Dziękujemy za odwiedzenie Nature.com.Wersja przeglądarki, której używasz, ma ograniczoną obsługę CSS.Aby uzyskać najlepsze wrażenia, zalecamy korzystanie ze zaktualizowanej przeglądarki (lub wyłączenie trybu zgodności w Internet Explorerze).W międzyczasie, aby zapewnić ciągłe wsparcie, będziemy renderować witrynę bez stylów i języka JavaScript.
Karuzela wyświetlająca jednocześnie trzy slajdy.Użyj przycisków Wstecz i Dalej, aby przechodzić między trzema slajdami jednocześnie, lub użyj przycisków suwaków na końcu, aby przechodzić między trzema slajdami jednocześnie.
Wytwarzanie addytywne zmienia sposób, w jaki naukowcy i przemysłowcy projektują i wytwarzają urządzenia chemiczne, aby spełnić ich specyficzne potrzeby.W tym artykule przedstawiamy pierwszy przykład reaktora przepływowego utworzonego przez laminowanie ultradźwiękowej produkcji addytywnej (UAM) litej blachy z bezpośrednio zintegrowanymi częściami katalitycznymi i elementami czujnikowymi.Technologia UAM nie tylko pokonuje wiele ograniczeń związanych obecnie z wytwarzaniem addytywnym reaktorów chemicznych, ale także znacznie rozszerza możliwości takich urządzeń.Szereg ważnych biologicznie związków 1,4-dipodstawionych 1,2,3-triazolu zostało z powodzeniem zsyntetyzowanych i zoptymalizowanych w reakcji cykloaddycji 1,3-dipolarnej Huisgena, w której pośredniczy Cu, przy użyciu urządzenia chemicznego UAM.Korzystając z unikalnych właściwości UAM i przetwarzania ciągłego przepływu, urządzenie jest w stanie katalizować trwające reakcje, a także zapewniać informacje zwrotne w czasie rzeczywistym w celu monitorowania i optymalizacji reakcji.
Ze względu na swoje znaczące zalety w porównaniu z jej odpowiednikiem masowym, chemia przepływowa jest ważną i rozwijającą się dziedziną zarówno w środowisku akademickim, jak i przemysłowym ze względu na jej zdolność do zwiększania selektywności i wydajności syntezy chemicznej.Rozciąga się to od tworzenia prostych cząsteczek organicznych1 do związków farmaceutycznych2,3 i produktów naturalnych4,5,6.Ponad 50% reakcji w przemyśle chemicznym i farmaceutycznym może korzystać z ciągłego przepływu7.
W ostatnich latach pojawiła się rosnąca tendencja grup dążących do zastąpienia tradycyjnego szkła lub sprzętu do chemii przepływowej elastycznymi „reaktorami” chemicznymi8.Iteracyjne projektowanie, szybka produkcja i trójwymiarowe (3D) możliwości tych metod są przydatne dla tych, którzy chcą dostosować swoje urządzenia do określonego zestawu reakcji, urządzeń lub warunków.Do tej pory prace te koncentrowały się prawie wyłącznie na wykorzystaniu technik druku 3D opartych na polimerach, takich jak stereolitografia (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 i druk atramentowy7,15., 16. Brak niezawodności i zdolności takich urządzeń do wykonywania szerokiego zakresu reakcji/analiz chemicznych17,18,19,20 jest głównym czynnikiem ograniczającym szersze zastosowanie AM w tej dziedzinie17,18,19,20.
Ze względu na coraz częstsze stosowanie chemii przepływowej i korzystne właściwości związane z AM, należy zbadać lepsze techniki, które pozwolą użytkownikom wytwarzać przepływowe naczynia reakcyjne o ulepszonych możliwościach chemicznych i analitycznych.Metody te powinny umożliwiać użytkownikom wybór z szeregu materiałów o wysokiej wytrzymałości lub właściwościach funkcjonalnych, zdolnych do działania w szerokim zakresie warunków reakcji, a także ułatwiać różne formy analitycznych danych wyjściowych z urządzenia, aby umożliwić monitorowanie i kontrolę reakcji.
Jednym z procesów wytwarzania przyrostowego, który można wykorzystać do opracowania niestandardowych reaktorów chemicznych, jest Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM).Ta metoda laminowania arkuszy półprzewodnikowych polega na zastosowaniu wibracji ultradźwiękowych do cienkich folii metalowych, aby połączyć je ze sobą warstwa po warstwie przy minimalnym ogrzewaniu objętościowym i wysokim stopniu płynięcia tworzywa sztucznego 21, 22, 23. W przeciwieństwie do większości innych technologii AM, UAM można bezpośrednio zintegrować z produkcją subtraktywną, znaną jako hybrydowy proces produkcyjny, w którym okresowe frezowanie numeryczne (CNC) lub obróbka laserowa na miejscu określa kształt netto warstwy klejonego materiału 24, 25. Oznacza to, że użytkownik nie jest ogranicza się do problemów związanych z usuwaniem pozostałości oryginalnego materiału budowlanego z małych kanałów cieczy, co często ma miejsce w systemach proszkowych i płynnych AM26,27,28.Ta swoboda projektowa rozciąga się również na wybór dostępnych materiałów – UAM może łączyć kombinacje termicznie podobnych i niepodobnych materiałów w jednym etapie procesu.Wybór kombinacji materiałów poza procesem topienia oznacza, że ​​można lepiej spełnić mechaniczne i chemiczne wymagania określonych zastosowań.Oprócz wiązania ciał stałych, innym zjawiskiem występującym przy łączeniu ultradźwiękowym jest wysoka płynność tworzyw sztucznych w stosunkowo niskich temperaturach29,30,31,32,33.Ta unikalna cecha UAM umożliwia umieszczanie elementów mechanicznych/termicznych pomiędzy warstwami metalu bez ich uszkodzenia.Wbudowane czujniki UAM mogą ułatwić dostarczanie informacji w czasie rzeczywistym z urządzenia do użytkownika poprzez zintegrowaną analizę.
Poprzednie prace autorów32 wykazały zdolność procesu UAM do tworzenia metalicznych struktur mikroprzepływowych 3D z wbudowanymi możliwościami wykrywania.To urządzenie służy wyłącznie do monitorowania.W artykule przedstawiono pierwszy przykład mikroprzepływowego reaktora chemicznego wyprodukowanego przez UAM, aktywnego urządzenia, które nie tylko kontroluje, ale także indukuje syntezę chemiczną ze strukturalnie zintegrowanymi materiałami katalitycznymi.Urządzenie łączy w sobie kilka zalet związanych z technologią UAM przy wytwarzaniu urządzeń chemicznych 3D, takich jak: możliwość przekształcenia kompletnego projektu 3D bezpośrednio z modelu komputerowego wspomagania projektowania (CAD) w produkt;wytwarzanie wielu materiałów w celu połączenia materiałów o wysokiej przewodności cieplnej i materiałów katalitycznych, a także czujniki termiczne osadzone bezpośrednio między strumieniami reagentów w celu precyzyjnej kontroli i zarządzania temperaturą reakcji.Aby zademonstrować funkcjonalność reaktora, zsyntetyzowano bibliotekę farmaceutycznie ważnych związków 1,4-dipodstawionych 1,2,3-triazolu przez katalizowaną miedzią 1,3-dipolarną cykloaddycję Huisgena.Ta praca podkreśla, w jaki sposób wykorzystanie materiałoznawstwa i projektowania wspomaganego komputerowo może otworzyć nowe możliwości i szanse dla chemii poprzez badania interdyscyplinarne.
Wszystkie rozpuszczalniki i odczynniki zakupiono od Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI lub Fischer Scientific i zastosowano bez uprzedniego oczyszczania.Widma 1H i 13C NMR zarejestrowane odpowiednio przy 400 i 100 MHz otrzymano na spektrometrze JEOL ECS-400 400 MHz lub spektrometrze Bruker Avance II 400 MHz z CDCI3 lub (CD3)2SO jako rozpuszczalnikiem.Wszystkie reakcje przeprowadzono przy użyciu platformy chemii przepływowej Uniqsis FlowSyn.
UAM został użyty do wytworzenia wszystkich urządzeń w tym badaniu.Technologia została wynaleziona w 1999 r., a jej szczegóły techniczne, parametry operacyjne i rozwój od czasu jej wynalezienia można badać, korzystając z następujących opublikowanych materiałów34,35,36,37.Urządzenie (ryc. 1) zostało zrealizowane przy użyciu ciężkiego systemu SonicLayer 4000® UAM o mocy 9 kW (Fabrisonic, Ohio, USA).Materiałami wybranymi na urządzenie przepływowe były Cu-110 i Al 6061. Cu-110 ma wysoką zawartość miedzi (minimum 99,9% miedzi), co czyni go dobrym kandydatem do reakcji katalizowanych miedzią i dlatego jest używany jako „aktywna warstwa wewnątrz mikroreaktora.Al 6061 O jest używany jako materiał „masowy”., a także warstwa interkalacyjna użyta do analizy;interkalacja pomocniczych składników stopowych i stan wyżarzony w połączeniu z warstwą Cu-110.okazał się stabilny chemicznie z odczynnikami użytymi w tej pracy.Al 6061 O w połączeniu z Cu-110 jest również uważany za kompatybilną kombinację materiałów dla UAM i dlatego jest odpowiednim materiałem do tego badania38,42.Urządzenia te są wymienione w Tabeli 1 poniżej.
Etapy wytwarzania reaktora (1) Podłoże ze stopu aluminium 6061 (2) Wykonanie dolnego kanału z folii miedzianej (3) Wstawienie termopar między warstwy (4) Górny kanał (5) Wlot i wylot (6) Reaktor monolityczny.
Filozofia projektowania kanałów płynowych polega na wykorzystaniu krętej ścieżki w celu zwiększenia odległości pokonywanej przez płyn wewnątrz chipa przy zachowaniu możliwego do opanowania rozmiaru chipa.To zwiększenie odległości jest pożądane, aby wydłużyć czas kontaktu katalizatora z reagentem i zapewnić doskonałą wydajność produktu.Wióry wykorzystują łuki 90° na końcach prostej ścieżki, aby wywołać turbulentne mieszanie w urządzeniu44 i wydłużyć czas kontaktu cieczy z powierzchnią (katalizatorem).Aby jeszcze bardziej poprawić mieszanie, które można osiągnąć, konstrukcja reaktora obejmuje dwa wloty reagentów połączone w połączenie Y przed wejściem do sekcji wężownicy mieszającej.Trzecie wejście, które przecina przepływ w połowie swojej rezydencji, jest uwzględnione w planie przyszłych wieloetapowych reakcji syntezy.
Wszystkie kanały mają profil kwadratowy (bez kątów zwężenia), co jest wynikiem okresowego frezowania CNC użytego do stworzenia geometrii kanału.Wymiary kanału są tak dobrane, aby zapewnić wysoką (jak na mikroreaktor) wydajność objętościową, ale wystarczająco małą, aby ułatwić interakcję z powierzchnią (katalizatorami) dla większości zawartych w nim cieczy.Odpowiedni rozmiar opiera się na wcześniejszych doświadczeniach autorów z urządzeniami do reakcji metal-ciecz.Wewnętrzne wymiary końcowego kanału wynosiły 750 µm x 750 µm, a całkowita objętość reaktora wynosiła 1 ml.Wbudowane złącze (gwint 1/4″-28 UNF) jest zawarte w projekcie, aby umożliwić łatwe połączenie urządzenia z komercyjnymi urządzeniami do chemii przepływowej.Rozmiar kanału jest ograniczony grubością materiału foliowego, jego właściwościami mechanicznymi oraz parametrami wiązania stosowanymi w ultradźwiękach.Przy określonej szerokości dla danego materiału materiał „opadnie” w utworzonym kanale.Obecnie nie ma konkretnego modelu do tego obliczenia, więc maksymalna szerokość kanału dla danego materiału i projektu jest określana eksperymentalnie, w którym to przypadku szerokość 750 µm nie spowoduje zwisu.
Kształt (kwadrat) kanału określa się za pomocą kwadratowego noża.Kształt i rozmiar kanałów można zmieniać na maszynach CNC przy użyciu różnych narzędzi tnących, aby uzyskać różne prędkości przepływu i charakterystyki.Przykład tworzenia zakrzywionego kanału za pomocą narzędzia 125 µm można znaleźć w Monaghan45.Kiedy warstwa folii jest nakładana płasko, materiał foliowy nakładany na kanały będzie miał płaską (kwadratową) powierzchnię.W tej pracy zastosowano kontur kwadratu, aby zachować symetrię kanału.
Podczas zaprogramowanej przerwy w produkcji termopary (typu K) wbudowane są bezpośrednio w urządzenie pomiędzy górną i dolną grupą kanałów (rys. 1 – etap 3).Te termopary mogą kontrolować zmiany temperatury od -200 do 1350 °C.
Proces osadzania metalu realizowany jest przez tubę UAM przy użyciu folii metalowej o szerokości 25,4 mm i grubości 150 mikronów.Te warstwy folii są połączone w szereg sąsiednich pasków, aby pokryć cały obszar konstrukcyjny;rozmiar osadzonego materiału jest większy niż produkt końcowy, ponieważ proces odejmowania tworzy ostateczny czysty kształt.Obróbka CNC służy do obróbki konturów zewnętrznych i wewnętrznych oprzyrządowania, czego efektem jest wykończenie powierzchni oprzyrządowania i kanałów odpowiadające wybranemu narzędziu i parametrom procesu CNC (w tym przykładzie około 1,6 µm Ra).Ciągłe, ciągłe natryskiwanie ultradźwiękowe materiału i cykle obróbki są stosowane w całym procesie produkcyjnym urządzenia, aby zapewnić zachowanie dokładności wymiarowej, a gotowa część spełnia poziomy precyzji precyzyjnego frezowania CNC.Szerokość kanału zastosowanego w tym urządzeniu jest na tyle mała, że ​​materiał foliowy nie „opada” w kanale płynowym, dzięki czemu kanał ma kwadratowy przekrój.Ewentualne luki w materiale folii oraz parametry procesu UAM zostały określone eksperymentalnie przez partnera produkcyjnego (Fabrisonic LLC, USA).
Badania wykazały, że na styku 46, 47 mieszanki UAM występuje niewielka dyfuzja pierwiastków bez dodatkowej obróbki cieplnej, dlatego dla urządzeń w tej pracy warstwa Cu-110 pozostaje inna niż warstwa Al 6061 i zmienia się diametralnie.
Zainstaluj wstępnie skalibrowany regulator ciśnienia wstecznego (BPR) na 250 psi (1724 kPa) za reaktorem i pompuj wodę przez reaktor z szybkością od 0,1 do 1 ml min-1.Ciśnienie w reaktorze monitorowano za pomocą przetwornika ciśnienia FlowSyn wbudowanego w system, aby zapewnić, że system może utrzymać stałe, stałe ciśnienie.Potencjalne gradienty temperatury w reaktorze przepływowym badano, szukając różnic między termoparami wbudowanymi w reaktor i termoparami wbudowanymi w płytkę grzewczą układu FlowSyn.Osiąga się to poprzez zmianę zaprogramowanej temperatury płyty grzejnej w zakresie od 100 do 150 °C w krokach co 25 °C i monitorowanie wszelkich różnic między zaprogramowaną a zarejestrowaną temperaturą.Osiągnięto to za pomocą rejestratora danych tc-08 (PicoTech, Cambridge, Wielka Brytania) i towarzyszącego mu oprogramowania PicoLog.
Zoptymalizowano warunki reakcji cykloaddycji fenyloacetylenu i jodoetanu (Schemat 1 - Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu, Schemat 1 - Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu).Ta optymalizacja została przeprowadzona przy użyciu podejścia w pełni czynnikowego projektowania eksperymentów (DOE), wykorzystując temperaturę i czas przebywania jako zmienne, ustalając stosunek alkinu: azydku na 1:2.
Przygotowano oddzielne roztwory azydku sodu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetanu (0,25 M, DMF) i fenyloacetylenu (0,125 M, DMF).Porcję 1,5 ml każdego roztworu zmieszano i przepompowano przez reaktor z żądaną szybkością przepływu i temperaturą.Odpowiedź modelu przyjęto jako stosunek powierzchni piku produktu triazolowego do materiału wyjściowego fenyloacetylenu i określono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC).Dla spójności analizy, wszystkie reakcje prowadzono natychmiast po opuszczeniu reaktora przez mieszaninę reakcyjną.Wybrane do optymalizacji zakresy parametrów przedstawiono w tabeli 2.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu systemu Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) składającego się z czwartorzędowej pompy, pieca kolumnowego, detektora UV o zmiennej długości fali i automatycznego podajnika próbek.Kolumnę stanowiła Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, wielkość cząstek 5 urn, utrzymywana w 40°C.Rozpuszczalnikiem był układ izokratyczny metanol:woda 50:50 przy szybkości przepływu 1,5 ml·min-1.Objętość wstrzyknięcia wynosiła 5 μl, a długość fali detektora wynosiła 254 nm.% powierzchni piku dla próbki DOE obliczono tylko z powierzchni pików resztkowych produktów alkinowych i triazolowych.Wprowadzenie materiału wyjściowego umożliwia identyfikację odpowiednich pików.
Połączenie wyników analizy reaktorowej z oprogramowaniem MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Szwecja) umożliwiło dokładną analizę trendów wyników i określenie optymalnych warunków reakcji dla tej cykloaddycji.Uruchomienie wbudowanego optymalizatora i wybranie wszystkich ważnych warunków modelowych tworzy zestaw warunków reakcji zaprojektowanych tak, aby zmaksymalizować powierzchnię piku produktu przy jednoczesnym zmniejszeniu powierzchni piku dla surowca acetylenowego.
Utlenianie powierzchni miedzi w katalitycznej komorze reakcyjnej osiągnięto za pomocą roztworu nadtlenku wodoru (36%) przepływającego przez komorę reakcyjną (natężenie przepływu = 0,4 ml min-1, czas przebywania = 2,5 min) przed syntezą każdego związku triazolowego.biblioteka.
Po określeniu optymalnego zestawu warunków zastosowano je do szeregu pochodnych acetylenu i haloalkanów, aby umożliwić skompilowanie małej biblioteki syntezy, ustanawiając w ten sposób możliwość zastosowania tych warunków do szerszego zakresu potencjalnych odczynników (ryc. 1).2).
Przygotuj osobne roztwory azydku sodu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanów (0,25 M, DMF) i alkinów (0,125 M, DMF).Porcje po 3 ml każdego roztworu mieszano i pompowano przez reaktor z szybkością 75 ul/min iw temperaturze 150°C.Całą objętość zebrano do fiolki i rozcieńczono 10 ml octanu etylu.Roztwór próbki przemyto 3 x 10 ml wody.Warstwy wodne połączono i ekstrahowano 10 ml octanu etylu, następnie warstwy organiczne połączono, przemyto 3 x 10 ml solanki, wysuszono nad MgSO4 i przesączono, po czym rozpuszczalnik usunięto pod próżnią.Próbki oczyszczono za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując octan etylu przed analizą za pomocą kombinacji HPLC, 1H NMR, 13C NMR i spektrometrii masowej o wysokiej rozdzielczości (HR-MS).
Wszystkie widma uzyskano stosując spektrometr masowy Thermofischer Precision Orbitrap z ESI jako źródłem jonizacji.Wszystkie próbki przygotowano stosując acetonitryl jako rozpuszczalnik.
Analizę TLC przeprowadzono na płytkach krzemionkowych z podłożem aluminiowym.Płytki wizualizowano za pomocą światła UV (254 nm) lub barwienia i ogrzewania waniliną.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu systemu VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Wielka Brytania) wyposażonego w autosampler, pompę binarną z piecem kolumnowym i detektor o pojedynczej długości fali.Zastosowano kolumnę ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Szkocja).
Iniekcje (5 µl) wykonywano bezpośrednio z rozcieńczonej surowej mieszaniny reakcyjnej (rozcieńczenie 1:10) i analizowano wodą:metanolem (50:50 lub 70:30), z wyjątkiem niektórych próbek stosując układ rozpuszczalników 70:30 (oznaczony liczbą gwiazdek ) przy szybkości przepływu 1,5 ml/min.Kolumnę utrzymywano w temperaturze 40°C.Długość fali detektora wynosi 254 nm.
% powierzchni piku próbki obliczono z powierzchni piku resztkowego alkinu, samego produktu triazolowego, a wprowadzenie materiału wyjściowego umożliwiło identyfikację odpowiednich pików.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu Thermo iCAP 6000 ICP-OES.Wszystkie wzorce kalibracyjne przygotowano stosując 1000 ppm roztworu wzorcowego Cu w 2% kwasie azotowym (SPEX Certi Prep).Wszystkie wzorce przygotowano w roztworze 5% DMF i 2% HNO3, a wszystkie próbki rozcieńczono 20-krotnie roztworem próbki DMF-HNO3.
UAM wykorzystuje ultradźwiękowe zgrzewanie metali jako metodę łączenia folii metalowej używanej do tworzenia ostatecznego montażu.Ultradźwiękowe spawanie metali wykorzystuje wibrujące metalowe narzędzie (zwane tubą lub tubą ultradźwiękową) do wywierania nacisku na folię / wcześniej skonsolidowaną warstwę, która ma być połączona / wcześniej skonsolidowana poprzez wibrowanie materiału.Do ciągłej pracy sonotroda ma cylindryczny kształt i toczy się po powierzchni materiału, sklejając całą powierzchnię.Pod wpływem nacisku i wibracji tlenki na powierzchni materiału mogą pękać.Stały nacisk i wibracje mogą prowadzić do zniszczenia chropowatości materiału 36 .Bliski kontakt z miejscowym ciepłem i ciśnieniem prowadzi następnie do wiązania fazy stałej na powierzchniach międzyfazowych materiałów;może również promować spójność poprzez zmianę energii powierzchniowej48.Charakter mechanizmu wiązania pozwala przezwyciężyć wiele problemów związanych ze zmienną temperaturą stopu i efektami wysokiej temperatury, o których mowa w innych technologiach wytwarzania przyrostowego.Pozwala to na bezpośrednie połączenie (tj. bez modyfikacji powierzchni, wypełniaczy lub klejów) kilku warstw różnych materiałów w jedną skonsolidowaną strukturę.
Drugim korzystnym czynnikiem dla CAM jest wysoki stopień płynięcia plastycznego obserwowany w materiałach metalicznych nawet w niskich temperaturach, tj. znacznie poniżej temperatury topnienia materiałów metalicznych.Połączenie wibracji ultradźwiękowych i ciśnienia powoduje wysoki poziom lokalnej migracji granic ziaren i rekrystalizacji bez znacznego wzrostu temperatury tradycyjnie związanego z materiałami sypkimi.Podczas tworzenia końcowego zespołu zjawisko to można wykorzystać do osadzania aktywnych i pasywnych elementów między warstwami folii metalowej, warstwa po warstwie.Elementy takie jak światłowód 49, wzmocnienie 46, elektronika 50 i termopary (ta praca) zostały pomyślnie zintegrowane w strukturach UAM w celu stworzenia aktywnych i pasywnych zespołów kompozytowych.
W tej pracy wykorzystano zarówno różne możliwości wiązania materiałów, jak i możliwości interkalacji UAM, aby stworzyć idealny mikroreaktor do katalitycznej kontroli temperatury.
W porównaniu z palladem (Pd) i innymi powszechnie stosowanymi katalizatorami metalowymi, kataliza Cu ma kilka zalet: (i) pod względem ekonomicznym Cu jest tańsza niż wiele innych metali stosowanych w katalizie i dlatego jest atrakcyjną opcją dla przemysłu chemicznego (ii) zakres reakcji sprzęgania krzyżowego katalizowanych przez Cu rozszerza się i wydaje się być nieco komplementarny do metodologii opartych na Pd51, 52, 53 (iii) Reakcje katalizowane przez Cu działają dobrze przy braku innych ligandów.Te ligandy są często strukturalnie proste i niedrogie.w razie potrzeby, podczas gdy te stosowane w chemii Pd są często złożone, drogie i wrażliwe na powietrze (iv) Cu, szczególnie znany ze swojej zdolności do wiązania alkinów w syntezie, takie jak katalizowane bimetaliczne sprzęganie Sonogashiry i cykloaddycja z azydkami (chemia kliknięć) (v) Cu może również promować arylowanie niektórych nukleofili w reakcjach typu Ullmanna.
Ostatnio zademonstrowano przykłady heterogenizacji wszystkich tych reakcji w obecności Cu(0).Wynika to w dużej mierze z przemysłu farmaceutycznego i rosnącej koncentracji na odzyskiwaniu i ponownym wykorzystaniu katalizatorów metalicznych55,56.
Reakcja 1,3-dipolarnej cykloaddycji między acetylenem i azydkiem do 1,2,3-triazolu, zaproponowana po raz pierwszy przez Huisgena w latach 60. XX wieku57, jest uważana za demonstracyjną reakcję synergistyczną.Otrzymane fragmenty 1,2,3 triazolu są szczególnie interesujące jako farmakofory w odkrywaniu leków ze względu na ich biologiczne zastosowania i zastosowanie w różnych środkach terapeutycznych 58 .
Reakcja ta zyskała nowe zainteresowanie, gdy Sharpless i inni wprowadzili koncepcję „chemii klikania”59.Termin „chemia kliknięć” jest używany do opisania solidnego i selektywnego zestawu reakcji do szybkiej syntezy nowych związków i bibliotek kombinatorycznych przy użyciu wiązań heteroatomowych (CXC)60.Atrakcyjność syntetyczna tych reakcji wynika z związanych z nimi wysokich wydajności.warunki są proste, odporność na tlen i wodę, a separacja produktów jest prosta61.
Klasyczna 1,3-dipolowa cykloaddycja Huisgena nie należy do kategorii „chemii kliknięć”.Jednak Medal i Sharpless wykazali, że to zdarzenie sprzęgania azydek-alkin przechodzi 107–108 w obecności Cu (I) w porównaniu ze znacznym przyspieszeniem szybkości niekatalitycznej 1,3-dipolarnej cykloaddycji 62,63.Ten zaawansowany mechanizm reakcji nie wymaga grup ochronnych ani trudnych warunków reakcji i zapewnia prawie całkowitą konwersję i selektywność do 1,4-dipodstawionych 1,2,3-triazoli (anty-1,2,3-triazoli) w czasie (ryc. 3).
Wyniki izometryczne konwencjonalnych i katalizowanych miedzią cykloaddycji Huisgena.Cykloaddycje Huisgena katalizowane przez Cu (I) dają tylko 1,4-dipodstawione 1,2,3-triazole, podczas gdy indukowane termicznie cykloaddycje Huisgena zazwyczaj dają 1,4- i 1,5-triazole jako mieszaninę 1: 1 stereoizomerów azolowych.
Większość protokołów obejmuje redukcję stabilnych źródeł Cu(II), takich jak redukcja CuSO4 lub związku Cu(II)/Cu(0) w połączeniu z solami sodowymi.W porównaniu z innymi reakcjami katalizowanymi metalami zastosowanie Cu(I) ma tę główną zaletę, że jest niedrogie i łatwe w obsłudze.
Badania kinetyczne i izotopowe przeprowadzone przez Worrella i in.65 wykazali, że w przypadku końcowych alkinów dwa równoważniki miedzi biorą udział w aktywacji reaktywności każdej cząsteczki względem azydku.Proponowany mechanizm przebiega przez sześcioczłonowy metalowy pierścień miedziany utworzony przez koordynację azydku z acetylenkiem miedzi związanym σ z miedzią związaną wiązaniem π jako stabilnym ligandem donorowym.Pochodne triazolilowe miedzi powstają w wyniku skurczu pierścienia, a następnie rozkładu protonów do produktów triazolowych i zamknięcia cyklu katalitycznego.
Chociaż korzyści płynące z urządzeń do chemii przepływowej są dobrze udokumentowane, pojawiła się chęć zintegrowania narzędzi analitycznych z tymi systemami w celu monitorowania procesu w czasie rzeczywistym na miejscu66,67.UAM okazał się odpowiednią metodą projektowania i wytwarzania bardzo złożonych reaktorów przepływowych 3D z katalitycznie aktywnych materiałów przewodzących ciepło z bezpośrednio osadzonymi elementami czujnikowymi (rys. 4).
Aluminiowo-miedziany reaktor przepływowy wyprodukowany metodą ultradźwiękowej produkcji addytywnej (UAM) ze złożoną strukturą kanałów wewnętrznych, wbudowanymi termoparami i katalityczną komorą reakcyjną.Aby zwizualizować wewnętrzne ścieżki płynu, pokazano również przezroczysty prototyp wykonany za pomocą stereolitografii.
Aby upewnić się, że reaktory są przygotowane do przyszłych reakcji organicznych, rozpuszczalniki muszą być bezpiecznie podgrzewane powyżej ich temperatury wrzenia;są testowane ciśnieniowo i temperaturowo.Próba ciśnieniowa wykazała, że ​​układ utrzymuje stabilne i stałe ciśnienie nawet przy podwyższonym ciśnieniu w układzie (1,7 MPa).Testy hydrostatyczne przeprowadzono w temperaturze pokojowej z użyciem H2O jako cieczy.
Podłączenie wbudowanej (Rysunek 1) termopary do rejestratora temperatury wykazało, że temperatura termopary była o 6°C (± 1°C) niższa od temperatury zaprogramowanej w systemie FlowSyn.Zwykle wzrost temperatury o 10°C podwaja szybkość reakcji, więc różnica temperatur wynosząca zaledwie kilka stopni może znacznie zmienić szybkość reakcji.Ta różnica wynika ze spadku temperatury w całym RPV z powodu wysokiej dyfuzyjności cieplnej materiałów użytych w procesie produkcyjnym.Ten dryft termiczny jest stały i dlatego można go wziąć pod uwagę podczas ustawiania sprzętu, aby zapewnić osiągnięcie dokładnych temperatur i pomiar podczas reakcji.W ten sposób to narzędzie do monitorowania online ułatwia ścisłą kontrolę temperatury reakcji i przyczynia się do dokładniejszej optymalizacji procesu i opracowania optymalnych warunków.Czujniki te mogą być również wykorzystywane do wykrywania reakcji egzotermicznych i zapobiegania niekontrolowanym reakcjom w systemach na dużą skalę.
Przedstawiony w artykule reaktor jest pierwszym przykładem zastosowania technologii UAM do produkcji reaktorów chemicznych i odnosi się do kilku głównych ograniczeń związanych obecnie z drukowaniem AM/3D tych urządzeń, takich jak: (i) przezwyciężenie zauważonych problemów związanych z przetwarzaniem stopów miedzi lub aluminium (ii) lepsza rozdzielczość kanału wewnętrznego w porównaniu z metodami topienia w złożu proszkowym (PBF), takimi jak selektywne topienie laserowe (SLM)25,69 Słabe płynięcie materiału i chropowata tekstura powierzchni26 (iii) niższa temperatura przetwarzania, co ułatwia bezpośrednie podłączenie czujników , co nie jest możliwe w technologii łoża proszkowego, (v) przezwyciężenie słabych właściwości mechanicznych i wrażliwości komponentów na bazie polimerów na różne powszechne rozpuszczalniki organiczne17,19.
Funkcjonalność reaktora została zademonstrowana przez serię katalizowanych miedzią reakcji cykloaddycji alkinazydów w warunkach ciągłego przepływu (ryc. 2).Reaktor miedziany z nadrukiem ultradźwiękowym pokazany na ryc.4 został zintegrowany z komercyjnym systemem przepływowym i użyty do syntezy biblioteki azydkowej różnych 1,4-dipodstawionych 1,2,3-triazoli przy użyciu kontrolowanej temperatury reakcji acetylenu i halogenków grup alkilowych w obecności chlorku sodu (ryc. 3).Zastosowanie podejścia ciągłego przepływu zmniejsza problemy bezpieczeństwa, które mogą powstać w procesach okresowych, ponieważ w tej reakcji powstają wysoce reaktywne i niebezpieczne półprodukty azydkowe [317], [318].Początkowo reakcję zoptymalizowano pod kątem cykloaddycji fenyloacetylenu i jodoetanu (Schemat 1 – Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu) (patrz ryc. 5).
(Górny lewy) Schemat konfiguracji użytej do włączenia reaktora 3DP do systemu przepływowego (prawy górny róg) uzyskany ze zoptymalizowanego (dolnego) schematu schematu cykloaddycji Huisgen 57 między fenyloacetylenem i jodoetanem w celu optymalizacji i pokazania zoptymalizowanych parametrów szybkości konwersji reakcji.
Kontrolując czas przebywania reagentów w sekcji katalitycznej reaktora i dokładnie monitorując temperaturę reakcji za pomocą bezpośrednio zintegrowanego czujnika termopary, można szybko i dokładnie zoptymalizować warunki reakcji przy minimalnym nakładzie czasu i materiałów.Szybko stwierdzono, że najwyższą konwersję osiągnięto stosując czas przebywania 15 minut i temperaturę reakcji 150°C.Z wykresu współczynników oprogramowania MODDE widać, że zarówno czas przebywania, jak i temperatura reakcji są uważane za ważne warunki modelu.Uruchomienie wbudowanego optymalizatora przy użyciu tych wybranych warunków tworzy zestaw warunków reakcji zaprojektowanych w celu maksymalizacji obszarów pików produktu przy jednoczesnym zmniejszeniu obszarów pików materiału wyjściowego.Ta optymalizacja dała 53% konwersji produktu triazolowego, co dokładnie odpowiadało przewidywaniom modelu wynoszącym 54%.