Dziękujemy za odwiedzenie Nature.com. Wersja przeglądarki, której używasz, ma ograniczoną obsługę CSS. Aby uzyskać najlepsze wrażenia, zalecamy korzystanie ze zaktualizowanej przeglądarki (lub wyłączenie trybu zgodności w programie Internet Explorer). W międzyczasie, aby zapewnić ciągłą obsługę, będziemy renderować witrynę bez stylów i JavaScript.
Karuzela pokazująca trzy slajdy jednocześnie. Użyj przycisków Poprzedni i Następny, aby przejść przez trzy slajdy na raz, lub użyj przycisków suwaka na końcu, aby przejść przez trzy slajdy na raz.
Produkcja addytywna zmienia sposób, w jaki naukowcy i przemysłowcy projektują i produkują urządzenia chemiczne, aby sprostać ich specyficznym potrzebom. W tym artykule przedstawiamy pierwszy przykład reaktora przepływowego utworzonego przez laminowanie ultradźwiękowej produkcji addytywnej (UAM) litej blachy z bezpośrednio zintegrowanymi częściami katalitycznymi i elementami czujnikowymi. Technologia UAM nie tylko pokonuje wiele ograniczeń obecnie związanych z produkcją addytywną reaktorów chemicznych, ale także znacznie rozszerza możliwości takich urządzeń. Wiele biologicznie ważnych związków 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole zostało pomyślnie zsyntetyzowanych i zoptymalizowanych przez reakcję cykloaddycji 1,3-dipolarnej Huisgena za pośrednictwem Cu przy użyciu urządzenia chemicznego UAM. Wykorzystując unikalne właściwości UAM i ciągłe przetwarzanie przepływowe, urządzenie jest w stanie katalizować trwające reakcje, a także zapewniać informacje zwrotne w czasie rzeczywistym w celu monitorowania i optymalizacji reakcji.
Ze względu na swoje znaczące zalety w porównaniu do swojego odpowiednika w masie, chemia przepływowa jest ważną i rozwijającą się dziedziną zarówno w środowisku akademickim, jak i przemysłowym ze względu na jej zdolność do zwiększania selektywności i wydajności syntezy chemicznej. Obejmuje to tworzenie prostych cząsteczek organicznych1 do związków farmaceutycznych2,3 i produktów naturalnych4,5,6. Ponad 50% reakcji w przemyśle chemicznym i farmaceutycznym może skorzystać z przepływu ciągłego7.
W ostatnich latach obserwuje się rosnący trend wśród grup starających się zastąpić tradycyjne szkło lub sprzęt do chemii przepływowej adaptowalnymi „reaktorami” chemicznymi8. Iteracyjne projektowanie, szybka produkcja i trójwymiarowe (3D) możliwości tych metod są przydatne dla tych, którzy chcą dostosować swoje urządzenia do określonego zestawu reakcji, urządzeń lub warunków. Do tej pory praca ta koncentrowała się niemal wyłącznie na wykorzystaniu technik drukowania 3D opartych na polimerach, takich jak stereolitografia (SL)9,10,11, modelowanie osadzania stopionego materiału (FDM)8,12,13,14 i druk atramentowy7,15. , 16. Brak niezawodności i zdolności takich urządzeń do przeprowadzania szerokiego zakresu reakcji/analiz chemicznych17, 18, 19, 20 jest głównym czynnikiem ograniczającym szersze zastosowanie AM w tej dziedzinie17, 18, 19, 20.
Ze względu na coraz powszechniejsze stosowanie chemii przepływowej i korzystne właściwości związane z AM, należy zbadać lepsze techniki, które pozwolą użytkownikom na wytwarzanie naczyń reakcyjnych przepływowych o ulepszonych możliwościach chemicznych i analitycznych. Metody te powinny umożliwić użytkownikom wybór spośród szeregu materiałów o wysokiej wytrzymałości lub funkcjonalnych, zdolnych do pracy w szerokim zakresie warunków reakcji, a także ułatwić różne formy analitycznych wyników z urządzenia, aby umożliwić monitorowanie i kontrolę reakcji.
Jednym z procesów wytwarzania addytywnego, który można wykorzystać do opracowywania niestandardowych reaktorów chemicznych, jest wytwarzanie addytywne ultradźwiękowe (UAM). Ta metoda laminowania arkuszy w stanie stałym polega na stosowaniu wibracji ultradźwiękowych do cienkich folii metalowych w celu ich łączenia warstwa po warstwie przy minimalnym nagrzewaniu objętościowym i wysokim stopniu przepływu tworzywa sztucznego 21, 22, 23. W przeciwieństwie do większości innych technologii AM, UAM można bezpośrednio zintegrować z produkcją ubytkową, znaną jako hybrydowy proces produkcyjny, w którym okresowe frezowanie numeryczne (CNC) lub obróbka laserowa in-situ określają kształt netto warstwy łączonego materiału 24, 25. Oznacza to, że użytkownik nie jest ograniczony do problemów związanych z usuwaniem resztkowego oryginalnego materiału budowlanego z małych kanałów cieczy, co często ma miejsce w systemach proszkowych i cieczowych AM26,27,28. Ta swoboda projektowania obejmuje również wybór dostępnych materiałów – UAM może łączyć kombinacje materiałów termicznie podobnych i różnych w jednym etapie procesu. Wybór kombinacji materiałów poza procesem topienia oznacza, że ​​wymagania mechaniczne i chemiczne konkretnych zastosowań mogą być lepiej spełnione. Oprócz wiązania stałego, innym zjawiskiem występującym w przypadku wiązania ultradźwiękowego jest wysoka płynność materiałów z tworzyw sztucznych w stosunkowo niskich temperaturach29,30,31,32,33. Ta unikalna cecha UAM umożliwia umieszczanie elementów mechanicznych/termicznych między warstwami metalu bez uszkodzeń. Wbudowane czujniki UAM mogą ułatwić dostarczanie informacji w czasie rzeczywistym z urządzenia do użytkownika za pośrednictwem zintegrowanej analizy.
Poprzednia praca autorów32 wykazała zdolność procesu UAM do tworzenia metalicznych mikroprzepływowych struktur 3D z wbudowanymi możliwościami wykrywania. To urządzenie służy wyłącznie do celów monitorowania. W tym artykule przedstawiono pierwszy przykład mikroprzepływowego reaktora chemicznego wyprodukowanego przez UAM, aktywnego urządzenia, które nie tylko kontroluje, ale także indukuje syntezę chemiczną z wykorzystaniem strukturalnie zintegrowanych materiałów katalitycznych. Urządzenie łączy kilka zalet związanych z technologią UAM w produkcji urządzeń chemicznych 3D, takich jak: możliwość konwersji kompletnego projektu 3D bezpośrednio z modelu projektowania wspomaganego komputerowo (CAD) na produkt; wytwarzanie wielu materiałów w celu połączenia materiałów o wysokiej przewodności cieplnej i materiałów katalitycznych, a także czujników termicznych osadzonych bezpośrednio między strumieniami reagentów w celu precyzyjnej kontroli i zarządzania temperaturą reakcji. Aby zademonstrować funkcjonalność reaktora, zsyntetyzowano bibliotekę farmaceutycznie ważnych związków 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole przez katalizowaną miedzią 1,3-dipolarną cykloaddycję Huisgena. W pracy tej podkreślono, w jaki sposób wykorzystanie nauki o materiałach oraz projektowania wspomaganego komputerowo może otworzyć nowe możliwości i szanse dla chemii poprzez badania interdyscyplinarne.
Wszystkie rozpuszczalniki i odczynniki zakupiono od Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI lub Fischer Scientific i użyto bez wcześniejszego oczyszczania. Widma 1H i 13C NMR zarejestrowane odpowiednio przy 400 i 100 MHz uzyskano na spektrometrze JEOL ECS-400 400 MHz lub spektrometrze Bruker Avance II 400 MHz z CDCl3 lub (CD3)2SO jako rozpuszczalnikiem. Wszystkie reakcje przeprowadzono przy użyciu platformy chemii przepływowej FlowSyn firmy Uniqsis.
UAM wykorzystano do wytworzenia wszystkich urządzeń w tym badaniu. Technologia ta została wynaleziona w 1999 r., a jej szczegóły techniczne, parametry operacyjne i rozwój od czasu jej wynalezienia można zbadać, korzystając z następujących opublikowanych materiałów34,35,36,37. Urządzenie (rys. 1) zostało wdrożone przy użyciu wytrzymałego systemu SonicLayer 4000® UAM o mocy 9 kW (Fabrisonic, Ohio, USA). Materiały wybrane do urządzenia przepływowego to Cu-110 i Al 6061. Cu-110 ma wysoką zawartość miedzi (minimum 99,9% miedzi), co czyni go dobrym kandydatem do reakcji katalizowanych miedzią i dlatego jest stosowany jako „aktywna warstwa wewnątrz mikroreaktora. Al 6061 O jest stosowany jako materiał „masowy”. , jak również warstwa interkalacyjna stosowana do analizy; interkalacja pomocniczych składników stopu i stan wyżarzany w połączeniu z warstwą Cu-110. okazały się chemicznie stabilne z odczynnikami stosowanymi w tej pracy. Al 6061 O w połączeniu z Cu-110 jest również uważany za zgodną kombinację materiałów dla UAM i dlatego jest odpowiednim materiałem do tego badania38,42. Urządzenia te są wymienione w Tabeli 1 poniżej.
Etapy produkcji reaktora (1) Podłoże ze stopu aluminium 6061 (2) Wykonanie dolnego kanału z folii miedzianej (3) Wstawienie termopar pomiędzy warstwy (4) Kanał górny (5) Wlot i wylot (6) Reaktor monolityczny.
Filozofia projektowania kanałów płynów polega na wykorzystaniu krętej ścieżki w celu zwiększenia odległości pokonywanej przez płyn wewnątrz chipa, przy jednoczesnym zachowaniu łatwego w zarządzaniu rozmiaru chipa. To zwiększenie odległości jest pożądane, aby wydłużyć czas kontaktu katalizatora z substancją reagującą i zapewnić doskonałe wydajności produktu. Chipy wykorzystują 90-stopniowe zagięcia na końcach prostej ścieżki, aby wywołać turbulentne mieszanie wewnątrz urządzenia44 i wydłużyć czas kontaktu cieczy z powierzchnią (katalizatorem). Aby jeszcze bardziej zwiększyć mieszanie, które można osiągnąć, konstrukcja reaktora obejmuje dwa wloty substratu połączone w połączeniu Y przed wejściem do sekcji cewki mieszającej. Trzecie wejście, które przecina przepływ w połowie jego rezydencji, jest uwzględnione w planie przyszłych reakcji syntezy wieloetapowej.
Wszystkie kanały mają kwadratowy profil (bez kątów stożkowych), co jest wynikiem okresowego frezowania CNC stosowanego do tworzenia geometrii kanału. Wymiary kanału są dobierane tak, aby zapewnić wysoką (jak na mikroreaktor) wydajność objętościową, ale wystarczająco małą, aby ułatwić interakcję z powierzchnią (katalizatorami) dla większości zawartych w nim cieczy. Odpowiedni rozmiar jest oparty na wcześniejszych doświadczeniach autorów z urządzeniami do reakcji metal-ciecz. Wewnętrzne wymiary końcowego kanału wynosiły 750 µm x 750 µm, a całkowita objętość reaktora wynosiła 1 ml. Wbudowany łącznik (gwint 1/4″-28 UNF) jest zawarty w projekcie, aby umożliwić łatwe połączenie urządzenia z komercyjnym sprzętem do chemii przepływu. Rozmiar kanału jest ograniczony grubością materiału folii, jego właściwościami mechanicznymi i parametrami wiązania stosowanymi w przypadku ultradźwięków. Przy określonej szerokości dla danego materiału, materiał „zapadnie się” w utworzonym kanale. Obecnie nie istnieje żaden konkretny model do tego typu obliczeń, zatem maksymalną szerokość kanału dla danego materiału i konstrukcji określa się eksperymentalnie; w takim przypadku szerokość 750 µm nie spowoduje ugięć.
Kształt (kwadrat) kanału jest określany za pomocą kwadratowego noża. Kształt i rozmiar kanałów można zmieniać na maszynach CNC za pomocą różnych narzędzi tnących, aby uzyskać różne szybkości przepływu i charakterystyki. Przykład tworzenia zakrzywionego kanału za pomocą narzędzia 125 µm można znaleźć w Monaghan45. Gdy warstwa folii jest nakładana płasko, nałożenie materiału folii na kanały będzie miało płaską (kwadratową) powierzchnię. W tej pracy kwadratowy kontur został użyty w celu zachowania symetrii kanału.
Podczas zaprogramowanej przerwy w produkcji czujniki temperatury termopar (typu K) są wbudowane bezpośrednio w urządzenie pomiędzy górną i dolną grupą kanałów (rys. 1 – etap 3). Termopary te mogą kontrolować zmiany temperatury od -200 do 1350 °C.
Proces osadzania metalu jest przeprowadzany przez róg UAM przy użyciu folii metalowej o szerokości 25,4 mm i grubości 150 mikronów. Te warstwy folii są połączone w szereg sąsiadujących pasków, aby pokryć cały obszar budowy; rozmiar osadzonego materiału jest większy niż produkt końcowy, ponieważ proces odejmowania tworzy ostateczny czysty kształt. Obróbka CNC jest używana do obróbki zewnętrznych i wewnętrznych konturów sprzętu, co skutkuje wykończeniem powierzchni sprzętu i kanałów odpowiadającym wybranym parametrom narzędzia i procesu CNC (w tym przykładzie około 1,6 µm Ra). Ciągłe, ciągłe ultradźwiękowe natryskiwanie materiału i cykle obróbki są używane w całym procesie produkcyjnym urządzenia, aby zapewnić zachowanie dokładności wymiarowej, a gotowa część spełnia poziomy precyzji precyzyjnego frezowania CNC. Szerokość kanału używanego w tym urządzeniu jest wystarczająco mała, aby zapewnić, że materiał folii nie „zapada się” w kanale płynu, więc kanał ma kwadratowy przekrój poprzeczny. Możliwe szczeliny w materiale folii i parametry procesu UAM zostały określone eksperymentalnie przez partnera produkcyjnego (Fabrisonic LLC, USA).
Badania wykazały, że na granicy faz 46, 47 związku UAM występuje niewielka dyfuzja pierwiastków bez dodatkowej obróbki cieplnej, dlatego w przypadku urządzeń w tej pracy warstwa Cu-110 pozostaje inna niż warstwa Al 6061 i zmienia się drastycznie.
Zainstaluj wstępnie skalibrowany regulator ciśnienia zwrotnego (BPR) o ciśnieniu 250 psi (1724 kPa) za reaktorem i pompuj wodę przez reaktor z szybkością 0,1 do 1 ml min-1. Ciśnienie w reaktorze monitorowano za pomocą przetwornika ciśnienia FlowSyn wbudowanego w system, aby upewnić się, że system może utrzymać stałe, stałe ciśnienie. Potencjalne gradienty temperatury w reaktorze przepływowym testowano, szukając różnic między termoparami wbudowanymi w reaktor a termoparami wbudowanymi w płytę grzewczą układu FlowSyn. Osiąga się to poprzez zmianę zaprogramowanej temperatury płyty grzewczej w zakresie od 100 do 150 °C w przyrostach co 25 °C i monitorowanie wszelkich różnic między zaprogramowaną a zarejestrowaną temperaturą. Osiągnięto to za pomocą rejestratora danych tc-08 (PicoTech, Cambridge, Wielka Brytania) i towarzyszącego mu oprogramowania PicoLog.
Warunki reakcji cykloaddycji fenyloacetylenu i jodoetanu są zoptymalizowane (Schemat 1 - Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu, Schemat 1 - Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu). Tę optymalizację przeprowadzono przy użyciu podejścia pełnego czynnikowego projektowania eksperymentów (DOE), wykorzystując temperaturę i czas przebywania jako zmienne, jednocześnie ustalając stosunek alkinu do azydku na poziomie 1:2.
Przygotowano oddzielne roztwory azydku sodu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetanu (0,25 M, DMF) i fenyloacetylenu (0,125 M, DMF). 1,5 ml alikwot każdego roztworu wymieszano i przepompowano przez reaktor z żądaną szybkością przepływu i temperaturą. Odpowiedź modelu przyjęto jako stosunek powierzchni piku produktu triazolowego do materiału wyjściowego fenyloacetylenu i określono ją za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Aby uzyskać spójność analizy, wszystkie reakcje przeprowadzono natychmiast po opuszczeniu reaktora przez mieszaninę reakcyjną. Zakresy parametrów wybrane do optymalizacji przedstawiono w tabeli 2.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu systemu Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) składającego się z pompy czwartorzędowej, pieca kolumnowego, detektora UV o zmiennej długości fali i autosamplera. Kolumna to Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, rozmiar cząstek 5 µm, utrzymywana w temperaturze 40°C. Rozpuszczalnikiem był izokratyczny metanol:woda 50:50 przy szybkości przepływu 1,5 ml·min-1. Objętość wtrysku wynosiła 5 μl, a długość fali detektora wynosiła 254 nm. Powierzchnia piku % dla próbki DOE została obliczona wyłącznie na podstawie powierzchni pików produktów resztkowych alkinu i triazolu. Wprowadzenie materiału wyjściowego umożliwia identyfikację odpowiadających pików.
Połączenie wyników analizy reaktora z oprogramowaniem MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Szwecja) pozwoliło na dokładną analizę trendów wyników i określenie optymalnych warunków reakcji dla tej cykloaddycji. Uruchomienie wbudowanego optymalizatora i wybranie wszystkich ważnych terminów modelu tworzy zestaw warunków reakcji zaprojektowanych w celu maksymalizacji powierzchni piku produktu przy jednoczesnym zmniejszeniu powierzchni piku dla surowca acetylenowego.
Utlenianie powierzchni miedzi w komorze reakcji katalitycznej osiągnięto za pomocą roztworu nadtlenku wodoru (36%) przepływającego przez komorę reakcji (szybkość przepływu = 0,4 ml min-1, czas przebywania = 2,5 min) przed syntezą każdego związku triazolowego. biblioteka.
Po ustaleniu optymalnego zestawu warunków zastosowano je do szeregu pochodnych acetylenu i haloalkanów, co pozwoliło na skompilowanie małej biblioteki syntez, a tym samym ustanowiło możliwość zastosowania tych warunków do szerszego zakresu potencjalnych odczynników (rys. 1). 2).
Przygotuj oddzielne roztwory azydku sodu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanów (0,25 M, DMF) i alkinów (0,125 M, DMF). Alikwoty 3 ml każdego roztworu wymieszano i przepompowano przez reaktor z szybkością 75 µl/min i temperaturą 150°C. Całą objętość zebrano do fiolki i rozcieńczono 10 ml octanu etylu. Roztwór próbki przemyto 3 x 10 ml wody. Warstwy wodne połączono i ekstrahowano 10 ml octanu etylu, następnie warstwy organiczne połączono, przemyto 3 x 10 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 i przefiltrowano, a następnie rozpuszczalnik usunięto in vacuo. Próbki oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym z użyciem octanu etylu, a następnie poddano analizie metodą HPLC, 1H NMR, 13C NMR i spektrometrii masowej o wysokiej rozdzielczości (HR-MS).
Wszystkie widma uzyskano przy użyciu spektrometru masowego Thermofischer Precision Orbitrap z ESI jako źródłem jonizacji. Wszystkie próbki przygotowano przy użyciu acetonitrylu jako rozpuszczalnika.
Analizę TLC przeprowadzono na płytkach krzemionkowych z podłożem aluminiowym. Płytki uwidoczniono światłem UV (254 nm) lub barwieniem waniliną i ogrzewaniem.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu systemu VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Wielka Brytania) wyposażonego w autosampler, pompę binarną z piecem kolumnowym i detektor o pojedynczej długości fali. Użyto kolumny ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Szkocja).
Wstrzyknięcia (5 µl) wykonano bezpośrednio z rozcieńczonej surowej mieszaniny reakcyjnej (rozcieńczenie 1:10) i analizowano wodą:metanolem (50:50 lub 70:30), z wyjątkiem niektórych próbek, w których zastosowano układ rozpuszczalników 70:30 (oznaczony numerem gwiazdki) przy szybkości przepływu 1,5 ml/min. Kolumnę utrzymywano w temperaturze 40°C. Długość fali detektora wynosi 254 nm.
Powierzchnię piku próbki w procentach obliczono na podstawie powierzchni piku resztkowego alkinu, samego produktu triazolowego, a wprowadzenie materiału wyjściowego umożliwiło identyfikację odpowiadających mu pików.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Wszystkie wzorce kalibracyjne przygotowano przy użyciu 1000 ppm roztworu wzorcowego Cu w 2% kwasie azotowym (SPEX Certi Prep). Wszystkie wzorce przygotowano w roztworze 5% DMF i 2% HNO3, a wszystkie próbki rozcieńczono 20 razy roztworem próbki DMF-HNO3.
UAM wykorzystuje ultradźwiękowe spawanie metali jako metodę łączenia folii metalowej używanej do tworzenia końcowego montażu. Ultradźwiękowe spawanie metali wykorzystuje wibrujące narzędzie metalowe (zwane rogiem lub rogiem ultradźwiękowym) do wywierania nacisku na folię/wcześniej skonsolidowaną warstwę, która ma zostać połączona/wcześniej skonsolidowana poprzez wibrowanie materiału. W przypadku ciągłej pracy sonotroda ma kształt cylindryczny i toczy się po powierzchni materiału, sklejając cały obszar. Gdy stosowane jest ciśnienie i wibracje, tlenki na powierzchni materiału mogą pękać. Stałe ciśnienie i wibracje mogą prowadzić do zniszczenia chropowatości materiału 36 . Bliski kontakt z lokalnym ciepłem i ciśnieniem prowadzi następnie do wiązania fazy stałej na stykach materiału; może również promować spójność poprzez zmianę energii powierzchniowej 48 . Natura mechanizmu wiązania przezwycięża wiele problemów związanych ze zmienną temperaturą topnienia i efektami wysokiej temperatury wymienionymi w innych technologiach wytwarzania addytywnego. Umożliwia to bezpośrednie połączenie (tj. bez modyfikacji powierzchni, wypełniaczy lub klejów) kilku warstw różnych materiałów w jedną, skonsolidowaną strukturę.
Drugim korzystnym czynnikiem dla CAM jest wysoki stopień płynięcia plastycznego obserwowany w materiałach metalowych nawet w niskich temperaturach, tj. znacznie poniżej temperatury topnienia materiałów metalowych. Połączenie drgań ultradźwiękowych i ciśnienia powoduje wysoki poziom lokalnej migracji granic ziaren i rekrystalizacji bez znacznego wzrostu temperatury tradycyjnie kojarzonego z materiałami masowymi. Podczas tworzenia końcowego zespołu zjawisko to można wykorzystać do osadzania aktywnych i pasywnych komponentów pomiędzy warstwami folii metalowej, warstwa po warstwie. Elementy takie jak światłowód 49, wzmocnienie 46, elektronika 50 i termopary (niniejsza praca) zostały pomyślnie zintegrowane ze strukturami UAM w celu tworzenia aktywnych i pasywnych zespołów kompozytowych.
W tej pracy wykorzystano różne możliwości wiązania materiałów i możliwości interkalacji UAM, aby stworzyć idealny mikroreaktor do katalitycznej kontroli temperatury.
W porównaniu do palladu (Pd) i innych powszechnie stosowanych katalizatorów metalicznych, kataliza Cu ma kilka zalet: (i) Ekonomicznie, Cu jest tańszy niż wiele innych metali stosowanych w katalizie i dlatego jest atrakcyjną opcją dla przemysłu chemicznego (ii) zakres reakcji sprzęgania krzyżowego katalizowanych Cu rozszerza się i wydaje się być w pewnym stopniu komplementarny do metodologii opartych na Pd51, 52, 53 (iii) Reakcje katalizowane Cu działają dobrze w nieobecności innych ligandów. Te ligandy są często strukturalnie proste i niedrogie. jeśli jest to pożądane, podczas gdy te stosowane w chemii Pd są często złożone, drogie i wrażliwe na powietrze (iv) Cu, szczególnie znana ze swojej zdolności do wiązania alkinów w syntezie, takiej jak bimetaliczne sprzęganie katalizowane Sonogashiry i cykloaddycja z azydkami (chemia kliknięć) (v) Cu może również promować arylację niektórych nukleofili w reakcjach typu Ullmanna.
Ostatnio zademonstrowano przykłady heterogenizacji wszystkich tych reakcji w obecności Cu(0). Jest to w dużej mierze zasługą przemysłu farmaceutycznego i rosnącego zainteresowania odzyskiwaniem i ponownym wykorzystywaniem katalizatorów metalowych55,56.
Reakcja 1,3-dipolarnej cykloaddycji między acetylenem i azydkiem do 1,2,3-triazolu, zaproponowana po raz pierwszy przez Huisgena w latach 60. XX wieku57, jest uważana za synergistyczną reakcję demonstracyjną. Powstałe fragmenty 1,2,3 triazolu są szczególnie interesujące jako farmakofor w odkrywaniu leków ze względu na ich zastosowania biologiczne i wykorzystanie w różnych środkach terapeutycznych58.
Ta reakcja ponownie zyskała uwagę, gdy Sharpless i inni wprowadzili koncepcję „chemii kliknięć”59. Termin „chemia kliknięć” jest używany do opisania solidnego i selektywnego zestawu reakcji do szybkiej syntezy nowych związków i bibliotek kombinatorycznych przy użyciu wiązania heteroatomowego (CXC)60. Syntetyczna atrakcyjność tych reakcji wynika z wysokich wydajności z nimi związanych. Warunki są proste, odporność na tlen i wodę, a rozdzielenie produktu jest proste61.
Klasyczna 1,3-dipolowa cykloaddycja Huisgena nie mieści się w kategorii „chemia kliknięć”. Jednakże Medal i Sharpless wykazali, że to zdarzenie sprzęgania azydku-alkinu ulega 107–108 w obecności Cu(I) w porównaniu ze znacznym przyspieszeniem szybkości niekatalitycznej 1,3-dipolowej cykloaddycji 62,63. Ten zaawansowany mechanizm reakcji nie wymaga grup ochronnych ani trudnych warunków reakcji i zapewnia niemal całkowitą konwersję i selektywność do 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoles (anty-1,2,3-triazoles) w czasie (rys. 3).
Wyniki izometryczne konwencjonalnych i katalizowanych miedzią cykloaddycji Huisgena. Katalizowane Cu(I) cykloaddycje Huisgena dają tylko 1,4-disubstituted 1,2,3-triazole, podczas gdy termicznie indukowane cykloaddycje Huisgena dają zazwyczaj 1,4- i 1,5-triazole, mieszaninę stereoizomerów azoli w stosunku 1:1.
Większość protokołów obejmuje redukcję stabilnych źródeł Cu(II), takich jak redukcja CuSO4 lub związku Cu(II)/Cu(0) w połączeniu z solami sodowymi. W porównaniu do innych reakcji katalizowanych metalami, użycie Cu(I) ma główne zalety, takie jak niska cena i łatwość obsługi.
Kinetyczne i izotopowe badania Worrella i in. 65 wykazały, że w przypadku terminalnych alkinów, dwa równoważniki miedzi biorą udział w aktywowaniu reaktywności każdej cząsteczki w stosunku do azydku. Proponowany mechanizm przebiega przez sześcioczłonowy pierścień metaliczny miedzi utworzony przez koordynację azydku do σ-wiązanego acetylenku miedzi z π-wiązanym miedzią jako stabilnym ligandem donorowym. Pochodne triazolilowe miedzi powstają w wyniku skurczu pierścienia, po którym następuje rozkład protonów w celu utworzenia produktów triazolowych i zamknięcia cyklu katalitycznego.
Chociaż zalety urządzeń do chemii przepływowej są dobrze udokumentowane, pojawiło się zapotrzebowanie na zintegrowanie narzędzi analitycznych z tymi systemami w celu monitorowania procesów w czasie rzeczywistym in situ66,67. UAM okazało się odpowiednią metodą projektowania i produkcji bardzo złożonych reaktorów przepływowych 3D z materiałów katalitycznie aktywnych, przewodzących ciepło, z bezpośrednio osadzonymi elementami czujnikowymi (rys. 4).
Reaktor przepływowy aluminiowo-miedziany wyprodukowany metodą produkcji addytywnej ultradźwiękowej (UAM) ze złożoną wewnętrzną strukturą kanału, wbudowanymi termoparami i komorą reakcji katalitycznej. Aby zwizualizować wewnętrzne ścieżki płynu, pokazano również przezroczysty prototyp wykonany metodą stereolitografii.
Aby mieć pewność, że reaktory są przeznaczone do przyszłych reakcji organicznych, rozpuszczalniki muszą być bezpiecznie podgrzewane powyżej ich temperatury wrzenia; są one testowane pod kątem ciśnienia i temperatury. Testy ciśnieniowe wykazały, że układ utrzymuje stabilne i stałe ciśnienie nawet przy podwyższonym ciśnieniu w układzie (1,7 MPa). Testy hydrostatyczne przeprowadzono w temperaturze pokojowej, używając H2O jako cieczy.
Podłączenie wbudowanej (rysunek 1) termopary do rejestratora danych temperatury wykazało, że temperatura termopary była o 6 °C (± 1 °C) niższa od zaprogramowanej temperatury w systemie FlowSyn. Zazwyczaj wzrost temperatury o 10 °C podwaja szybkość reakcji, więc różnica temperatur zaledwie kilku stopni może znacznie zmienić szybkość reakcji. Różnica ta wynika ze spadku temperatury w całym RPV z powodu wysokiej dyfuzyjności cieplnej materiałów używanych w procesie produkcyjnym. Ten dryft cieplny jest stały i dlatego można go wziąć pod uwagę podczas ustawiania sprzętu, aby zapewnić osiągnięcie dokładnych temperatur i ich pomiar podczas reakcji. W ten sposób to narzędzie do monitorowania online ułatwia ścisłą kontrolę temperatury reakcji i przyczynia się do dokładniejszej optymalizacji procesu i opracowywania optymalnych warunków. Czujniki te można również wykorzystać do wykrywania reakcji egzotermicznych i zapobiegania reakcjom niekontrolowanym w systemach na dużą skalę.
Reaktor zaprezentowany w niniejszym artykule jest pierwszym przykładem zastosowania technologii UAM do produkcji reaktorów chemicznych i rozwiązuje kilka głównych ograniczeń obecnie związanych z drukiem AM/3D tych urządzeń, takich jak: (i) przezwyciężenie odnotowanych problemów związanych z przetwarzaniem stopów miedzi lub aluminium (ii) lepsza rozdzielczość kanału wewnętrznego w porównaniu z metodami topienia w złożu proszkowym (PBF), takimi jak selektywne topienie laserowe (SLM)25,69; słaby przepływ materiału i szorstka tekstura powierzchni26; (iii) niższa temperatura przetwarzania, która ułatwia bezpośrednie podłączanie czujników, co nie jest możliwe w technologii złoża proszkowego; (v) przezwyciężenie słabych właściwości mechanicznych i wrażliwości komponentów na bazie polimerów na różne powszechnie stosowane rozpuszczalniki organiczne17,19.
Funkcjonalność reaktora została zademonstrowana poprzez serię reakcji cykloaddycji alkinazydków katalizowanych miedzią w warunkach przepływu ciągłego (rys. 2). Reaktor z miedzi drukowanej ultradźwiękowo, pokazany na rys. 4, został zintegrowany z komercyjnym systemem przepływowym i użyty do syntezy biblioteki azydków różnych 1,4-disubstituted 1,2,3-triazoli, przy użyciu kontrolowanej temperaturowo reakcji acetylenu i halogenków grup alkilowych w obecności chlorku sodu (rys. 3). Zastosowanie podejścia przepływu ciągłego zmniejsza problemy bezpieczeństwa, które mogą pojawić się w procesach wsadowych, ponieważ reakcja ta wytwarza wysoce reaktywne i niebezpieczne pośrednie azydki [317], [318]. Początkowo reakcja została zoptymalizowana pod kątem cykloaddycji fenyloacetylenu i jodoetanu (schemat 1 – cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu) (patrz rys. 5).
(U góry po lewej) Schemat instalacji wykorzystanej do włączenia reaktora 3DP do układu przepływowego (u góry po prawej), uzyskany ze zoptymalizowanego (dolnego) schematu cykloaddycji Huisgena 57 pomiędzy fenyloacetylenem i jodoetanem w celu optymalizacji, pokazujący zoptymalizowane parametry szybkości konwersji reakcji.
Kontrolując czas przebywania reagentów w części katalitycznej reaktora i uważnie monitorując temperaturę reakcji za pomocą bezpośrednio zintegrowanego czujnika termoparowego, warunki reakcji można szybko i dokładnie zoptymalizować przy minimalnym czasie i materiałach. Szybko odkryto, że najwyższą konwersję osiągnięto przy czasie przebywania wynoszącym 15 minut i temperaturze reakcji wynoszącej 150°C. Z wykresu współczynników oprogramowania MODDE można wywnioskować, że zarówno czas przebywania, jak i temperatura reakcji są uważane za ważne warunki modelu. Uruchomienie wbudowanego optymalizatora przy użyciu tych wybranych warunków tworzy zestaw warunków reakcji zaprojektowanych w celu maksymalizacji obszarów pików produktu przy jednoczesnym zmniejszeniu obszarów pików materiału początkowego. Ta optymalizacja dała 53% konwersji produktu triazolowego, co dokładnie odpowiadało przewidywaniom modelu wynoszącym 54%.