Dziękujemy za odwiedzenie Nature.com. Wersja przeglądarki, której używasz, ma ograniczone wsparcie dla CSS. Aby uzyskać najlepsze wrażenia, zalecamy korzystanie ze zaktualizowanej przeglądarki (lub wyłączenie trybu zgodności w Internet Explorerze). W międzyczasie, aby zapewnić ciągłą obsługę, będziemy wyświetlać witrynę bez stylów i JavaScript.
Wytwarzanie addytywne zmienia sposób, w jaki naukowcy i przemysłowcy projektują i wytwarzają urządzenia chemiczne, aby spełnić ich specyficzne potrzeby. W tej pracy przedstawiamy pierwszy przykład reaktora przepływowego utworzonego techniką laminowania blach w stanie stałym Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) z bezpośrednio zintegrowanymi częściami katalitycznymi i elementami czujnikowymi. Technologia UAM nie tylko pokonuje wiele ograniczeń związanych obecnie z wytwarzaniem addytywnym reaktorów chemicznych, ale także znacznie zwiększa możliwości takich urządzeń. Seria biologicznie ważnych 1,4-dipodstawionych 1,2, Związki 3-triazolowe zostały z powodzeniem zsyntetyzowane i zoptymalizowane w reakcji 1,3-dipolarnej cykloaddycji Huisgena, w której pośredniczy Cu, przy użyciu konfiguracji chemicznej UAM. Dzięki wykorzystaniu unikalnych właściwości UAM i ciągłego przetwarzania przepływowego, urządzenie jest w stanie katalizować trwające reakcje, zapewniając jednocześnie informacje zwrotne w czasie rzeczywistym do monitorowania i optymalizacji reakcji.
Ze względu na swoje znaczące zalety w porównaniu z jej masowym odpowiednikiem, chemia przepływowa jest ważną i rozwijającą się dziedziną zarówno w środowiskach akademickich, jak i przemysłowych ze względu na jej zdolność do zwiększania selektywności i wydajności syntezy chemicznej. Obejmuje to tworzenie prostych cząsteczek organicznych1 do związków farmaceutycznych2,3 i produktów naturalnych4,5,6.Ponad 50% reakcji w przemyśle chemicznym i farmaceutycznym może skorzystać z zastosowania przetwarzania w przepływie ciągłym7.
W ostatnich latach pojawiła się rosnąca tendencja grup, które chcą zastąpić tradycyjne wyroby szklane lub sprzęt do chemii przepływowej dostosowywalnymi „naczyniami reakcyjnymi” chemii do produkcji addytywnej (AM)8. Iteracyjne projektowanie, szybka produkcja i trójwymiarowe (3D) możliwości tych technik są korzystne dla tych, którzy chcą dostosować swoje urządzenia do określonego zestawu reakcji, urządzeń lub warunków. Do tej pory prace te koncentrowały się prawie wyłącznie na wykorzystaniu technik drukowania 3D opartych na polimerach, takich jak stereolitografia (SL)9,10,11, modelowanie osadzania topionego (FDM)8,12,13,14 i drukowanie atramentowe 7, 15, 16. Brak solidności i zdolności takich urządzeń do przeprowadzania szerokiego zakresu reakcji/analiz chemicznych17,18,19,20 jest głównym czynnikiem ograniczającym szersze wdrożenie AM w tej dziedzinie17,18,19,20.
Ze względu na coraz częstsze stosowanie chemii przepływowej i korzystne właściwości związane z AM, istnieje potrzeba zbadania bardziej zaawansowanych technik, które umożliwią użytkownikom wytwarzanie przepływowych zbiorników reakcyjnych o zwiększonych możliwościach chemicznych i analitycznych. Techniki te powinny umożliwiać użytkownikom wybór z szeregu wysoce wytrzymałych lub funkcjonalnych materiałów zdolnych do obsługi szerokiego zakresu warunków reakcji, a także ułatwiać różne formy analitycznych danych wyjściowych z urządzenia, aby umożliwić monitorowanie i kontrolę reakcji.
Jednym z procesów wytwarzania addytywnego, który ma potencjał do opracowania niestandardowych reaktorów chemicznych, jest Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM). Ta technika laminowania arkuszy w stanie stałym polega na zastosowaniu oscylacji ultradźwiękowych na cienkich foliach metalowych w celu połączenia ich warstwa po warstwie przy minimalnym ogrzewaniu masowym i wysokim stopniu płynięcia tworzywa sztucznego 21, 22 , 23 . W przeciwieństwie do większości innych technologii AM, UAM można bezpośrednio zintegrować z produkcją subtraktywną, znaną jako hybrydowy proces produkcyjny, w którym okresowa komputerowa kontrola numeryczna in situ ( frezowanie CNC) lub obróbka laserowa definiuje kształt netto warstwy klejonego materiału 24, 25. Oznacza to, że użytkownika nie ograniczają problemy związane z usuwaniem resztek surowego materiału budowlanego z małych kanałów płynu, co często ma miejsce w przypadku proszkowych i płynnych systemów AM26,27,28. Ta swoboda projektowania rozciąga się również na dostępne materiały — UAM może łączyć termicznie podobne i różne kombinacje materiałów w jednym etapie procesu. Wybór kombinacji materiałów poza procesem topienia oznacza, że ​​wymagania mechaniczne i chemiczne określonych zastosowania mogą być lepiej spełnione. Oprócz wiązania w stanie stałym, innym zjawiskiem występującym podczas łączenia ultradźwiękowego jest wysokie płynięcie tworzyw sztucznych w stosunkowo niskich temperaturach29,30,31,32,33. Ta unikalna cecha UAM może ułatwić osadzenie elementów mechanicznych/termicznych między warstwami metalu bez uszkodzenia. Czujniki wbudowane w UAM mogą ułatwić dostarczanie użytkownikowi informacji w czasie rzeczywistym z urządzenia poprzez zintegrowaną analizę.
Wcześniejsze prace autorów32 wykazały zdolność procesu UAM do tworzenia metalicznych struktur mikroprzepływowych 3D ze zintegrowanymi możliwościami wykrywania. To urządzenie służy wyłącznie do monitorowania. W niniejszym artykule przedstawiono pierwszy przykład mikroprzepływowego reaktora chemicznego wyprodukowanego przez UAM;aktywne urządzenie, które nie tylko monitoruje, ale także indukuje syntezę chemiczną poprzez strukturalnie zintegrowane materiały katalizatora. Urządzenie łączy w sobie kilka zalet związanych z technologią UAM w produkcji urządzeń chemicznych 3D, takich jak: możliwość konwersji pełnych projektów 3D bezpośrednio z modeli projektowania wspomaganego komputerowo (CAD) na produkty;wytwarzanie wielu materiałów w celu połączenia materiałów o wysokiej przewodności cieplnej i materiałów katalitycznych;oraz osadzanie czujników termicznych bezpośrednio między strumieniami odczynników w celu precyzyjnego monitorowania i kontrolowania temperatury reakcji. Aby zademonstrować funkcjonalność reaktora, zsyntetyzowano bibliotekę farmaceutycznie ważnych związków 1,4-dipodstawionych 1,2,3-triazolu przez katalizowaną miedzią 1,3-dipolarną cykloaddycję Huisgena. Ta praca pokazuje, w jaki sposób wykorzystanie materiałoznawstwa i projektowania wspomaganego komputerowo może otworzyć nowe możliwości i możliwości dla chemii poprzez badania multidyscyplinarne.
Wszystkie rozpuszczalniki i odczynniki zakupiono od Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI lub Fischer Scientific i zastosowano bez uprzedniego oczyszczania. Widma 1H i 13C NMR zarejestrowane odpowiednio przy 400 MHz i 100 MHz uzyskano przy użyciu spektrometru JEOL ECS-400 400 MHz lub spektrometru Bruker Avance II 400 MHz i CDCl3 lub (CD3)2SO jako rozpuszczalnika. Platforma chemii przepływowej Uniqsis FlowSyn.
UAM wykorzystano do wytworzenia wszystkich urządzeń w tym badaniu. Technologia została wynaleziona w 1999 r., a jej szczegóły techniczne, parametry operacyjne i rozwój od czasu jej wynalezienia można przestudiować w następujących opublikowanych materiałach34,35,36,37. Urządzenie (Rysunek 1) zostało wdrożone przy użyciu systemu SonicLayer 4000® UAM o bardzo dużej mocy 9kW (Fabrisonic, OH, USA). Materiały wybrane do produkcji urządzenia przepływowego to Cu-110 i Al 6061.Cu-110 ma wysoką zawartość miedzi (minimum 99,9% miedzi), co czyni go dobrym kandydatem do reakcji katalizowanych miedzią i dlatego jest używany jako „warstwa aktywna w mikroreaktorze”.Al 6061 O jest używany jako materiał „masowy”, również warstwa osadzania używana do analizy;Zatopienie elementu pomocniczego stopu i stan wyżarzania w połączeniu z warstwą Cu-110.Al 6061 O to materiał, który okazał się wysoce kompatybilny z procesami UAM38, 39, 40, 41 i został przetestowany i uznany za stabilny chemicznie z odczynnikami użytymi w tej pracy.Kombinacja Al 6061 O z Cu-110 jest również uważana za kompatybilną kombinację materiałów dla UAM i dlatego jest odpowiednim materiałem do tego badania.38,42 Urządzenia te są wymienione w Tabeli 1 poniżej.
Etapy budowy reaktora (1) Podłoże Al 6061 (2) Wykonanie dolnego kanału ustawionego na folii miedzianej (3) Zatopienie termopar między warstwami (4) Kanał górny (5) Wlot i wylot (6) Reaktor monolityczny.
Filozofia projektowania ścieżki płynu polega na wykorzystaniu zawiłej ścieżki w celu zwiększenia odległości, jaką płyn pokonuje w chipie, przy jednoczesnym utrzymaniu rozsądnego rozmiaru chipa. Zwiększenie odległości jest pożądane, aby wydłużyć czas interakcji katalizatora z odczynnikiem i zapewnić doskonałą wydajność produktu. Chipy wykorzystują zagięcia 90° na końcach prostej ścieżki, aby wywołać turbulentne mieszanie w urządzeniu44 i wydłużyć czas kontaktu płynu z powierzchnią (katalizatorem). wloty czynnika połączone na skrzyżowaniu w kształcie litery Y przed wejściem do serpentynowej sekcji mieszania. Trzeci wlot, który przecina strumień w połowie jego pobytu, jest uwzględniony w projektowaniu przyszłych wieloetapowych syntez reakcyjnych.
Wszystkie kanały mają kwadratowy profil (bez kątów pochylenia), co jest wynikiem okresowego frezowania CNC wykorzystywanego do tworzenia geometrii kanału. Wymiary kanałów są dobrane tak, aby zapewnić dużą (jak na mikroreaktor) objętość wyjściową, a jednocześnie są wystarczająco małe, aby ułatwić interakcje powierzchniowe (katalizatory) dla większości zawartych płynów. Odpowiedni rozmiar opiera się na wcześniejszych doświadczeniach autorów z urządzeniami metalowo-fluidycznymi do reakcji. Wewnętrzne wymiary końcowego kanału wynosiły 750 µm x 750 µm, a całkowity reaktor objętość wynosiła 1 ml. W projekcie uwzględniono zintegrowane złącze (gwint 1/4″ — 28 UNF), aby umożliwić proste połączenie urządzenia z komercyjnymi urządzeniami do chemii przepływowej.Rozmiar kanału jest ograniczony grubością materiału foliowego, jego właściwościami mechanicznymi oraz parametrami wiązania stosowanymi w ultradźwiękach.Przy określonej szerokości dla danego materiału materiał „opadnie” w utworzony kanał.Obecnie nie ma konkretnego modelu do tego obliczenia, więc maksymalna szerokość kanału dla danego materiału i projektu jest określana eksperymentalnie;w takim przypadku szerokość 750 μm nie spowoduje ugięcia.
Kształt (kwadrat) kanału jest określany za pomocą frezu kwadratowego. Kształt i rozmiar kanałów można zmieniać za pomocą maszyn CNC przy użyciu różnych narzędzi tnących, aby uzyskać różne prędkości przepływu i charakterystykę. Przykład tworzenia kanału o zakrzywionym kształcie za pomocą narzędzia 125 μm można znaleźć w pracy Monaghana45. Gdy warstwa folii jest nakładana w sposób płaski, nakładka materiału foliowego na kanały będzie miała płaskie (kwadratowe) wykończenie. kanał, zastosowano kwadratowy zarys.
Podczas zaprogramowanej przerwy w produkcji termopary (typu K) są osadzone bezpośrednio w urządzeniu pomiędzy górnymi i dolnymi grupami kanałów (rysunek 1 – etap 3). Te termopary mogą monitorować zmiany temperatury w zakresie od -200 do 1350°C.
Proces osadzania metalu jest wykonywany przez tubę UAM przy użyciu metalowej folii o szerokości 25,4 mm i grubości 150 mikronów. Te warstwy folii są łączone w szereg przylegających pasków, aby pokryć cały obszar konstrukcyjny;rozmiar osadzonego materiału jest większy niż produkt końcowy, ponieważ proces odejmowania daje ostateczny kształt netto.Obróbka CNC jest stosowana do obróbki zewnętrznych i wewnętrznych konturów sprzętu, co skutkuje wykończeniem powierzchni sprzętu i kanałów równym wybranemu narzędziu i parametrom procesu CNC (w tym przykładzie około 1,6 μm Ra).Ciągłe, ciągłe osadzanie materiału ultradźwiękowego i cykle obróbki są stosowane w całym procesie produkcji urządzenia, aby zapewnić utrzymanie dokładności wymiarowej, a gotowa część będzie spełniać poziomy dokładności frezowania wykańczającego CNC.Kanał szerokość zastosowana w tym urządzeniu jest na tyle mała, że ​​materiał folii nie „opada” do kanału płynu, dzięki czemu kanał zachowuje kwadratowy przekrój poprzeczny. Możliwe luki w materiale folii i parametry procesu UAM zostały określone eksperymentalnie przez partnera produkcyjnego (Fabrisonic LLC, USA).
Badania wykazały, że niewielka dyfuzja elementarna występuje na powierzchni styku UAM 46, 47 bez dodatkowej obróbki termicznej, więc w przypadku urządzeń w tej pracy warstwa Cu-110 pozostaje odrębna od warstwy Al 6061 i zmienia się gwałtownie.
Zainstaluj wstępnie skalibrowany regulator ciśnienia wstecznego (BPR) 250 psi (1724 kPa) na wylocie z reaktora i przepompuj wodę przez reaktor z szybkością od 0,1 do 1 ml min-1. Ciśnienie w reaktorze monitorowano za pomocą wbudowanego czujnika ciśnienia systemu FlowSyn, aby sprawdzić, czy system może utrzymać stałe, stałe ciśnienie. Potencjalne gradienty temperatury w reaktorze przepływowym zostały przetestowane poprzez identyfikację wszelkich różnic między termoparami osadzonymi w reaktorze i termoparami wbudowanymi w reaktor Płyta grzewcza FlowSyn.Osiąga się to poprzez zmianę programowalnej temperatury płyty grzejnej w zakresie od 100 do 150°C w odstępach co 25°C i odnotowywanie wszelkich różnic między zaprogramowanymi i zarejestrowanymi temperaturami.Osiągnięto to za pomocą rejestratora danych tc-08 (PicoTech, Cambridge, Wielka Brytania) i towarzyszącego oprogramowania PicoLog.
Zoptymalizowano warunki reakcji cykloaddycji fenyloacetylenu i jodoetanu (Schemat 1 - Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu Schemat 1 - Cykloaddycja fenyloacetylenu i jodoetanu). Optymalizacja ta została przeprowadzona za pomocą podejścia pełnego czynnikowego projektowania eksperymentów (DOE), stosując temperaturę i czas przebywania jako zmienne parametry, ustalając stosunek alkinu:azydku na 1:2.
Przygotowano oddzielne roztwory azydku sodu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetanu (0,25 M, DMF) i fenyloacetylenu (0,125 M, DMF). Porcję 1,5 ml każdego roztworu zmieszano i przepompowano przez reaktor z żądaną szybkością przepływu i temperaturą. Odpowiedź modelu przyjęto jako stosunek powierzchni piku produktu triazolowego do materiału wyjściowego fenyloacetylenu i określono za pomocą wysokosprawnego chromianu cieczowego graficzną (HPLC). Dla spójności analizy, próbki wszystkich reakcji pobrano tuż po opuszczeniu reaktora przez mieszaninę reakcyjną. Zakresy parametrów wybrane do optymalizacji przedstawiono w Tabeli 2.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu systemu Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) składającego się z czwartorzędowej pompy, pieca kolumnowego, detektora UV o zmiennej długości fali i automatycznego podajnika próbek. Kolumna była kolumną Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), rozmiar 4,6 × 100 mm, wielkość cząstek 5 µm, utrzymywana w 40 ° C. Rozpuszczalnik był izokratyczny 50:50 metanol:woda przy natężeniu przepływu 1,5 ml. min-1. Objętość nastrzyku wynosiła 5 µl, a długość fali detektora wynosiła 254 nm. % powierzchni piku dla próbki DOE obliczono z powierzchni pików tylko resztkowych produktów alkinowych i triazolowych. Wstrzyknięcie materiału wyjściowego umożliwia identyfikację odpowiednich pików.
Połączenie wyjścia analizy reaktora z oprogramowaniem MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Szwecja) umożliwiło dokładną analizę trendów wyników i określenie optymalnych warunków reakcji dla tej cykloaddycji. Uruchomienie wbudowanego optymalizatora i wybranie wszystkich ważnych warunków modelu daje zestaw warunków reakcji zaprojektowanych tak, aby zmaksymalizować powierzchnię piku produktu przy jednoczesnym zmniejszeniu powierzchni piku dla materiału wyjściowego acetylenu.
Utlenianie powierzchni miedzi w katalitycznej komorze reakcyjnej osiągnięto stosując roztwór nadtlenku wodoru (36%) przepływający przez komorę reakcyjną (natężenie przepływu = 0,4 ml min-1, czas przebywania = 2,5 min) przed syntezą każdej biblioteki związków triazolowych.
Po zidentyfikowaniu optymalnego zestawu warunków zastosowano je do szeregu pochodnych acetylenu i haloalkanów, aby umożliwić kompilację syntezy małej biblioteki, ustanawiając w ten sposób możliwość zastosowania tych warunków do szerszego zakresu potencjalnych odczynników (Rysunek 1).2).
Przygotować oddzielne roztwory azydku sodu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), halogenoalkanów (0,25 M, DMF) i alkinów (0,125 M, DMF). Porcje 3 ml każdego roztworu zmieszano i przepompowano przez reaktor w 75 µl.min-1 i 150 °C. Całkowitą objętość zebrano do fiolki i rozcieńczono 10 ml octanu etylu. Roztwór próbki przemyto 3 x 10 ml wody. Warstwy wodne połączono i ekstrahowano 10 ml octanu etylu;warstwy organiczne następnie połączono, przemyto 3 x 10 ml solanki, osuszono nad MgSO4 i przesączono, następnie rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Próbki oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując octan etylu przed analizą za pomocą kombinacji HPLC, 1H NMR, 13C NMR i spektrometrii mas o wysokiej rozdzielczości (HR-MS).
Wszystkie widma uzyskano przy użyciu precyzyjnego spektrometru masowego Orbitrap firmy Thermofischer z ESI jako źródłem jonizacji. Wszystkie próbki przygotowano stosując acetonitryl jako rozpuszczalnik.
Analizę TLC przeprowadzono na płytkach krzemionkowych wzmocnionych aluminium. Płytki wizualizowano za pomocą światła UV (254 nm) lub barwienia i ogrzewania waniliną.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu systemu VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Wielka Brytania) wyposażonego w autosampler, pompę binarną z piecem kolumnowym i detektor o pojedynczej długości fali. Stosowaną kolumną była ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4, 6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Szkocja).
Nastrzyki (5 µl) wykonywano bezpośrednio z rozcieńczonej surowej mieszaniny reakcyjnej (rozcieńczenie 1:10) i analizowano za pomocą wody:metanolu (50:50 lub 70:30), z wyjątkiem niektórych próbek stosując układ rozpuszczalników 70:30 (oznaczony jako liczba gwiazdek) przy szybkości przepływu 1,5 ml/min. Kolumnę utrzymywano w temperaturze 40°C. Długość fali detektora wynosi 254 nm.
% powierzchni piku próbki obliczono z powierzchni piku resztkowego alkinu, tylko produktu triazolowego, a wstrzyknięcie materiału wyjściowego pozwoliło na identyfikację odpowiednich pików.
Wszystkie próbki analizowano przy użyciu Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Wszystkie wzorce kalibracyjne przygotowano przy użyciu 1000 ppm roztworu wzorcowego Cu w 2% kwasie azotowym (SPEX Certi Prep). Wszystkie wzorce przygotowano w 5% roztworze DMF i 2% HNO3, a wszystkie próbki rozcieńczono 20-krotnie w roztworze próbki DMF-HNO3.
UAM wykorzystuje ultradźwiękowe spawanie metali jako technikę łączenia materiału folii metalowej użytego do budowy końcowego zespołu. Ultradźwiękowe spawanie metali wykorzystuje wibrujące metalowe narzędzie (zwane tubą lub tubą ultradźwiękową) do wywierania nacisku na warstwę folii/wcześniej skonsolidowaną warstwę, która ma być połączona podczas wibrowania materiału. W przypadku ciągłej pracy sonotroda jest cylindryczna i toczy się po powierzchni materiału, wiążąc cały obszar. Po zastosowaniu nacisku i wibracji tlenki na powierzchni materiał może pęknąć. Ciągły nacisk i wibracje mogą spowodować zapadnięcie się chropowatości materiału 36 .Bliski kontakt z miejscowo indukowanym ciepłem i ciśnieniem prowadzi następnie do wiązania w stanie stałym na powierzchniach międzyfazowych materiałów;może również wspomagać adhezję poprzez zmiany energii powierzchniowej48. Charakter mechanizmu wiązania przezwycięża wiele problemów związanych ze zmienną temperaturą topnienia i efektami ubocznymi wysokiej temperatury, o których mowa w innych technikach wytwarzania addytywnego. Pozwala to na bezpośrednie wiązanie (tj. bez modyfikacji powierzchni, wypełniaczy lub klejów) wielu warstw różnych materiałów w jedną skonsolidowaną strukturę.
Drugim korzystnym czynnikiem dla UAM jest wysoki stopień płynięcia plastycznego obserwowany w materiałach metalowych, nawet w niskich temperaturach, tj. znacznie poniżej temperatury topnienia materiałów metalicznych. Połączenie oscylacji ultradźwiękowych i ciśnienia indukuje wysoki poziom lokalnej migracji granic ziaren i rekrystalizacji bez dużego wzrostu temperatury tradycyjnie związanego z materiałami masowymi. Podczas konstrukcji końcowego montażu zjawisko to można wykorzystać do osadzania aktywnych i pasywnych komponentów między warstwami folii metalowej, warstwa po warstwie. Elementy takie jak włókna optyczne 49, wzmocnienia 46, elektronika 50 i termopary (ta praca) zostały z powodzeniem osadzone w strukturach UAM w celu stworzenia aktywnych i pasywnych zespołów kompozytowych.
W tej pracy wykorzystano zarówno różne możliwości wiązania materiałów, jak i interkalacji UAM, aby stworzyć ostateczny katalityczny mikroreaktor do monitorowania temperatury.
W porównaniu z palladem (Pd) i innymi powszechnie stosowanymi katalizatorami metalowymi, kataliza Cu ma kilka zalet: (i) Z ekonomicznego punktu widzenia Cu jest tańsza niż wiele innych metali stosowanych w katalizie i dlatego jest atrakcyjną opcją dla przemysłu chemicznego Ligandy są często strukturalnie proste i niedrogie, jeśli jest to pożądane, podczas gdy te stosowane w chemii Pd są często złożone, drogie i wrażliwe na powietrze (iv) Cu, szczególnie znany ze swojej zdolności do wiązania alkinów w syntezie.
Przykłady heterogenizacji wszystkich tych reakcji zostały ostatnio wykazane w obecności Cu(0). Jest to w dużej mierze spowodowane przemysłem farmaceutycznym i rosnącym naciskiem na odzyskiwanie i ponowne użycie katalizatora metalicznego55,56.
Zapoczątkowana przez Huisgena w latach 1960-tych57 reakcja 1,3-dipolarnej cykloaddycji między acetylenem i azydkiem do 1,2,3-triazolu jest uważana za demonstracyjną reakcję synergistyczną. Powstałe ugrupowania 1,2,3 triazolowe są szczególnie interesujące jako farmakofory w dziedzinie odkrywania leków ze względu na ich zastosowania biologiczne i zastosowanie w różnych środkach terapeutycznych 58 .
Reakcja ta ponownie znalazła się w centrum uwagi, gdy Sharpless i inni wprowadzili koncepcję „chemii kliknięć”59. Termin „chemia kliknięć” jest używany do opisania solidnego, niezawodnego i selektywnego zestawu reakcji do szybkiej syntezy nowych związków i bibliotek kombinatorycznych za pośrednictwem wiązań heteroatomowych (CXC)60.
Klasyczna cykloaddycja 1,3-dipolowa Huisgena nie należy do kategorii „chemii kliknięć”. Jednak Medal i Sharpless wykazali, że to zdarzenie sprzęgania azydek-alkin przechodzi 107 do 108 w obecności Cu (I) w porównaniu z niekatalizowaną 1,3-dipolarną cykloaddycją 62,63 znaczne przyspieszenie szybkości. Ten ulepszony mechanizm reakcji nie wymaga grup ochronnych ani trudnych warunków reakcji i daje prawie całkowitą konwersję i selektywność do 1,4-dis podstawione 1,2,3-triazole (anty-1,2,3-triazol) w skali czasowej (ryc. 3).
Izometryczne wyniki konwencjonalnych i katalizowanych miedzią cykloaddycji Huisgena. Katalizowane Cu(I) cykloaddycje Huisgena dają tylko 1,4-dipodstawione 1,2,3-triazole, podczas gdy indukowane termicznie cykloaddycje Huisgena zazwyczaj dają 1,4- i 1,5-triazole w mieszaninie 1:1 stereoizomerów azoli.
Większość protokołów obejmuje redukcję stabilnych źródeł Cu(II), taką jak redukcja CuSO4 lub związków Cu(II)/Cu(0) w połączeniu z solami sodowymi. W porównaniu z innymi reakcjami katalizowanymi metalami, zastosowanie Cu(I) ma główne zalety, ponieważ jest niedrogie i łatwe w obsłudze.
Badania znakowania kinetycznego i izotopowego przeprowadzone przez Worrella i in.65 wykazali, że w przypadku końcowych alkinów dwa równoważniki miedzi są zaangażowane w aktywację reaktywności każdej cząsteczki wobec azydku. Proponowany mechanizm opiera się na sześcioczłonowym miedzianym pierścieniu metalicznym utworzonym przez koordynację azydku z acetylenkiem miedzi związanym wiązaniem σ z miedzią związaną wiązaniem π jako stabilnym ligandem donorowym. cykl.
Chociaż zalety urządzeń do chemii przepływowej są dobrze udokumentowane, pojawiła się chęć zintegrowania narzędzi analitycznych z tymi systemami w celu monitorowania procesu in-situ in-situ66,67. UAM okazał się odpowiednią metodą projektowania i produkcji wysoce złożonych reaktorów przepływowych 3D wykonanych z aktywnych katalitycznie materiałów przewodzących ciepło z bezpośrednio osadzonymi elementami czujnikowymi (Rysunek 4).
Aluminiowo-miedziany reaktor przepływowy wykonany metodą ultradźwiękowej produkcji addytywnej (UAM) ze złożoną strukturą kanałów wewnętrznych, osadzonymi termoparami i katalityczną komorą reakcyjną. Aby zwizualizować wewnętrzne ścieżki płynów, pokazano również przezroczysty prototyp wykonany przy użyciu stereolitografii.
Aby upewnić się, że reaktory są przygotowane do przyszłych reakcji organicznych, rozpuszczalniki muszą być bezpiecznie podgrzewane powyżej temperatury wrzenia;są testowane ciśnieniowo i temperaturowo.Próba ciśnieniowa wykazała, że ​​system utrzymuje stabilne i stałe ciśnienie nawet przy podwyższonym ciśnieniu w systemie (1,7 MPa).Próba hydrostatyczna została przeprowadzona w temperaturze pokojowej z użyciem H2O jako płynu.
Podłączenie wbudowanej (Rysunek 1) termopary do rejestratora temperatury wykazało, że termopara była o 6°C (± 1°C) niższa niż temperatura zaprogramowana w systemie FlowSyn. Zwykle wzrost temperatury o 10°C powoduje podwojenie szybkości reakcji, więc różnica temperatur wynosząca zaledwie kilka stopni może znacząco zmienić szybkość reakcji. Różnica ta wynika ze spadku temperatury w całym korpusie reaktora z powodu wysokiej dyfuzyjności cieplnej materiałów użytych w procesie produkcyjnym Ten dryft termiczny jest stały i dlatego można go uwzględnić w konfiguracji sprzętu, aby zapewnić osiągnięcie i pomiar dokładnych temperatur podczas reakcji. Dlatego to narzędzie do monitorowania online ułatwia ścisłą kontrolę temperatury reakcji i ułatwia dokładniejszą optymalizację procesu oraz opracowanie optymalnych warunków. Czujniki te mogą być również używane do identyfikowania reakcji egzotermicznych i zapobiegania niekontrolowanym reakcjom w systemach na dużą skalę.
Reaktor przedstawiony w tej pracy jest pierwszym przykładem zastosowania technologii UAM do produkcji reaktorów chemicznych i odnosi się do kilku głównych ograniczeń związanych obecnie z drukowaniem AM/3D tych urządzeń, takich jak: (i) przezwyciężenie zgłaszanych problemów związanych z obróbką stopów miedzi lub aluminium (ii) lepsza rozdzielczość kanału wewnętrznego w porównaniu z technikami łączenia złoża proszku (PBF), takie jak selektywne stapianie laserowe (SLM)25,69 Słabe płynięcie materiału i chropowata tekstura powierzchni26 (iii) Obniżona temperatura przetwarzania, co ułatwia bezpośrednie łączenie czujników, co nie jest możliwe w technologii łoża proszkowego, (v) przezwycięża słabe właściwości mechaniczne i wrażliwość komponentów na bazie polimerów na różne powszechnie stosowane rozpuszczalniki organiczne17,19.
Funkcjonalność reaktora wykazano za pomocą serii katalizowanych miedzią reakcji cykloaddycji azydku alkinu w warunkach ciągłego przepływu (ryc. 2). Reaktor miedziany z nadrukiem ultradźwiękowym, szczegółowo przedstawiony na rycinie 4, został zintegrowany z komercyjnym systemem przepływowym i wykorzystany do syntezy biblioteki azydków różnych 1,4-dipodstawionych 1,2,3-triazoli poprzez kontrolowaną temperaturę reakcję halogenków grup acetylenowych i alkilowych w obecności chlorku sodu (ryc. 3). Podejście z ciągłym przepływem zmniejsza obawy dotyczące bezpieczeństwa, które mogą pojawić się w procesach okresowych, ponieważ w tej reakcji powstają wysoce reaktywne i niebezpieczne półprodukty azydkowe [317], [318]. Początkowo reakcję optymalizowano pod kątem cykloaddycji fenyloacetylenu i jodoetanu (Schemat 1 – Cykladdycja fenyloacetylenu i jodoetanu) (patrz rysunek 5).
(Górny lewy) Schemat układu użytego do włączenia reaktora 3DP do układu przepływowego (górny prawy) uzyskany w zoptymalizowanym (dolnym) schemacie schematu cykloaddycji Huisgena 57 między fenyloacetylenem i jodoetanem w celu optymalizacji i pokazujący zoptymalizowane parametry współczynnika konwersji reakcji.
Kontrolując czas przebywania odczynników w części katalitycznej reaktora i ściśle monitorując temperaturę reakcji za pomocą bezpośrednio zintegrowanej sondy termoparowej, można szybko i dokładnie zoptymalizować warunki reakcji przy minimalnym czasie i zużyciu materiału. -in optymalizator przy użyciu tych wybranych terminów generuje zestaw warunków reakcji zaprojektowanych tak, aby zmaksymalizować obszary pików produktu przy jednoczesnym zmniejszeniu obszarów pików materiału wyjściowego. Ta optymalizacja dała 53% konwersję produktu triazolowego, co ściśle odpowiada przewidywaniom modelu wynoszącym 54%.
Na podstawie literatury wykazującej, że tlenek miedzi(I) (Cu2O) może działać jako skuteczny związek katalityczny na powierzchniach miedzi zerowej w tych reakcjach, zbadano zdolność do wstępnego utlenienia powierzchni reaktora przed przeprowadzeniem reakcji w przepływie70,71. Następnie ponownie przeprowadzono reakcję fenyloacetylenu z jodoetanem w optymalnych warunkach i porównano wydajności. Jednak monitorowanie za pomocą HPLC wykazało, że ta konwersja znacznie zmniejszyła nadmiernie wydłużony czas reakcji do około 90 minut, po czym aktywność wydawała się ustabilizować i osiągnąć „stan ustalony”. Ta obserwacja sugeruje, że źródło aktywności katalitycznej pochodzi z powierzchniowego tlenku miedzi, a nie z podłoża z miedzi o wartości zero. Cu-metal łatwo utlenia się w temperaturze pokojowej, tworząc CuO i Cu2O, które nie są warstwami samoochronnymi. Eliminuje to potrzebę dodawania pomocniczego źródła miedzi(II) do wspólnego składu71 .