جاواسکریپټ اوس مهال ستاسو په براوزر کې غیر فعال دی. د دې ویب پاڼې ځینې ځانګړتیاوې به کار ونکړي کله چې جاوا سکرپٹ غیر فعال وي.
د خپلو ځانګړو توضیحاتو او د ګټو ځانګړي درملو سره راجستر کړئ او موږ به هغه معلومات چې تاسو یې زموږ په پراخه ډیټابیس کې د مقالو سره چمتو کوئ سره سمون خوري او سمدستي به تاسو ته د پی ډی ایف کاپي بریښنالیک درکړو.
作者 Stella S، Vitale SR، Martorana F، Massimino M، Pavone G، Lanzafame K، Bianca S، Barone C، Gorgone C، Fichera M، Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6 Marco Fichera, 1,2 of the Experimental University, 1,2 Li Manzella University, 6. د Catania، Catania، 95123، ایټالیا؛ 2 د تجربوي آنکولوژي او هیماتولوژي مرکز، AOU Policlinico "G. Rodolico - San Marco"، Catania، 95123، ایټالیا؛3 طبي آنکولوژي، AOU Policlinico "G.رودولیکو – سان مارکو”، کتانیا، ۹۵۱۲۳، ایټالیا؛4 طبي جینیات، ARNAS Garibaldi، Catania، 95123، ایټالیا؛5 د طب جینیات، ASP، Syracuse، 96100، ایټالیا؛6 د بیو میډیکل او بایو ټیکنالوژۍ علومو څانګه، د کاتانیا پوهنتون، طبي جینیتیک، کاتانیا، ایټالیا، 95123؛7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italy Communications: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, email [email protected];[email protected] موخه: په BRCA1 او BRCA2 کې د جراثیمو بدلونونه او د سینې سرطان (BC)، تخمدان (OC) او نور د سرطان د ژوند له خطر سره تړلي دي. د BRCA جین لپاره ازموینه د انفرادي خطر ارزولو لپاره کلیدي ده، په بیله بیا په صحي کیریرونو کې د مخنیوي میتودونو موندلو او د BRCA 2 د سرطان ناروغانو کې د BRCA پراخه درملنې او د BRCA 2 پراخه درملنې لپاره. اوګرافیک سیمې، او که څه هم د سیسیلین په کورنیو کې د BRCA د ناروغۍ ډولونو په اړه معلومات شتون لري، په ځانګړې توګه په ختیځ سیسیلی کې د نفوس په نښه کولو مطالعات کم دي. زموږ د مطالعې موخه د BC ناروغانو په یوه ډله کې د BRCA رنځجنیک جراثیمي بدلونونو پیښو او توزیع پلټنه وه او د ختیځ سیسیلیز په توګه د دوی د BC ناروغانو په ځانګړي ډول د سیسیلیانو په توګه کارول کیږي. ncing. د بدلونونو شتون د تومور درجې او د خپریدو شاخص سره تړاو لري. پایلې: په ټولیز ډول، 35 ناروغان (9٪) د BRCA رنځجنیک ډول درلود، 17 (49٪) په BRCA1 کې او 18 (51٪) په BRCA2 کې. د BRCA1 بدلونونه د BC-BC ناروغانو کې ډیر عام دي چیرې چې د BC-BC ناروغانو کې ډیر عام دي. د غیر کیریرانو په پرتله، د BRCA1 ډولونو سره مضامین د پام وړ د تومور درجه او د پراخیدو شاخص درلود. پایلې: زموږ موندنې د ختیځ سیسلي د BC ناروغانو کې د BRCA متقابل حالت یوه عمومي کتنه وړاندې کوي او د NGS شننې رول تاییدوي چې د موروثي ناروغانو په پیژندلو کې، دا د BCCA د پخوانیو شواهدو سره د سرطان د مخنیوي لپاره د BRCA د پخوانیو شواهدو ملاتړ کوي. د بدلون وړونکو کې.
د سینې سرطان (BC) په ټوله نړۍ کې ترټولو عام وژونکی سرطان دی او په میرمنو کې ترټولو وژونکی سرطان دی. 1 هغه بیولوژیکي ځانګړتیاوې چې د BC تشخیص او کلینیکي چلند ټاکي په پراخه کچه مطالعه شوي او د وخت په تیریدو سره یو څه روښانه شوي. په حقیقت کې، ډیری سروګیټ مارکرونه اوس مهال د BC په مختلفو مالیکولر فرعي ډولونو کې طبقه بندي کولو لپاره کارول کیږي. د فکتور ریسیپټر 2 (HER2) پراخوالی، د خپریدو شاخص Ki-67 او د تومور درجې (G).2 د دې تغیراتو ترکیب د BC لاندې کټګورۍ پیژندلي: 1) لومینل تومورونه چې د ER او/یا PgR څرګندونه ښیي، د BCs 75٪ حساب کوي. دا تومورونه د BCs٪ 75 لپاره حساب شوي، کله چې Luminal تومورونه د 2-6٪ څخه ښکته وو، Luminal او Luminal Ki-67 وو. منال B، کله چې Ki-67 د 20٪ سره مساوي یا پورته وي او د HER2 امپلیفیکیشن په شتون کې، د خپریدو شاخص ته په پام سره؛2) د HER2+ تومورونه چې ER او PgR منفي دي مګر د HER2 پراخوالی ښیي. دا ډله د ټولو سینې تومورونو 10٪ جوړوي؛3) درې ځله منفي د سینې سرطان (TNBC)، چې د ER او PgR څرګندونه او د HER2 پراخوالی نه ښیې، د سینې سرطان شاوخوا 15٪ جوړوي. 2-4
د دې BC فرعي ډولونو په منځ کې، د تومور درجې او د خپریدو شاخص د کراس برخې بایومارکرونو استازیتوب کوي چې په مستقیم او خپلواکه توګه د تومور د تیریدو او تشخیص سره تړاو لري. 5,6
د پورتنیو بیولوژیکي ځانګړتیاوو سربیره، د میراثي جینیاتي بدلونونو رول چې د BC د پراختیا لامل کیږي په تیرو څو کلونو کې په زیاتیدونکې توګه مهم شوی دی. 7 په 10 کې د سینې تومورونه په 10 کې په ځانګړي جینونو کې د میکروب بدلونونو له امله په میراث پاتې دي. 1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD51C, او RAD51D) په عمده ډول د BC د وراثت لپاره مسؤل دي. د دې جینونو له جملې څخه, BRCA1 او BRCA2 (له دې وروسته د BRCA1/2 په نوم یادیږي) د تومور 1/BRCA2 د پام وړ پرمختګ سره خورا قوي اړیکه ښودلې. د BC د ژوند په اوږدو کې خطر زیاتوي او همدارنګه د تخمدان، پروستات، پانقراټيک، کولوریکټل، او میلانوما په شمول، د BC مجموعي پیښې په میرمنو کې 72٪ د BRCA1 رنځجنیک ډول (PV) او 69٪ په میرمنو کې د PBRCA 241٪ دي.
د پام وړ، یوه وروستي خپرونه وړاندیز کوي چې د BC خطر د PV ډول پورې اړه لري. په حقیقت کې، د رنځجنیک تخریب کولو ډولونو په پرتله، روښانه غلط ډولونه، په ځانګړې توګه د BRCA1 جین کې، د BC د کم خطر سره تړاو لري، په ځانګړې توګه په زړو میرمنو کې.
د BRCA1 یا BRCA2 PV شتون د مختلفو بیولوژیکي او کلینیکي ناروغیو سره تړاو درلود. 16,17 د BRCA1 سره تړلي BCs په کلینیکي توګه تیریدونکي، کمزوري توپیر لرونکي، او خورا زیات تولیدونکي دي. دا تومورونه معمولا درې چنده منفي دي او د پیل عمر لري. په ناروغانو کې د تومورونو په ښه توګه د BRCA 2 په ښه توګه منځته راځي. iated درجې او متغیر پراخیدونکي شاخصونه. دا تومورونه په لیمین B کې ډیر عام دي او معمولا په لویانو کې پیښیږي. 16-18 د پام وړ، په BRCA1 او BRCA2 کې بدلونونه د ځانګړو درملنې لپاره حساسیت زیاتوي، په شمول د پلاټینیم مالګې او په نښه شوي درمل لکه پولی (ADP-ribose) پولیمیریز (PA02)
په تیرو څو کلونو کې، په کلینیکي تمرینونو کې د راتلونکي نسل ترتیب (NGS) پلي کول د BC ناروغانو زیاتیدونکي شمیر ته توان ورکړی چې د سرطان حساسیت سنډومونو لپاره مالیکولر ازموینې ترسره کړي، په شمول د BRCA1/2.21 په شمول، د کورنۍ تاریخ، ډیموګرافیک، او د BRCA2 لپاره د BRCA2 لپاره د دقیق معیارونو پر بنسټ تعریفونه. 23 په دې شرایطو کې، شواهد په ځانګړو نفوسو کې د BRCA1/2 سکرینینګ باندې راټول شوي، په جغرافیایي سیمو کې توپیرونه په ګوته کوي. 24-27 که څه هم په لویدیځ سیسلي کې د BC په اړه راپورونه شتون لري، د ختیځ سیسلي نفوس کې د BRCA1/2 سکرینینګ په اړه لږ معلومات شتون لري. 28,29
موږ دلته د ختیځ سیسلي څخه د BC ناروغانو کې د جراثیمي BRCA1/2 سکرینینګ پایلې تشریح کوو، د BRCA1 یا BRCA2 تغیراتو شتون د دې تومورونو اصلي کلینیکيوپیتولوژیکي ځانګړتیاو سره نور هم تړاو لري.
یوه مخکینۍ څیړنه د پولی کلینیکو روغتون کې د "تجربې آنکولوژي او هیماتولوژي مرکز" کې ترسره شوه. رودولیکو - سان مارکو په کاتانیا کې. د جنوري 2017 څخه تر مارچ 2021 پورې ، ټول 455 ناروغان د سینې او تخمدان ، میلانوما ، پانقراټيک یا پروستاتیک سرطان لپاره د لابراتوار BRCA / پروستاتیک سرطان لپاره راجع شوي. دا څیړنه د هیلسینکي د اعالمیې سره سم ترسره شوې، او ټولو ګډون کوونکو د مالیکولر تحلیل دمخه لیکلي خبرتیا رضايت چمتو کړی.
د BC هسټولوژیکي او بیولوژیکي ځانګړتیاوې (ER, PgR, HER2 حالت، Ki-67، او درجه) په اصلي بایپسي یا جراحي نمونو کې ارزول شوي، یوازې د تومورونو د تومور اجزاوو په پام کې نیولو سره. PgR+, HER2-, Ki-67≥20%)، luminal B-HER2+ (ER او/یا PgR+، HER2+)، HER2+ (ER او PgR-، HER2+) یا درې ځله منفي (ER او PgR-، HER2-).
د BRCA1 او BRCA2 د تغیر حالت ارزولو دمخه، یو څو ډیسپلینري ټیم په شمول د آنکولوژیست، یو جینیات پوه، او یو ارواپوه د هر ناروغ لپاره د تومور جینیکیک مشوره ترسره کړه ترڅو د BRCA1 او/یا BRCA1 شتون معلوم کړي.یا هغه کسان چې د BRCA2 جین کې د PV لوړ خطر لري. د ناروغ انتخاب د ایټالیې د طبي آنکولوژي ټولنې (AIOM) لارښوونو او محلي سیسیلین سپارښتنو سره سم ترسره شوی. 30,31 پدې معیارونو کې شامل دي: (i) د حساسیت جینونو کې د پیژندل شوي رنځجنیک ډولونو کورنۍ تاریخ (د مثال په توګه، BRCA2، ENTP3، ENTP3)؛(ii) د BC سره نارینه؛(iii) هغه کسان چې BC او OC لري؛(iv) هغه میرمنې چې د BC <36 کاله، TNBC <60 کاله، یا دوه اړخیز BC <50 کاله؛(v) د BC <50 کلونو شخصي طبي تاریخ او لږترلږه د لومړۍ درجې خپلوان: (a) BC <50 کاله؛(b) د هر عمر غیر مغز لرونکی او بې سرحده OC؛(c) دوه اړخیز BC؛(d) نارینه BC؛(e) د پانقراس سرطان؛(f) د پروستات سرطان؛(vi) د BC دوه یا ډیر شخصي تاریخ > 50 کاله او د BC، OC، یا د پانقراټيک سرطان د کورنۍ تاریخ د خپلوانو لپاره چې د یو بل سره د لومړۍ درجې خپلوان دي (د هغه خپلوانو په شمول چې د هغې سره د لومړۍ درجې خپلوان دي)؛(vii) د OC شخصي تاریخ او لږترلږه یو د لومړۍ درجې خپلوان: (a) BC <50 کاله؛(ب) NOC؛(c) دوه اړخیز BC؛(d) نارینه BC؛(vii) ښځه د لوړې درجې سیروس OC سره.
د هر ناروغ څخه د 20 ملی لیتره وینه نمونه اخیستل شوې او د EDTA ټیوبونو (BD بایوسینس) کې راټول شوي. جینومیک DNA د QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, ایټالیا) په کارولو سره د 0.7 ملی لیتر ټول وینې نمونو څخه جلا شوی و. isher Scientific, Waltham, MA, USA) اندازه کول ترسره کړئ.د هدف بډایه کول او د کتابتون چمتو کول د Oncomine™ BRCA Research Assay شیف لخوا ترسره کیږي، د تولید کونکي لارښوونو سره سم د اتوماتیک کتابتون چمتو کولو لپاره د Ion AmpliSeq™ شیف ریاجنټ DL8 کټ کې بار کولو ته چمتو دی. دا کټ دوه ملټي پلیکس PCR پرائمر حوضونه لري چې د مطالعې لپاره کارول کیدی شي (BRCA 2M03M03M01 او ټول) _000059.3) genes.په لنډه توګه، 15 µL د هر ککړ شوي نمونې DNA (10 ng) د کتابتون چمتو کولو لپاره په بارکوډ شوي پلیټونو کې اضافه شوي او ټول ریجنټ او مصرفي توکي په Ion Chef™ وسیلې کې بار شوي. د اتوماتیک کتابتون چمتو کول او بار کوډ شوي نمونې بیا په کتابتون کې د Ion شیف په کتابتون کې د نمونې په توګه چمتو شوي. د Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) لخوا د جوړونکي د لارښوونو سره سم ترتیب شوی. په پای کې، کتابتونونه د Ion Chef™ کتابتون نمونې ټیوبونو (بارکوډ شوي ټیوبونو) کې په مساوي تناسب کې یوځای شوي او د Ion Chef ™ د Ion Chef په کارولو سره د Ion Chef ™ پرفارمنس په S5 کې بار شوي. er Scientific) وسیله (Thermo Fisher Scientific) د Ion 510 Chip (Thermo Fisher Scientific) په کارولو سره. د ډیټا تحلیل د Amplicon Suite (SmartSeq srl) او Ion Reporter سافټویر لخوا ترسره شوی.
د ټولو ډولونو نومونه د بشري جینوم تغیراتو کنسورشیم اوسني لارښوونې تعقیبوي، چې آنلاین شتون لري (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen). د BRCA1/2 ډولونو کلینیکي اهمیت د نړیوال کنسورشیم ENIGMA د طبقه بندي په کارولو سره تعریف شوی و. /) او د مختلفو ډیټابیسونو سره مشوره کول لکه ARUP، BRCAEXCHANGE، ClinVar، IARC_LOVD، او UMD. په طبقه بندي کې پنځه د خطر کټګورۍ شاملې دي: بې نظیر (کټګورۍ I)، احتمالي بې نظیر (کټګورۍ II)، د ناڅرګند اهمیت توپیر (VUS، کټګورۍ III)، احتمالي کټګوريګوجینیک (VUS، کټګورۍ III)، احتمالي کټګوريګوجینیک (Vcategomegogenic) د پروټین جوړښت او فعالیت باندې د تغیراتو اغیزې تحلیل کړي، یو معلوماتي وسیله چې 30 ډیټابیسونو ته لاسرسی لري.
هر VUS ته د احتمالي کلینیکي اهمیت د ټاکلو لپاره، لاندې کمپیوټري پروټین وړاندوینې الګوریتمونه کارول شوي: MUTATION TASTER، 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php)، POLYPHEN-2 (http:///genetics.bwh.harvard.edu/p/gph.gut.edu) edu/agvgd_input.php). د 1 او 2 ټولګي په توګه طبقه بندي شوي ډولونه وحشي ډول ګڼل شوي.
د سنجر ترتیب د هر رنځجنیک ډول شتون تایید کړ. په لنډه توګه، د ځانګړو پریمرونو یوه جوړه د هر کشف شوي ډول لپاره د BRCA1 او BRCA2 جین حوالې ترتیبونو په کارولو سره ډیزاین شوې (NG_005905.2, NM_007294.3 او NG_0127e,0127e,030,30,303 په درناوي). په نښه شوی PCR د سنجر ترتیب سره تعقیب شو.
هغه ناروغان چې د BRCA1/2 جین لپاره یې منفي ازموینه کړې د ملټي پلیکس ligation-dependent probe amplification (MLPA) لخوا د تولید کونکي لارښوونو سره سم معاینه شوي ترڅو د لوی جینومیک بیا تنظیم کولو (LGR) شتون ارزونه وکړي. په لنډه توګه، د DNA نمونې له مینځه وړل شوي او تر 60 BRCA1 او BRCA1-2 د ځانګړي DNA پروګینیک اپلیکیشن کشف کولو لپاره کارول کیږي. په اوږدوالي کې نږدې 60 نیوکلیوټایډونه. د پروب امپلیفیکیشن محصولات چې د PCR امپلیکونونو یو ځانګړی سیټ لري، بیا د کیپیلري الیکټروفوریسس او د Cofalyser.Net سافټویر لخوا د مناسب بستې ځانګړي کوفالیزر جدولونو (www.mrcholland.com) سره په ګډه تحلیل شوي.
ټاکل شوي کلینیکیوپیتولوژیکي تغیرات (د هیسټولوژیکي درجې او Ki-67٪ د خپریدو شاخص) د BRCA1/2 PV شتون سره تړاو درلود، د Prism سافټویر v. 8.4 په کارولو سره د فشر دقیق ازموینې په کارولو سره محاسبه شوي د p-value <0.05 په پام کې نیولو سره.
د جنوري 2017 او مارچ 2021 تر منځ، 455 ناروغان د جراثیمي BRCA1/2 بدلونونو لپاره معاینه شوي. د تغیر ازموینه د پولی کلینیکو روغتون د تجربوي آنکولوژي او هیماتولوژي په مرکز کې ترسره شوې. د سیسیلین لارښود (http://www.gurs.regione.v.d.0.in/i.v.in/i. 10 Gennaio 2020)، د کاتانیا رودولیکو - سان مارکو" په ټولیز ډول، 389 ناروغان د سینې سرطان، 37 د تخمدان سرطان، 16 د پانقراص سرطان، 8 د پروستات سرطان او 5 میلانوما وو.د سرطان ډول او د تحلیل پایلو سره سم د ناروغانو ویش په 1 شکل کې ښودل شوی.
شکل 1 د جریان چارټ ښیي چې د مطالعې عمومي کتنه ښیې. هغه ناروغان چې د سینې، میلانوما، پانقراټيک، پروستات، یا تخمدان تومورونه لري د BRCA1 او BRCA2 جینونو کې د بدلون لپاره معاینه شوي.
لنډیزونه: PVs، د رنځجنیک ډول؛VUS، د ناڅرګند اهمیت ډول؛WT، وحشي ډوله BRCA1/2 ترتیب.
موږ په انتخابي ډول خپلې څیړنې د سینې د سرطان په ګروپونو متمرکزې کړې. ناروغانو منځنی عمر 49 کاله (د 23 څخه تر 89 پورې) او په عمده توګه ښځې وې (n = 376، یا 97٪).
د دې مضامینو څخه، 64 (17٪) د BRCA1/2 بدلونونه درلودل او ټولې یې ښځینه وې. پینځه دیرش (9٪) PV درلودې او 29 (7.5٪) یې VUS درلود. اوولس (48.6٪) د 35 رنځجنیک ډولونو کې BRCA1 او 18 (51.4٪) په BRCA1 او 51.4٪ BRCA کې واقع شوي، پداسې حال کې چې په BRCA1 کې (51.4٪). 24 (82.8٪) په BRCA2 (شکل 1 او 2) کې. LGR د MLPA تحلیل کې شتون نه درلود.
شکل 2. د سینې سرطان په 389 ناروغانو کې د BRCA1 او BRCA2 تغیراتو تحلیل. (A) د سینې سرطان په 389 ناروغانو کې د رنځجنیک ډولونو (PV) (سور)، د ناڅرګند اهمیت ډولونه (VUS) (نارنج) او WT (نیلي) ویشل؛(B) 389 د سینې سرطان ناروغان 35 (9٪) د BRCA1/2 رنځجنیک ډولونه (PVs) درلودل. د دوی له جملې څخه، 17 (48.6٪) د BRCA1 PV وړونکي (تور سور) او 18 (51.4٪) د BRCA2 کیریر (رڼا سور) وو.(C) 29 (7.5٪) د 389 مضامینو څخه VUS، 5 (17.2٪) BRCA1 جینونه (تور نارنجي) او 24 (82.8٪) BRCA2 جینونه (رڼا نارنجي).
لنډیزونه: PVs، د رنځجنیک ډول؛VUS، د ناڅرګند اهمیت ډول؛WT، وحشي ډوله BRCA1/2 ترتیب.
موږ بیا وروسته د BRCA1/2 PV ناروغانو کې د BC مالیکولر فرعي ډولونو پراخوالی وڅیړلو. په ویش کې 2 (5.7٪) لومینال A، 15 (42.9٪) لومینل B، 3 (8.6٪) لومینل B-HER2+، 2 (5.7٪) HER2+ او 13m BC ناروغان، 13m BC ناروغان (13m-BC) مثبت. 5 (29.4%) luminal B BC درلودل، 2 (11.8%) د HER2+ ناروغي درلوده، او 10 (58.8%) د TNBC درلودل. د BRCA1 تغیراتو پرته تومورونه یا luminal A یا luminal B-HER2+ (شکل 3) وو. په BRCA2-مثبت فرعي ګروپ کې، 53٪ 160 تومورونه (53٪) وو. لومینل B-HER2+ وو، 3 (16.7٪) TNBC او 2 (11.1٪) luminal A (شکل 3) وو .په دې ګروپ کې هیڅ HER2 + تومورونه شتون نلري. په دې توګه، د BRCA1 تغیرات د TNBC ناروغانو کې شتون لري، پداسې حال کې چې د BRCA2 بدلونونه د B په انفرادي کسانو کې غالب دي.
شکل 3 په BRCA1 او BRCA2 ناروغانو کې د سینې سرطان فرعي ډولونو خپریدل. هیسټوګرامونه د سینې سرطان ناروغانو د مالیکول فرعي ډولونو ترمنځ د BRCA1- (تور سور) او BRCA2- (رڼا سور) PVs ویش ښیې. د هر یو د BRCA سرطان ناروغانو شمیرې او د BRCA1٪ سره راپور شوي د BRCA1 ناروغانو لپاره شمیرې ښودل شوي. فرعي ډول
لنډیزونه: PVs، د رنځجنیک ډول؛HER2+، د انسان ایپیډرمل وده فکتور ریسیپټر 2 مثبت؛TNBC، درې ځله منفي د سینې سرطان.
وروسته بیا، موږ د BRCA1 او BRCA2 PVs ډول او جین ځایی کولو ارزونه وکړه. په BRCA1 PV کې، موږ 7 واحد نیوکلیوټایډ ډولونه (SNVs)، 6 حذف کول، 3 نقلونه او 1 داخل کول ولیدل. یوازې یو بدلون (c.5522delG) دواړه په عام ډول کشف شوي چې د BRCA نوي کشف شوي. 5035_5039delCTAAT. دا بدلون په BRCA1 exon 15 کې د پنځو نیوکلیوټایډونو (CTAAT) له مینځه وړل شامل دي چې په پایله کې د کوډون 1679 کې د ټایروسین په واسطه د امینو اسید لیوسین ځای په ځای کیږي، او د ژباړې چوکاټ له امله د پروټین یو بل وړاندیز شوي بدیل بدلیدونکي د پروټین په قضیه کې یوازې د یو وړاندیز شوي لیډ ټابیلډ بدلون موندل کیږي. په حقیقت کې، یو له راپور شوي PVs څخه د سپلایس سایټ د توافق په سیمه کې موقعیت درلود (c.4357+1G>T) (جدول 1).
د BRCA2 PV په اړه، موږ 6 ړنګول، 6 SNVs او 2 نقلونه لیدلي دي. هیڅ کوم بدلونونه ندي موندل شوي. زموږ په نفوس کې درې بدلونونه تکرار شوي، c.428dup او c.8487+1G>A په 3 مضامینو کې لیدل شوي، وروسته له دې چې د c.5851_585 په 2 TT AG 2484 کې بیا تکرار شوي. د BRCA2 په Exon 5 کې د C تکرار، وړاندوینه شوې چې یو قطع شوی، غیر فعال پروتین انکوډ کړي. c.8487+1G> یو بدلون د BRCA2 انټرون 19 (± 1,2) په داخلي سیمه کې واقع کیږي او د جلا کولو توافق ترتیب اغیزه کوي، په پایله کې د c58 یا غیر فعال پروتین بدلیږي. د 54delAGTT رنځجنیک ډول د BRCA2 جین په کوډنګ exon 10 کې د 5851 څخه تر 5854 پورې د نیوکلیوټایډ موقعیتونو څخه د 4-نیوکلیوټایډ له مینځه وړلو له امله دی او د وړاندوینې شوي بدیل بند کوډون سره د ژباړې چوکاټ کې پایله لري (p.S1951WfsTero, c.1951WfsTero, al.678888888888888888,2000 p.S. 08-2A>T په ورته ناروغ کې وموندل شو. 34 په لومړي بدلون کې د BRCA2 exon 7 کې د اډینوسین (A) ځای په ځای کول شامل دي د ګوانین (G) سره چې نیوکلیوټایډ لري چې په پایله کې د کوډون 211 کې isoleucine ته ویلین بدلیږي ، isoleucine امینو اسید په دوهم ډول د امینو اسید سره د mR ویری په لوړ کیفیت اغیزه کوي. tronic سیمه او پایله یې د BRCA2 د جین کوډ کولو exon 13 څخه دمخه د تایمین (T) ځای په ځای کولو کې دوه چنده کیږي. د c.7008-2A>T بدلون ممکن د مختلف اوږدوالي ډیری لیږدونه رامینځته کړي. سربیره پردې ، د BRCA2 PVs په ګروپ کې ، له 18 څخه 4٪ 22 کې بدلونونه (22) وو.
موږ بیا په فعاله ډومینونو او پروټین تړلو سیمو کې د BRCA1/2 زیان رسونکي بدلونونه نقشه کړل. په BRCA1 جین کې، 50٪ PVs د سینې سرطان کلستر سیمه (BCCR) کې موقعیت درلود، پداسې حال کې چې 22٪ بدلونونه د تخمدان د سرطان کلستر سیمه کې موقعیت درلود. میږیان د BCCR په سیمه کې موقعیت درلود او 42.8٪ بدلونونه په OCCR (شکل 4B) کې موقعیت درلود. بیا وروسته، موږ د PV موقعیت د BRCA1 او BRCA2 پروتین ډومینونو کې ارزولی. د BRCA1 پروټین لپاره، موږ په لوپ کې درې PVs وموندل او د کویل شوي کویل کویل په ډومینونو (muBRCTtation ډومینونو) او د FBRCT4A ډومینونو (Fig. ، 4 PVs د BRC تکرار ډومین ته نقشه شوي ، پداسې حال کې چې 3 داخلي او 3 خارجي بدلونونه په oligo/oligosaccharide-binding (OB) او ټاور (T) ډومینونو کې کشف شوي (شکل 4B).
شکل 4 د BRCA1 او BRCA2 پروټینونو سکیماتیک نمایش او د رنځجنیک ډولونو ځایی کول. دا ارقام د سینې سرطان ناروغانو کې د BRCA1 (A) او BRCA2 (B) رنځجنیک ډولونو ویش ښیي. خارجي تغیرات په نیلي کې ښودل شوي، پداسې حال کې چې داخلي تغیرات په نیلي کې ښودل شوي، په داسې حال کې چې د BRCA 2 د پروټین شمیره او د BRCA 1 او د BRCA 1 او د BRCA د پروټین شمیره ښودل شوي. او د دوی فعاله ډومینونه راپور شوي. (A) د BRCA1 پروټین یو لوپ ډومین (RING) او د اټومي محلي کولو ترتیب (NLS)، د کویل شوي کویل ډومین، د SQ/TQ کلستر ډومین (SCD)، او د BRCA1 C-ټرمینل ډومین (BRCT)، (B) د BRCA2 د تکرار ډومین (BRCA2) د ډومینیک ریپټینګ ډومین (د BRCA2 ریپیټ ډومین)، د 8 ډومینین ډومینین (BRCA2) ریپیټ ډومینین. oligonucleotide/oligosaccharide-binding (OB) فولډونه، د ټاور ډومین (T) او د C اړخ کې NLS. هغه سیمې چې د سینې سرطان کلستر سیمه (BCCR) او د تخمدان د سرطان کلستر سیمه (OCCR) په نوم یادیږي په ښکته کې ښودل شوي. * هغه بدلونونه نمایندګي کوي چې د کوډونونو مخه نیسي.
بیا مو د BC کلینیکیوپیتولوژیکي ځانګړتیاوې وڅیړلې چې ممکن د BRCA1/2 PV شتون سره تړاو ولري. بشپړ کلینیکي ریکارډونه د 181 BRCA1/2-منفي ناروغانو (غیر کیریر) او ټولو کیریرانو (n = 35) لپاره شتون درلود. د تومور د خپریدو کچه او درجې ترمنځ اړیکه شتون درلود.
موږ د Ki-67 توزیع زموږ د ډلې د منځني پر بنسټ (25٪، حد <10-90٪) محاسبه کړې. د Ki-67 <25٪ سره مضامین د "ټيټ Ki-67" په توګه تعریف شوي، پداسې حال کې چې هغه کسان چې ارزښت یې ≥ 25٪ لري د "لوړ Ki-67″ په توګه ګڼل کیږي. د پام وړ توپیرونه د Ki-67 او BR016 (7 د BR016) تر منځ د پام وړ توپیرونه موندل شوي. PV وړونکي (انځور 5A).
شکل 5 د BRCA1 او BRCA2 PVs سره او پرته د سینې سرطان میرمنو کې د درجې ویش سره د Ki-67 اړیکه. (A) بکسپلوټ د 181 غیر کیریر BC ناروغانو کې د BRCA1 (18) یا BRCA2 (17) په مقابل کې د میډین Ki-67 ارزښتونه ښیې. د BC سرطان ناروغان د هسټولوژیکي درجې ګروپونو (G2 او G3) کې د BRCA1 او BRCA2 تغیر حالت (WT مضامین، BRCA1 او BRCA2 PVs کیریرونو) مطابق.
په ورته ډول، موږ معاینه کړه چې آیا د تومور درجه د BRCA1/2 PV شتون سره تړاو لري. څرنګه چې G1 BC زموږ په نفوس کې شتون نلري، موږ ناروغان په دوو ګروپونو (G2 یا G3) ویشلي. د Ki-67 پایلو سره مطابقت، تحلیل د تومور درجې او د BRCA د لوړ BRCA پروپورټیشن، د BRCA BRCA تر منځ د احصایوي پلوه مهم ارتباط څرګند کړ. د غیر کیریرانو په پرتله (p <0.005) (شکل 5B).
د DNA ترتیب کولو ټیکنالوژۍ کې پرمختګ د BRCA1/2 جینیاتي ازموینې کې بې ساري پرمختګونه رامینځته کړي چې د سرطان کورنۍ تاریخ لرونکي ناروغانو لپاره خورا مهم اغیزې لري. تر نن نیټې پورې نږدې 20.000 BRCA1/2 ډولونه پیژندل شوي او طبقه بندي شوي د متحده ایالاتو د طبي جینیتیک ټولنې له مخې طبقه بندي شوي چې دا 35 / 35 BRCA 35 / BRCA سیسټم ښه پیژندل شوی. په جغرافیایي سیمو کې په پراخه کچه توپیر لري. 37 په ایټالیا کې، د BRCA1/2 PVs کچه له 8٪ څخه تر 37٪ پورې ده، چې د هیواد دننه پراخ بدلون ښیي. 38,39 د نږدې 5 ملیون نفوس سره، سیسلي د ایټالیا پنځمه لویه سیمه ده چې د BRCA1 / 2 د ډیټا شمیرو له مخې شتون لري. سټرن سیسلي، د ټاپو په ختیځه برخه کې هیڅ پراخ شواهد شتون نلري.
زموږ څیړنه په ختیځ سیسلي کې د BC ناروغانو کې د BRCA1/2 PV د پیښو په اړه یو له لومړنیو راپورونو څخه دی. موږ خپل تحلیل په BC باندې متمرکز کړی، ځکه چې دا زموږ په ډله کې ترټولو عام ناروغي ده.
کله چې د 389 BC ناروغانو معاینه کړه، 9٪ BRCA1/2 PVs ترسره کړل، په مساوي ډول د BRCA1 او BRCA2 ترمنځ ویشل شوي. دا پایلې د هغو سره مطابقت لري چې مخکې د ایټالیا په نفوس کې راپور شوي. 28 په زړه پورې خبره، زموږ د ډلې 3٪ (13/389) نارینه وو. دا کچه د ټولو BC د سرطان په اړه د اټکل څخه لوړه ده (د BR1٪ 4 BC ټاکنه)، د نارینه وو لپاره د اټکل څخه لوړه ده. د CA1/2 د بدلون خطر. په هرصورت، له دې کسانو څخه هیڅ یو د BRCA1/2 PV نه دی رامینځته کړی، نو دوی د نورو مالیکولر تحلیلونو لپاره نوماندان وو ترڅو د لږ عام بدلونونو شتون رد کړي لکه PALB2، RAD51C او D، د نورو په منځ کې. د ناڅرګند اهمیت ډولونه په 7٪ کې ترلاسه شوي چې د BRCA2 په وړاندې د BRCA2 په اړه شواهد شتون لري. ۲۸،۴۱،۴۲
کله چې موږ په BRCA1 / 2 متغیر میرمنو کې د BC مالیکول فرعي ډولونو ویش تحلیل کړ، موږ د TNBC او BRCA1 PV (58.8٪) او د luminal B BC او BRCA2 PV (55.6٪) ترمنځ پیژندل شوي اتحادیې تایید کړې. 16,43 د لومینال A او HER2 + BRCAV1 سره د موجوده لیټریټ کارټیسټر ډیټا او BRCA2 + تومورونو کې شتون لري. ۶،۴۳
بیا موږ د BRCA1/2 PV ډول او موقعیت باندې تمرکز کوو. زموږ په ډله کې، تر ټولو عام BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT و. که څه هم Incorvaia et al.دا ډول په خپل سیسیلین کوهورټ کې نه دی تشریح کړی، نورو لیکوالانو دا د جراثیمي BRCA1 PV په توګه راپور ورکړی. 34 زموږ په ډله کې ډیری BRCA1 PVs موندل شوي - د بیلګې په توګه c.181T>G, c.514del, c.3253dupA او c.5266dupC - چې په دې کې دوه په Sicier کې موندل شوي. 181T>G او c.5266dupC) معمولا د ختیځ او مرکزي اروپا اشکنازي یهودانو کې موندل کیږي (پولنډ، چک) سلووینیا، اتریش، هنګري، بیلاروسی او جرمني ) 44,45 او په متحده ایالاتو او ارجنټاین کې په دې وروستیو کې د "تکرار جراثیمي ډول" په توګه تعریف شوي. په پالرمو او میسینا کې د شمالي سیسلي څخه د سینې سرطان په 8 ناروغانو کې پیژندل شوي.په Catania کې په ځینو کورنیو کې د c.3253dupA ډول وموندل شو. 28 ترټولو نمایندګي BRCA2 PVs دي c.428dup، c.5851_5854delAGTT او intronic ډول c.8487+1G>A، کوم چې په ډیر تفصیل سره راپور شوي 28 په پالرمو کې په یوه ناروغ کې د C2VTT58458584 سره لیدل شوي. د شمال لویدیز سیسلي په کورنیو کې، په عمده توګه په ټراپاني او پالرمو سیمو کې، پداسې حال کې چې c.5851_5854delAGTT PV په شمال لویدیز سیسلي کې په کورنیو کې لیدل شوی. د 8487+1G> یو ډول د میسینا، پالرمو، او کالتانیسیټبیټ 2 ریبرټ بیټیټ څخه په مضامینو کې ډیر عام و.مخکې په کولمبیا کې د c.5851_5854delAGTT بدلون تشریح شوی. 37 یو بل BRCA2 PV، c.631+1G>A، د BC او OC ناروغانو کې د سیسلي (اګریګینټو، سیراکوسا او راګوسا) کې موندل شوي. 28 د پام وړ، موږ د دوه BRCA2 او BRCA2 BRCA2020varis ګډ شتون مشاهده کړ. >T) په ورته ناروغ کې، کوم چې موږ فکر کاوه چې په cis موډ کې جلا شوي، لکه څنګه چې مخکې ورته راپور شوي. 34,46 دا د BRCA2 uble بدلونونه په حقیقت کې ډیری وختونه د ایټالیا په سیمه کې لیدل شوي او موندل شوي چې د وخت څخه مخکې بند کوډونونه معرفي کوي، د رسول RNA په جلا کولو اغیزه کوي او د BRCA74 پروټین، BRCA744 المل کیږي.
موږ همدارنګه د BRCA1 او BRCA2 PVs د پروټین ډومینونو او جینونو د OCCR او BCCR سیمو کې نقشه کړې. دا سیمې د ریبیک او ال لخوا تشریح شوي.په ترتیب سره د تخمدان او سینې سرطان د پراختیا لپاره د خطر ساحو په توګه. 49 په هرصورت، د جراثیمو ډولونو موقعیت او د سینې یا تخمدان د سرطان خطر ترمنځ د تړاو په اړه شواهد متنازع پاتې دي. 28,50-52 زموږ په نفوس کې، BRCA1 PVs په عمده توګه د BCCR په سیمه کې موقعیت درلود، پداسې حال کې چې موږ د PVCR په سیمه کې د PVCR څخه مخکې موقعیت درلود. د OCCR او BCCR ساحو او د BC ځانګړتیاو ترمنځ د کومې اړیکې موندلو توان لري. دا ممکن د محدود شمیر ناروغانو له امله وي چې د BRCA1/2 تغیرات لري. د پروټین ډومین له نظره، BRCA1 PVs د ټول پروټین سره ویشل کیږي، او د BRCA2 بدلونونه په غوره توګه د BRC تکرار ډومین کې موندل کیږي.
په نهایت کې، موږ د BC کلینکوپیتولوژیکي ځانګړتیاوې د BRCA1/2 PV سره اړیکه ونیوله. د محدود شمیر ناروغانو له امله، موږ یوازې د Ki-67 او د تومور درجې ترمنځ د پام وړ اړیکه وموندله. که څه هم د Ki-67 ارزونه او تفسیر یو څه تناقض پاتې دی، دا ډاډه ده چې د ناروغۍ د زیاتوالي او د بیا رغونې د کچې د کمښت سره د اخته کیدو خطر کم شوی. د "لوړ" او "ټيټ" Ki-67 تر منځ توپیر 20% دی. په هرصورت، دا حد زموږ د BRCA1/2 بدلون ناروغانو نفوس باندې نه پلي کیږي، کوم چې منځنۍ Ki-67 ارزښت 25٪ لري. دا رجحان د لوړ Ki-67 نرخونو کې د پراخیدو له مخې تشریح کیدی شي زموږ د لیومینال B او A TNBC کې لږ شواهد شتون لري. وړاندیز کوي چې د Ki-67 لوړ کټ آف (25-30٪) ممکن ناروغان د دوی د وړاندوینې له مخې غوره کړي. 53,54 زموږ د تحلیل پایلو څخه د پام وړ اړیکه د حیرانتیا وړ نه ده. د لوړ Ki-67 او درجې او د BRCA1 PV شتون ترمنځ واقع کیږي. په حقیقت کې، د BRCA1 پورې اړوند د تومورونو د 177، BRCA1 سره تړلې نور ځانګړي تومورونه دي.
په پایله کې، دا څیړنه د ختیځ سیسلي څخه د BC په ډله کې د BRCA1/2 د متقابل حالت په اړه یو راپور چمتو کوي. په ټولیز ډول، زموږ موندنې د مخکینیو شواهدو سره مطابقت لري، دواړه په BC کې د میوټیشن خپریدو او کلینیکيپاتولوژیکي ځانګړتیاوو په اړه. نور مطالعات په لوی نفوس کې لکه د BRCA1-Mutantlypana 2/mutantlypana ناروغانو کې کارول کیږي. د PVs شتون ارزولو لپاره تضمین دی چې د BRCA1/2 په پرتله توپیر لري او لږ وخت لري. دا به د جینیاتي بدلونونو له امله د سرطان د ډیریدونکي خطر سره د مخ په زیاتیدونکي شمیر مضامینو پیژندلو او سم مدیریت ته اجازه ورکړي.
موږ تایید کړه چې ناروغانو باخبره رضایت لاسلیک کړی ترڅو د څیړنې موخو لپاره د دوی د تومور نمونې په مستعار ډول خوشې کړي. ټولو ناروغانو د هیلسینکي اعالمیې سره سم لیکلي باخبر رضایت لاسلیک کړ. د AOU Policlinico "G.Rodolico – S.Marco" د پالیسۍ سره سم، دا څیړنه د اخلاقي بیاکتنې څخه معاف وه ځکه چې د BRCA1 / 2 ناروغانو ته د BRCA1 / 2 لیکل شوي تمرینونو سره سم د BRCANATI لخوا لیکل شوي رضایت ورکړل شوی و. د څیړنې موخو لپاره د دوی د معلوماتو کارولو ته هم رضایت ورکوي.
موږ د پروفیسور پاولو ویګنري څخه مننه کوو چې د سینې سرطان ناروغانو پاملرنې کې د هغه مرستې لپاره چې د اخالقي کمیټې لخوا غوښتنه شوې.
فیډریکا مارټورانا د اسټیټوټو ګینټیلی، ایلی لیلی، نووارټیس، فایزر څخه د اعزاز راپور ورکوي. نور لیکوالان پدې کار کې د ګټو ټکر نه اعلانوي.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. د نړیوال سرطان احصایې 2020: GLOBOCAN د نړۍ په 185 هیوادونو کې د 36 سرطانونو پیښې او مړینې اټکل کوي. CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi:3216/209.ca