UAM kan thermisch vergelijkbare en ongelijksoortige materiaalcombinaties in één enkele processtap verbinden. De keuze van materiaalcombinaties buiten het smeltproces betekent dat de mechanische en chemische eisen van specifieke toepassingen kan beter worden bereikt. Naast solid-state bonding is een ander fenomeen dat men tegenkomt tijdens ultrasone bonding de hoge stroom van plastic materialen bij relatief lage temperaturen29,30,31,32,33.Dit unieke kenmerk van UAM kan het zonder schade inbedden van mechanische/thermische elementen tussen metaallagen vergemakkelijken.UAM-ingebedde sensoren kunnen de levering van real-time informatie van het apparaat naar de gebruiker vergemakkelijken door middel van geïntegreerde analyse.
Het eerdere werk van de auteurs32 demonstreerde het vermogen van het UAM-proces om metalen 3D microfluïdische structuren met geïntegreerde detectiemogelijkheden te creëren. Dit is een apparaat dat alleen kan worden gecontroleerd.een actief apparaat dat niet alleen de chemische synthese bewaakt, maar ook induceert door middel van structureel geïntegreerde katalysatormaterialen. Het apparaat combineert verschillende voordelen die verband houden met UAM-technologie bij de productie van 3D-chemische apparaten, zoals: de mogelijkheid om volledige 3D-ontwerpen rechtstreeks van computerondersteunde ontwerpmodellen (CAD) om te zetten in producten;fabricage van meerdere materialen om hoge thermische geleidbaarheid en katalytische materialen te combineren;en het rechtstreeks inbedden van thermische sensoren tussen reagensstromen voor nauwkeurige bewaking en regeling van de reactietemperatuur. Om de functionaliteit van de reactor te demonstreren, werd een bibliotheek van farmaceutisch belangrijke 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazoolverbindingen gesynthetiseerd door kopergekatalyseerde Huisgen 1,3-dipolaire cycloadditie. Dit werk laat zien hoe het gebruik van materiaalwetenschap en computerondersteund ontwerp nieuwe kansen en mogelijkheden voor chemie kan openen door middel van multidisciplinair onderzoek.
Alle oplosmiddelen en reagentia werden gekocht bij Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI of Fischer Scientific en werden zonder voorafgaande zuivering gebruikt. 1H- en 13C-NMR-spectra geregistreerd bij respectievelijk 400 MHz en 100 MHz werden verkregen met behulp van een JEOL ECS-400 400 MHz-spectrometer of een Bruker Avance II 400 MHz-spectrometer en CDCl3 of (CD3)2SO als oplosmiddel. Alle reacties werden uitgevoerd met behulp van de Uni qsis FlowSyn flowchemie-platform.
UAM werd gebruikt om alle apparaten in deze studie te fabriceren. De technologie werd uitgevonden in 1999 en de technische details, bedrijfsparameters en ontwikkelingen sinds de uitvinding kunnen worden bestudeerd door middel van de volgende gepubliceerde materialen34,35,36,37. Het apparaat (figuur 1) werd geïmplementeerd met behulp van een ultrahoog vermogen, 9 kW SonicLayer 4000® UAM-systeem (Fabrisonic, OH, VS). De materialen die werden gekozen voor de fabricage van het stroomapparaat waren Cu-110 en Al 606 1.Cu-110 heeft een hoog kopergehalte (minimaal 99,9% koper), waardoor het een goede kandidaat is voor door koper gekatalyseerde reacties, en wordt daarom gebruikt als een “actieve laag in een microreactor.Al 6061 O wordt gebruikt als een "bulk" materiaal, ook inbeddingslaag gebruikt voor analyse;Inbedding van legeringshulpcomponenten en gegloeide toestand gecombineerd met Cu-110-laag.Al 6061 O is een materiaal waarvan is aangetoond dat het zeer compatibel is met UAM-processen38, 39, 40, 41 en is getest en chemisch stabiel bevonden met de reagentia die in dit werk zijn gebruikt.De combinatie van Al 6061 O met Cu-110 wordt ook beschouwd als een compatibele materiaalcombinatie voor UAM en is daarom een ​​geschikt materiaal voor dit onderzoek.38,42 Deze apparaten staan ​​vermeld in tabel 1 hieronder.
Reactorfabricagefasen (1) Al 6061-substraat (2) Fabricage van onderste kanaal ingesteld op koperfolie (3) Inbedden van thermokoppels tussen lagen (4) Bovenste kanaal (5) Inlaat en uitlaat (6) Monolithische reactor.
De ontwerpfilosofie van het vloeistofpad is om een ​​ingewikkeld pad te gebruiken om de afstand die vloeistof binnen de chip aflegt te vergroten, terwijl de chip op een beheersbare grootte wordt gehouden. Deze vergroting van de afstand is wenselijk om de interactietijd tussen katalysator en reagens te verlengen en uitstekende productopbrengsten te bieden. De chips gebruiken bochten van 90 ° aan de uiteinden van het rechte pad om turbulente menging binnen het apparaat te induceren en de contacttijd van de vloeistof met het oppervlak (katalysator) te verlengen. Om de menging die kan worden bereikt verder te vergroten, heeft het reactorontwerp twee reagensinlaten gecombineerd aan de Y -kruispunt voordat het de kronkelige mengsectie binnengaat. De derde inlaat, die de stroom halverwege zijn verblijf doorsnijdt, is opgenomen in het ontwerp van toekomstige meerstapsreactiesynthesen.
Alle kanalen hebben een vierkant profiel (geen trekhoeken), het resultaat van het periodieke CNC-frezen dat wordt gebruikt om de kanaalgeometrie te creëren. De kanaalafmetingen zijn gekozen om een ​​hoog (voor een microreactor) volume-output te garanderen, terwijl ze klein genoeg zijn om oppervlakte-interacties (katalysatoren) voor de meeste van de aanwezige vloeistoffen te vergemakkelijken. De juiste grootte is gebaseerd op de eerdere ervaring van de auteurs met metaal-vloeistofapparaten voor de reactie. De interne afmetingen van het uiteindelijke kanaal waren 750 µm x 750 µm en het totale reactorvolume was 1 ml Een geïntegreerde connector (1/4″—28 UNF-schroefdraad) is opgenomen in het ontwerp om een ​​eenvoudige koppeling van het apparaat met commerciële flowchemie-apparatuur mogelijk te maken.De kanaalgrootte wordt beperkt door de dikte van het foliemateriaal, de mechanische eigenschappen en de bindingsparameters die worden gebruikt met ultrasoon geluid.Bij een specifieke breedte voor een bepaald materiaal, zal het materiaal "doorzakken" in het gecreëerde kanaal.Er is momenteel geen specifiek model voor deze berekening, dus de maximale kanaalbreedte voor een bepaald materiaal en ontwerp wordt experimenteel bepaald;in dit geval zal een breedte van 750 μm geen doorzakken veroorzaken.
De vorm (vierkant) van het kanaal wordt bepaald met behulp van een vierkante snijder. De vorm en grootte van de kanalen kan worden gewijzigd door CNC-machines met verschillende snijgereedschappen om verschillende stroomsnelheden en kenmerken te verkrijgen. Een voorbeeld van het maken van een gebogen vormkanaal met behulp van het gereedschap van 125 μm is te vinden in het werk van Monaghan45. Wanneer de folielaag op een vlakke manier wordt afgezet, zal de overlay van foliemateriaal over de kanalen een vlakke (vierkante) afwerking hebben. vierkante omtrek werd gebruikt.
Tijdens een voorgeprogrammeerde productiepauze worden thermokoppel-temperatuursondes (type K) rechtstreeks in het apparaat ingebed tussen de bovenste en onderste kanaalgroepen (Afbeelding 1 - Fase 3). Deze thermokoppels kunnen temperatuurveranderingen van −200 tot 1350 °C bewaken.
Het metaalafzettingsproces wordt uitgevoerd door een UAM-hoorn met behulp van een 25,4 mm brede, 150 micron dikke metaalfolie. Deze folielagen worden gebonden in een reeks aangrenzende stroken om het gehele bouwgebied te bedekken;de grootte van het afgezette materiaal is groter dan het eindproduct, aangezien het subtractieve proces de uiteindelijke netvorm produceert.CNC-bewerking wordt gebruikt om de externe en interne contouren van de apparatuur te bewerken, wat resulteert in een oppervlakteafwerking van de apparatuur en kanalen gelijk aan het geselecteerde gereedschap en CNC-procesparameters (ongeveer 1,6 μm Ra in dit voorbeeld).Continue, continue ultrasone materiaalafzetting en bewerkingscycli worden gebruikt tijdens het fabricageproces van het apparaat om ervoor te zorgen dat de maatnauwkeurigheid behouden blijft en het voltooide onderdeel voldoet aan de nauwkeurigheidsniveaus van het CNC-afwerkfrezen. kanaalbreedte die voor dit apparaat wordt gebruikt, is klein genoeg om ervoor te zorgen dat het foliemateriaal niet in het vloeistofkanaal "zakt", zodat het kanaal een vierkante dwarsdoorsnede behoudt. Mogelijke openingen in foliemateriaal en UAM-procesparameters werden experimenteel bepaald door een productiepartner (Fabrisonic LLC, VS).
Studies hebben aangetoond dat er weinig elementaire diffusie plaatsvindt op de UAM-bindingsinterface 46, 47 zonder aanvullende thermische behandeling, dus voor de apparaten in dit werk blijft de Cu-110-laag gescheiden van de Al 6061-laag en verandert deze abrupt.
Installeer een vooraf gekalibreerde 250 psi (1724 kPa) tegendrukregelaar (BPR) aan de uitlaat van de reactor en pomp water door de reactor met een snelheid van 0,1 tot 1 ml min-1. De reactordruk werd gecontroleerd met behulp van de FlowSyn ingebouwde systeemdruksensor om te verifiëren dat het systeem een ​​constante constante druk kon handhaven. wordt bereikt door de programmeerbare kookplaattemperatuur te variëren tussen 100 en 150 °C in stappen van 25 °C en eventuele verschillen tussen de geprogrammeerde en geregistreerde temperaturen op te merken. Dit werd bereikt met behulp van een tc-08 datalogger (PicoTech, Cambridge, VK) en bijbehorende PicoLog-software.
De cycloadditie-reactieomstandigheden van fenylacetyleen en joodethaan werden geoptimaliseerd (Schema 1- Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan Schema 1- Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan). Deze optimalisatie werd uitgevoerd door een volledige factoriële opzet van experimenten (DOE), waarbij temperatuur en verblijftijd als variabele parameters werden gebruikt, terwijl de verhouding alkyn:azide op 1:2 werd vastgesteld.
Afzonderlijke oplossingen van natriumazide (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), joodethaan (0,25 M, DMF) en fenylacetyleen (0,125 M, DMF) werden bereid. Een aliquot van 1,5 ml van elke oplossing werd gemengd en door de reactor gepompt bij de gewenste stroomsnelheid en temperatuur. ). Voor een consistente analyse werden alle reacties bemonsterd net nadat het reactiemengsel de reactor verliet. De parameterbereiken die voor optimalisatie zijn geselecteerd, worden weergegeven in tabel 2.
Alle monsters werden geanalyseerd met behulp van een Chromaster HPLC-systeem (VWR, PA, VS), bestaande uit een quaternaire pomp, kolomoven, UV-detector met variabele golflengte en autosampler. het injectievolume was 5 µL en de golflengte van de detector was 254 nm. Het % piekoppervlak voor het DOE-monster werd berekend op basis van de piekoppervlakken van alleen de resterende alkyn- en triazoolproducten. Injectie van uitgangsmateriaal maakt identificatie van relevante pieken mogelijk.
Door de output van de reactoranalyse te koppelen aan de MODDE DOE-software (Umetrics, Malmö, Zweden) konden de resultaattrends grondig worden geanalyseerd en konden optimale reactieomstandigheden voor deze cycloadditie worden bepaald. Door de ingebouwde optimizer uit te voeren en alle belangrijke modeltermen te selecteren, werd een reeks reactieomstandigheden verkregen die zijn ontworpen om het piekoppervlak van het product te maximaliseren en tegelijkertijd het piekoppervlak voor acetyleen-uitgangsmateriaal te verkleinen.
De oxidatie van oppervlaktekoper in de katalytische reactiekamer werd bereikt met behulp van een oplossing van waterstofperoxide (36%) die door de reactiekamer stroomde (stroomsnelheid = 0,4 ml min-1, verblijftijd = 2,5 min) voorafgaand aan de synthese van elke bibliotheek met triazoolverbindingen.
Zodra een optimale set voorwaarden was geïdentificeerd, werden ze toegepast op een reeks acetyleen- en haloalkaanderivaten om de samenstelling van een kleine bibliotheeksynthese mogelijk te maken, waardoor het mogelijk werd om deze voorwaarden toe te passen op een breder scala aan potentiële reagentia (Figuur 1).2).
Bereid afzonderlijke oplossingen van natriumazide (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanen (0,25 M, DMF) en alkynen (0,125 M, DMF). Hoeveelheden van 3 ml van elke oplossing werden gemengd en door de reactor gepompt bij 75 µL.min-1 en 150 °C. Het totale volume werd verzameld in een flesje en verdund met 10 ml ethylacetaat. De monsteroplossing werd gewassen met 3 x 10 ml water. De waterige lagen werden gecombineerd en geëxtraheerd met 10 ml ethylacetaat;de organische lagen werden vervolgens gecombineerd, gewassen met 3 x 10 ml pekel, gedroogd boven MgS04 en gefiltreerd, waarna het oplosmiddel onder vacuüm werd verwijderd. De monsters werden gezuiverd door middel van kolomchromatografie op silicagel met behulp van ethylacetaat voorafgaand aan analyse door een combinatie van HPLC, 1H NMR, 13C NMR en massaspectrometrie met hoge resolutie (HR-MS).
Alle spectra werden verkregen met behulp van een Thermofischer precisie Orbitrap-resolutie massaspectrometer met ESI als de ionisatiebron. Alle monsters werden bereid met acetonitril als oplosmiddel.
TLC-analyse werd uitgevoerd op silicaplaten met een aluminium rug. Platen werden gevisualiseerd door middel van UV-licht (254 nm) of vanillinekleuring en verwarming.
Alle monsters werden geanalyseerd met behulp van een VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, VK) systeem uitgerust met een autosampler, binaire kolomovenpomp en detector met enkele golflengte. De gebruikte kolom was een ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Schotland).
Injecties (5 µl) werden rechtstreeks gemaakt van verdund ruw reactiemengsel (1:10 verdunning) en geanalyseerd met water:methanol (50:50 of 70:30), behalve voor enkele monsters met behulp van het 70:30 oplosmiddelsysteem (aangeduid als een stergetal) bij een stroomsnelheid van 1,5 ml/min. De kolom werd op 40 °C gehouden. De golflengte van de detector is 254 nm.
Het % piekoppervlak van het monster werd berekend uit het piekoppervlak van het resterende alkyn, alleen het triazoolproduct, en de injectie van het uitgangsmateriaal maakte de identificatie van de relevante pieken mogelijk.
Alle monsters werden geanalyseerd met behulp van een Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Alle kalibratiestandaarden werden bereid met behulp van een 1000 ppm Cu-standaardoplossing in 2% salpeterzuur (SPEX Certi Prep). Alle standaarden werden bereid in 5% DMF en 2% HNO3-oplossing en alle monsters werden 20-voudig verdund in monster DMF-HNO3-oplossing.
UAM maakt gebruik van ultrasoon metaallassen als hechttechniek voor het metaalfoliemateriaal dat wordt gebruikt om de uiteindelijke assemblage te bouwen. Ultrasoon metaallassen maakt gebruik van een trillend metalen gereedschap (een hoorn of ultrasone hoorn genoemd) om druk uit te oefenen op de folielaag / eerder geconsolideerde laag die moet worden gebonden terwijl het materiaal trilt. Voor continu gebruik is de sonotrode cilindrisch en rolt over het oppervlak van het materiaal, waardoor het hele gebied wordt gehecht. Wanneer druk en trillingen worden uitgeoefend, kunnen de oxiden op het oppervlak van het materiaal barsten. Voortdurende druk en trillingen kunnen ervoor zorgen dat oneffenheden van het materiaal instorten 36 . Intiem contact met plaatselijk geïnduceerde hitte en druk leidt vervolgens tot hechting in vaste toestand op materiaalinterfaces;het kan ook adhesie bevorderen door veranderingen in oppervlakte-energie48. De aard van het bindingsmechanisme overwint veel van de problemen die samenhangen met de variabele smelttemperatuur en hoge temperatuur na-effecten die in andere additive manufacturing-technieken worden genoemd. Dit maakt directe binding mogelijk (dwz zonder oppervlaktemodificatie, vulstoffen of lijmen) van meerdere lagen van verschillende materialen in een enkele geconsolideerde structuur.
Een tweede gunstige factor voor UAM is de hoge mate van plastische stroming die wordt waargenomen in metalen materialen, zelfs bij lage temperaturen, dwz ver onder het smeltpunt van metalen materialen. De combinatie van ultrasone oscillatie en druk veroorzaakt hoge niveaus van lokale korrelgrensmigratie en herkristallisatie zonder de grote temperatuurstijging die traditioneel wordt geassocieerd met bulkmaterialen. Tijdens de constructie van de eindassemblage kan dit fenomeen worden benut om actieve en passieve componenten tussen lagen metaalfolie in te bedden, laag voor laag. Elementen zoals optische vezels 49, versterkingen 46 , elektronica 50 en thermokoppels (dit werk) zijn allemaal met succes ingebed in UAM-structuren om actieve en passieve composietassemblages te creëren.
In dit werk zijn zowel de verschillende materiaalbindings- als intercalatiemogelijkheden van UAM gebruikt om de ultieme katalytische microreactor voor temperatuurbewaking te creëren.
Vergeleken met palladium (Pd) en andere veelgebruikte metaalkatalysatoren heeft Cu-katalyse verschillende voordelen: (i) Cu is economisch goedkoper dan veel andere metalen die bij katalyse worden gebruikt en is daarom een ​​aantrekkelijke optie voor de chemische procesindustrie (ii) Het bereik van Cu-gekatalyseerde kruiskoppelingsreacties neemt toe en lijkt enigszins complementair te zijn aan op Pd gebaseerde methodologieën51,52,53 (iii) Cu-gekatalyseerde reacties werken goed in de afwezigheid van andere liganden. liganden zijn vaak structureel eenvoudig en indien gewenst goedkoop, terwijl die gebruikt in Pd-chemie vaak complex, duur en luchtgevoelig zijn (iv) Cu, vooral bekend om zijn vermogen om alkynen te binden tijdens de synthese. Bijvoorbeeld bimetaal-gekatalyseerde Sonogashira-koppeling en cycloadditie met aziden (klikchemie) (v) Cu kan ook de arylering van verschillende nucleofielen in Ullmann-type reacties bevorderen.
Voorbeelden van heterogenisering van al deze reacties zijn onlangs aangetoond in aanwezigheid van Cu(0). Dit is grotendeels te danken aan de farmaceutische industrie en de groeiende aandacht voor terugwinning en hergebruik van metaalkatalysatoren55,56.
De 1,3-dipolaire cycloadditiereactie tussen acetyleen en azide tot 1,2,3-triazool, ontwikkeld door Huisgen in de jaren zestig57, wordt beschouwd als een synergetische demonstratiereactie. De resulterende 1,2,3-triazoolgroepen zijn van bijzonder belang als farmacofoor op het gebied van geneesmiddelenontdekking vanwege hun biologische toepassingen en gebruik in verschillende therapeutische middelen58.
Deze reactie kwam opnieuw in beeld toen Sharpless en anderen het concept van "klikchemie"59 introduceerden. De term "klikchemie" wordt gebruikt om een ​​robuuste, betrouwbare en selectieve reeks reacties te beschrijven voor de snelle synthese van nieuwe verbindingen en combinatorische bibliotheken via heteroatoomkoppeling (CXC)60. De synthetische aantrekkingskracht van deze reacties komt voort uit de bijbehorende hoge opbrengsten, de reactieomstandigheden zijn eenvoudig, de zuurstof- en waterbestendigheid en de productscheiding is eenvoudig61.
De klassieke Huisgen 1,3-dipool cycloadditie behoort niet tot de categorie "klikchemie". Medal en Sharpless toonden echter aan dat deze azide-alkyn koppelingsgebeurtenis 107 tot 108 ondergaat in aanwezigheid van Cu(I) in vergelijking met de niet-gekatalyseerde 1,3-dipolaire cycloadditie 62,63 significante versnelling. Dit verbeterde reactiemechanisme vereist geen beschermende groepen of harde reactieomstandigheden en levert bijna volledige conversie en selectiviteit tot 1,4 -digesubstitueerde 1,2,3-triazolen (anti-1,2,3-triazool) op een tijdschaal (Figuur 3).
Isometrische resultaten van conventionele en door koper gekatalyseerde Huisgen-cycloaddities.Cu(I)-gekatalyseerde Huisgen-cycloaddities leveren alleen 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazolen op, terwijl thermisch geïnduceerde Huisgen-cycloaddities doorgaans 1,4- en 1,5-triazolen 1:1 mengsel van stereo-isomeren van azolen opleveren.
De meeste protocollen omvatten reductie van stabiele Cu(II)-bronnen, zoals reductie van CuSO4 of Cu(II)/Cu(0)-soorten in combinatie met natriumzouten. Vergeleken met andere metaalgekatalyseerde reacties heeft het gebruik van Cu(I) als grote voordelen dat het goedkoop en gemakkelijk te hanteren is.
Kinetische en isotopische labelingsstudies door Worrell et al.65 toonde aan dat, in het geval van terminale alkynen, twee equivalenten koper betrokken zijn bij het activeren van de reactiviteit van elk molecuul ten opzichte van azide. Het voorgestelde mechanisme verloopt via een zesledige koperen metaalring die wordt gevormd door de coördinatie van azide tot σ-gebonden koperacetylide met π-gebonden koper als een stabiel donorligand.
Hoewel de voordelen van stroomchemie-apparaten goed gedocumenteerd zijn, bestond de wens om analytische hulpmiddelen in deze systemen te integreren voor in-line, in-situ procesbewaking66,67.UAM bleek een geschikte methode te zijn voor het ontwerpen en produceren van zeer complexe 3D-stroomreactoren gemaakt van katalytisch actieve, thermisch geleidende materialen met direct ingebedde sensorelementen (figuur 4).
Aluminium-koper stromingsreactor gefabriceerd door ultrasone additive manufacturing (UAM) met complexe interne kanaalstructuur, ingebedde thermokoppels en katalytische reactiekamer. Om interne vloeistofroutes te visualiseren, wordt ook een transparant prototype gefabriceerd met behulp van stereolithografie getoond.
Om ervoor te zorgen dat de reactoren geschikt zijn voor toekomstige organische reacties, moeten oplosmiddelen veilig boven het kookpunt worden verwarmd;ze zijn getest op druk en temperatuur. De druktest toonde aan dat het systeem een ​​stabiele en constante druk handhaaft, zelfs bij een verhoogde systeemdruk (1,7 MPa). De hydrostatische test werd uitgevoerd bij kamertemperatuur met H2O als vloeistof.
Door het ingebouwde (figuur 1) thermokoppel aan te sluiten op de temperatuurdatalogger bleek dat het thermokoppel 6 °C (± 1 °C) koeler was dan de geprogrammeerde temperatuur op het FlowSyn-systeem. Gewoonlijk resulteert een temperatuurstijging van 10 °C in een verdubbeling van de reactiesnelheid, dus een temperatuurverschil van slechts enkele graden kan de reactiesnelheid aanzienlijk veranderen. en kan daarom worden verantwoord in de opstelling van de apparatuur om ervoor te zorgen dat nauwkeurige temperaturen worden bereikt en gemeten tijdens de reactie. Daarom maakt deze online monitoringtool een strakke controle van de reactietemperatuur mogelijk en maakt het een nauwkeurigere procesoptimalisatie en ontwikkeling van optimale omstandigheden mogelijk. Deze sensoren kunnen ook worden gebruikt om reactie-exothermen te identificeren en op hol geslagen reacties in grootschalige systemen te voorkomen.
De reactor die in dit werk wordt gepresenteerd, is het eerste voorbeeld van de toepassing van UAM-technologie op de fabricage van chemische reactoren en pakt verschillende belangrijke beperkingen aan die momenteel samenhangen met AM/3D-printen van deze apparaten, zoals: (i) het overwinnen van de gerapporteerde problemen met betrekking tot de verwerking van koper of aluminiumlegeringen (ii) verbeterde interne kanaalresolutie in vergelijking met poederbedfusietechnieken (PBF) zoals selectief lasersmelten (SLM)25,69 Slechte materiaalstroom en ruwe oppervlaktetextuur26 (iii) Verlaagde verwerkingstemperatuur, wat directe hechting van sensoren vergemakkelijkt, wat niet mogelijk in poederbedtechnologie, (v) overwint slechte mechanische eigenschappen en gevoeligheid van componenten op polymeerbasis voor een verscheidenheid aan veelgebruikte organische oplosmiddelen 17,19.
De functionaliteit van de reactor werd gedemonstreerd door een reeks koper-gekatalyseerde alkynazide-cycloadditiereacties onder continue stroomomstandigheden (figuur 2). De ultrasoon geprinte koperreactor die in figuur 4 wordt beschreven, werd geïntegreerd met een commercieel stroomsysteem en gebruikt om bibliotheekaziden van verschillende 1,4-digesubstitueerde 1,2,3-triazolen te synthetiseren via de temperatuurgecontroleerde reactie van acetyleen- en alkylgroepenhalogeniden in aanwezigheid van natriumchloride (figuur 3). van een continue stroombenadering vermindert de veiligheidsproblemen die kunnen ontstaan ​​in batchprocessen, aangezien deze reactie zeer reactieve en gevaarlijke azide-tussenproducten produceert [317], [318]. Aanvankelijk was de reactie geoptimaliseerd voor de cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan (Schema 1 - Cycloadditie van fenylacetyleen en joodethaan) (zie figuur 5).
(Linksboven) Schema van de opstelling die werd gebruikt om de 3DP-reactor op te nemen in het stroomsysteem (rechtsboven) verkregen in het geoptimaliseerde (onderste) schema van het Huisgen cycloadditie 57-schema tussen fenylacetyleen en joodethaan voor optimalisatie en toont de geoptimaliseerde parameters reactieconversiesnelheid.
Door de verblijftijd van de reagentia in het katalytische deel van de reactor te regelen en de reactietemperatuur nauwlettend te volgen met een direct geïntegreerde thermokoppelsonde, kunnen de reactieomstandigheden snel en nauwkeurig worden geoptimaliseerd met minimale tijd en materiaalverbruik. Al snel werd vastgesteld dat de hoogste conversies werden verkregen wanneer een verblijftijd van 15 minuten en een reactietemperatuur van 150 °C werden gebruikt. Uit de coëfficiëntgrafiek van de MODDE-software blijkt dat zowel verblijftijd als reactietemperatuur als belangrijke modeltermen worden beschouwd. termen genereert een reeks reactieomstandigheden die zijn ontworpen om de productpiekgebieden te maximaliseren en tegelijkertijd de piekgebieden van het uitgangsmateriaal te verkleinen. Deze optimalisatie leverde een omzetting van 53% van het triazoolproduct op, wat nauw overeenkwam met de modelvoorspelling van 54%.
Op basis van de literatuur waaruit blijkt dat koper(I)oxide (Cu2O) bij deze reacties kan werken als een effectieve katalytische soort op nulwaardige koperoppervlakken, werd het vermogen om het reactoroppervlak te pre-oxideren voorafgaand aan het uitvoeren van de reactie in flow onderzocht70,71. De reactie tussen fenylacetyleen en joodethaan werd vervolgens opnieuw uitgevoerd onder optimale omstandigheden en de opbrengsten werden vergeleken. Er werd waargenomen dat deze bereiding resulteerde in een significante toename van de conversie van het uitgangsmateriaal, die berekend was op >99%. monitoring door HPLC toonde aan dat deze omzetting de buitensporig verlengde reactietijd aanzienlijk verkortte tot ongeveer 90 minuten, waarna de activiteit leek af te vlakken en een "stabiele toestand" te bereiken. Deze waarneming suggereert dat de bron van katalytische activiteit wordt verkregen uit het koperoxide aan het oppervlak in plaats van uit het nulwaardige kopersubstraat. Cu-metaal wordt gemakkelijk geoxideerd bij kamertemperatuur om CuO en Cu2O te vormen die geen zelfbeschermende lagen zijn.