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Marta Francesca Brancati, 1 Francesco Burzotta, 2 Carlo Trani, 2 Ornella Leonzi, 1 Claudio Cuccia, 1 Filippo Crea2 1 Departamento de Cardiologia, Poliambulanza Foundation Hospital, Brescia, 2 Departamento de Cardiologia, Universidade Católica do Sagrado Coração de Roma, Itália. os DES de segunda geração parecem ter moderado esse fenômeno em comparação com os DES de primeira geração, permanecem sérias preocupações sobre possíveis complicações tardias do implante de stent, como trombose de stent (ST) e ressecção de stent.Estenose (ISR).ST é um evento potencialmente catastrófico que foi significativamente reduzido por meio de stent otimizado, novos designs de stent e terapia antiplaquetária dupla. O mecanismo exato que explica sua ocorrência está sob investigação e, de fato, múltiplos fatores são responsáveis. O ISR em BMS foi anteriormente considerado um estado estacionário com um pico inicial de hiperplasia intimal (aos 6 meses) seguido por um período de regressão de mais de 1 ano. Em contraste, estudos clínicos e histológicos de DESs demonstraram evidência de crescimento neointimal persistente durante acompanhamento de longo prazo, um fenômeno conhecido como fenômeno de "recuperação tardia".A percepção de que ISR é uma condição clínica relativamente benigna foi recentemente contestada por evidências de que pacientes com ISR podem desenvolver síndromes coronarianas agudas.é frequentemente usado para concluir a angiografia coronária diagnóstica e conduzir procedimentos intervencionistas. A tomografia de coerência óptica intracoronária é atualmente considerada a técnica de imagem mais avançada. Em comparação com o ultrassom intravascular, ele fornece melhor resolução (pelo menos > 10 vezes), permitindo a caracterização detalhada da estrutura da superfície da parede do vaso. "Estudos de imagem in vivo" consistentes com achados histológicos sugerem que inflamação crônica e/ou disfunção endotelial podem induzir neo-aterosclerose em estágio avançado em BMS e SF. Portanto, a neo-aterosclerose tem tornam-se o principal suspeito na patogênese da falha tardia do stent.Palavras-chave: stent coronário, trombose de stent, reestenose, neoaterosclerose
A intervenção coronária percutânea (ICP) com implantação de stent é o procedimento mais amplamente utilizado para o tratamento da doença arterial coronariana sintomática, e a técnica continua a evoluir.1 Embora os stents farmacológicos (SF) minimizem as limitações dos stents convencionais (BMSs), complicações tardias, como trombose de stent (ST) e reestenose intra-stent (ISR), podem ocorrer com a implantação do stent., sérias preocupações permanecem.2-5
Se ST for um evento potencialmente catastrófico, o reconhecimento de que ISR é uma doença relativamente benigna foi recentemente desafiado por evidências de síndrome coronariana aguda (SCA) em pacientes com ISR.4
Hoje, a tomografia de coerência óptica intracoronária (OCT)6-9 é considerada a técnica de imagem de última geração, oferecendo melhor resolução do que o ultrassom intravascular (IVUS).”Estudos de imagem in vivo,10-12 consistentes com achados histológicos, mostram um “novo” mecanismo de resposta vascular após o implante de stent, com “neoaterosclerose” de novo dentro de BMS e DES.
Em 1964, Charles Theodore Dotter e Melvin P Judkins descreveram a primeira angioplastia. Em 1978, Andreas Gruntzig realizou a primeira angioplastia com balão (antiga angioplastia com balão);era um tratamento revolucionário, mas tinha as desvantagens do fechamento agudo dos vasos e reestenose.13 Isso levou à descoberta dos stents coronários: Puel e Sigwart implantaram o primeiro stent coronário em 1986, fornecendo um stent para evitar o fechamento agudo dos vasos e retração sistólica tardia.14 Embora esses stents iniciais evitassem o fechamento abrupto do vaso, eles causaram dano endotelial grave e inflamação. O Stent Restenosis Study 16 defendeu a segurança do stent com terapia antiplaquetária dupla (DAPT) e/ou técnicas de implantação apropriadas.17,18 Após esses ensaios, houve um aumento significativo no número de ICPs realizadas.
No entanto, o problema de hiperplasia neointimal intra-stent iatrogênica após a colocação de BMS foi rapidamente identificado, resultando em ISR em 20% a 30% das lesões tratadas. Em 2001, o DES foi introduzido19 para minimizar a necessidade de reestenose e reintervenção. s foram acompanhados por DES.
Tudo tem suas desvantagens e, desde 2005, as preocupações com a segurança dos DES de “primeira geração” aumentaram, e stents de nova geração, como o 20,21, foram desenvolvidos e introduzidos.22 Desde então, os esforços para melhorar o desempenho do stent cresceram rapidamente e novas e surpreendentes tecnologias continuaram a ser descobertas e lançadas no mercado rapidamente.
O BMS é um tubo de arame fino de malha. Após a primeira experiência com o suporte “Wall”, suporte Gianturco-Roubin e suporte Palmaz-Schatz, muitos BMSs diferentes estão agora disponíveis.
Três projetos diferentes são possíveis: bobina, malha tubular e tubo com fenda. Os projetos de bobina apresentam fios de metal ou tiras formadas em forma de bobina circular;os designs de malha tubular apresentam fios enrolados em uma malha para formar um tubo;os projetos de tubo com fenda consistem em tubos de metal cortados a laser. Esses dispositivos variam em composição (aço inoxidável, nicromo, cromo cobalto), design estrutural (diferentes padrões e larguras de suporte, diâmetros e comprimentos, resistência radial, radiopacidade) e sistemas de entrega (auto-expansível ou expansível por balão) .
Geralmente, o novo BMS é composto por uma liga de cromo-cobalto, o que resulta em escoras mais finas com melhor navegabilidade, mantendo a resistência mecânica.
Eles consistem em uma plataforma de stent de metal (geralmente de aço inoxidável) e revestida com um polímero que elui a terapêutica antiproliferativa e/ou anti-inflamatória.
Sirolimo (também conhecido como rapamicina) foi originalmente concebido como um agente antifúngico. Seu mecanismo de ação decorre do bloqueio da progressão do ciclo celular, bloqueando a transição da fase G1 para a fase S e inibindo a formação da neoíntima. Em 2001, a experiência “primeira em humanos” com SES mostrou resultados promissores, levando ao desenvolvimento do stent Cypher.
Paclitaxel foi originalmente aprovado para o câncer de ovário, mas suas propriedades citostáticas potentes - a droga estabiliza os microtúbulos durante a mitose, leva à parada do ciclo celular e inibe a formação neointimal - o torna o composto do Taxus Express PES.
Evidências conclusivas de duas revisões sistemáticas e meta-análises sugerem que o SES tem uma vantagem sobre o PES devido a taxas mais baixas de ISR e revascularização do vaso alvo (TVR), bem como uma tendência de aumento do infarto agudo do miocárdio (IAM) na coorte PES.27,28
Os dispositivos de segunda geração reduziram a espessura do suporte, melhoraram a flexibilidade/capacidade de entrega, melhoraram os perfis de biocompatibilidade de polímeros/droga eluição e excelente cinética de reendotelização. Na prática contemporânea, eles são os designs de DES mais avançados e os principais stents coronários implantados globalmente.
O Taxus Elements é um avanço adicional com um polímero exclusivo projetado para maximizar a liberação antecipada e um novo sistema de suporte de platina-cromo que fornece suportes mais finos e radiopacidade aprimorada. O estudo PERSEUS 29 observou resultados semelhantes entre Element e Taxus Express por até 12 meses.
O stent com eluição de zotarolimus (ZES) Endeavor é baseado em uma plataforma de stent de cromo-cobalto mais forte com maior flexibilidade e tamanho menor do stent. o primeiro estudo ENDEAVOR, o estudo ENDEAVOR III subsequente comparou ZES com SES, que mostrou maior perda de lúmen tardia e ISR, mas menos eventos cardiovasculares adversos maiores (MACE) do que SES.30 O estudo ENDEAVOR IV, que comparou ZES com PES, novamente encontrou uma maior incidência de ISR, mas uma menor incidência de IAM, ostensivamente de ST muito avançado no grupo ZES.31 No entanto, o estudo PROTECT falhou em demonstrar uma diferença nas taxas de ST entre o stent Endeavor e Cypher s.32
O Endeavor Resolute é uma versão aprimorada do stent Endeavor com um novo polímero de três camadas. O novo Resolute Integrity (às vezes chamado de DES de terceira geração) é baseado em uma nova plataforma com maior capacidade de entrega (a plataforma Integrity BMS) e um novo polímero de três camadas mais biocompatível, pode suprimir a resposta inflamatória inicial e eluir a maior parte da droga nos próximos 60 dias. stent [EES]) demonstrou não inferioridade do sistema Resolute em termos de morte e falha na lesão-alvo.33,34
Everolimus, um derivado do sirolimus, também é um inibidor do ciclo celular usado no desenvolvimento de Xience (plataforma Multi-link Vision BMS)/Promus (plataforma Platinum Chromium) EES. o stent demonstrou vantagens sobre o BMS no cenário de infarto do miocárdio (IM) com elevação do segmento ST.39
EPCs são um subconjunto de células circulantes envolvidas na homeostase vascular e no reparo endotelial. O aprimoramento de EPCs no local da lesão vascular promoverá a reendotelização precoce, reduzindo potencialmente o risco de ST. A primeira tentativa da biologia de EPC no campo do design de stent é o stent Genous revestido com anticorpo CD34, capaz de ligar EPCs circulantes por meio de seus marcadores hematopoiéticos para aumentar a reendotelização. Embora os estudos iniciais tenham sido encorajadores, evidências recentes aponta para altas taxas de TVR.40
Considerando os efeitos potencialmente prejudiciais da cicatrização retardada induzida por polímero, que está associada ao risco de ST, os polímeros bioabsorvíveis oferecem os benefícios do DES, evitando preocupações de longa data sobre a persistência do polímero. Até o momento, diferentes sistemas bioabsorvíveis foram aprovados (por exemplo, Nobori e Biomatrix, stent eluidor de biolimus, Synergy, EES, Ultimaster, SES), mas a literatura que suporta seus resultados a longo prazo é limitada.41
Os materiais bioabsorvíveis têm a vantagem teórica de inicialmente fornecer suporte mecânico quando o recolhimento elástico é considerado e reduzir os riscos de longo prazo associados aos suportes de metal existentes. Novas tecnologias levaram ao desenvolvimento de polímeros à base de ácido lático (ácido poli-l-láctico [PLLA]), mas muitos sistemas de stent estão em desenvolvimento, embora determinar o equilíbrio ideal entre a eluição da droga e a cinética de degradação continue sendo um desafio. -generation Absorb stent foi uma melhoria em relação à anterior com um bom acompanhamento de 2 anos.44 O estudo ABSORB II em andamento, o primeiro estudo randomizado comparando o stent Absorb ao stent Xience Prime, deve fornecer mais dados, e os primeiros resultados disponíveis são promissores.45 No entanto, o cenário ideal, a técnica de implantação ideal e o perfil de segurança para lesões coronárias precisam ser melhor esclarecidos.
A trombose tanto no BMS quanto no DES tem resultados clínicos ruins. Em um registro de pacientes que receberam implante de DES,47 24% dos casos de ST resultaram em morte, 60% de IAM não fatal e 7% de angina instável. ICP em ST de emergência geralmente é abaixo do ideal, com recorrência em 12% dos casos.48
ST avançado tem resultados clínicos potencialmente adversos. No estudo BASKET-LATE, 6 a 18 meses após a colocação do stent, as taxas de mortalidade cardíaca e infarto não fatal foram maiores no grupo DES do que no grupo BMS (4,9% e 1,3%, respectivamente). %, p=0,025) e PES (0,7%) ) aumentaram a incidência de ST muito tardia em comparação com BMS em 0,2%, p=0,028). a 3 anos).
Numerosos registros, estudos randomizados e meta-análises investigaram o risco relativo de ST após implantação de BMS e DES e relataram resultados conflitantes. Em um registro de 6.906 pacientes recebendo BMS ou DES, não houve diferenças nos resultados clínicos ou nas taxas de ST durante o acompanhamento de 1 ano. PES com BMS mostrou um risco aumentado de mortalidade e IM com DES de primeira geração em comparação com BMS, 21 e outra metanálise de 4.545 pacientes randomizados para SES ou Não houve diferença na incidência de ST entre PES e BMS em 4 anos de acompanhamento.50 Outros estudos do mundo real demonstraram um risco aumentado de ST avançado e IM em pacientes recebendo DES de primeira geração após a descontinuação de DAPT.51
Dadas as evidências conflitantes, várias análises agrupadas e meta-análises juntas determinaram que DES e BMS de primeira geração não diferiram significativamente no risco de morte ou infarto do miocárdio, mas SES e PES tiveram um risco aumentado de ST muito avançado em comparação com BMS.Para revisar as evidências disponíveis, a Food and Drug Administration (FDA) dos EUA nomeou um painel de especialistas53 que emitiu uma declaração reconhecendo que os DES de primeira geração eram eficazes para as indicações da bula e que o risco de ST muito avançado era pequeno, mas pequeno.Um aumento significativo. Como resultado, o FDA e a associação recomendam estender o período DAPT para 1 ano, embora haja poucos dados para apoiar essa afirmação.
Como mencionado anteriormente, DES de segunda geração com recursos avançados de design foram desenvolvidos.CoCr-EESs passaram pelos estudos clínicos mais extensos.Em uma meta-análise de Baber et al,54 incluindo 17.101 pacientes, CoCr-EES reduziu significativamente ST definitivo/provável e IM em comparação com PES, SES e ZES após 21 meses.Finalmente, Palmerini et al mostraram em uma meta-análise de 16.775 pacientes que CoCr-EES tinha significativamente menor ST precoce, tardio, definitivo de 1 e 2 anos em comparação com outros DES agrupados.55 Estudos do mundo real demonstraram uma redução no risco de ST com CoCr-EES em comparação com DES de primeira geração.56
O Re-ZES foi comparado com o CoCr-EES nos estudos RESOLUTE-AC e TWENTE.33,57 Não houve diferença significativa na incidência de mortalidade, infarto do miocárdio ou ST definitivo entre os dois stents.
Em uma meta-análise de rede de 50.844 pacientes, incluindo 49 RCTs, o 58CoCr-EES foi associado a uma incidência significativamente menor de ST definido do que BMS, um resultado não observado em outros DES;a redução não foi significativa apenas no início e em 30 dias (odds ratio [OR] 0,21, intervalo de confiança de 95% [IC] 0,11-0,42) e também em 1 ano (OR 0,27, 95% CI 0,08-0,74) e 2 anos (OR 0,35 , 95% CI 0,17-0,69). Em comparação com PES, SES e ZES, CoCr-EES foi associado a uma menor incidência de ST em 1 ano.
A TS precoce está relacionada a diferentes fatores. A morfologia subjacente da placa e a carga do trombo parecem influenciar os resultados após a ICP;59 Penetração mais profunda do suporte devido a prolapso necrótico do núcleo (NC), rasgos mediais em comprimentos de stent, dissecção secundária com margens residuais ou estreitamento significativo da margem Stent ideal, aposição incompleta e expansão incompleta60 Regime de tratamento com medicamentos antiplaquetários não afeta significativamente a incidência de ST precoce: a incidência de ST aguda e subaguda durante DAPT em um estudo randomizado comparando BMS com DES As taxas foram semelhantes (<1%). .
Hoje, um foco particular está no ST tardio/muito tardio. Se os fatores processuais e técnicos parecem desempenhar um papel importante no desenvolvimento de ST agudo e subagudo, o mecanismo de eventos trombóticos tardios parece ser mais complexo. Foi sugerido que certas características do paciente podem ser fatores de risco para ST avançado e muito avançado: diabetes mellitus, SCA durante a cirurgia inicial, insuficiência renal, idade avançada, fração de ejeção reduzida, eventos cardíacos adversos importantes dentro de 30 dias da cirurgia inicial. Para BMS e DES, variáveis ​​processuais, como tamanho de vaso pequeno, bifurcações, doença polivascular , calcificação, oclusão total, stents longos parecem estar associados ao risco de ST avançado.62,63 A resposta insuficiente à terapia antiplaquetária é um importante fator de risco para trombose do DES avançado 51 . um importante mecanismo de falha tardia do stent, incluindo ST64 tardio (seção "Neoaterosclerose intra-stent"). O endotélio intacto separa a parede do vaso trombosado e os suportes do stent do fluxo sanguíneo e secreta substâncias antitrombóticas e vasodilatadoras. DES expõe a parede do vaso a drogas antiproliferativas e uma plataforma de eluição de drogas com efeitos diferenciais na cicatrização e função endotelial, com risco de trombose tardia.65 Estudos patológicos sugerem que os polímeros duráveis ​​de O DES de primeira geração pode contribuir para a inflamação crônica, deposição crônica de fibrina, má cicatrização endotelial e consequente aumento do risco de trombose.3 A hipersensibilidade tardia ao DES parece ser outro mecanismo que leva à ST.esses achados podem refletir a influência de polímeros não corrosíveis.67 A má aposição do stent pode ser devida à expansão subótima do stent ou ocorrer meses após a ICP. Embora a má aposição do procedimento seja um fator de risco para ST aguda e subaguda, o significado clínico da má aposição adquirida do stent pode depender de remodelação arterial agressiva ou cicatrização retardada induzida por drogas, mas seu significado clínico é controverso.68
Os efeitos protetores do DES de segunda geração podem incluir endotelização mais rápida e intacta, bem como diferenças na liga e estrutura do stent, espessura do suporte, propriedades do polímero e tipo, dose e cinética da droga antiproliferativa.
Em relação ao CoCr-EES, suportes de stents finos (81 µm) de cobalto-cromo, fluoropolímeros antitrombóticos, baixo teor de polímeros e carregamento de drogas podem contribuir para uma menor incidência de ST. Estudos experimentais mostraram que a trombose e a deposição de plaquetas de stents revestidos com fluoropolímero são significativamente menores do que os stents de metal puro.69 Se outros DES de segunda geração têm propriedades semelhantes, merece um estudo mais aprofundado.
Os stents coronários melhoram a taxa de sucesso cirúrgico das intervenções coronárias em comparação com a tradicional angioplastia coronária transluminal percutânea (PTCA), que apresenta complicações mecânicas (oclusão vascular, dissecção etc.) e altas taxas de reestenose (até 40% a 50% dos casos).No final da década de 1990, quase 70% das ICPs eram realizadas com implantação de BMS.70
No entanto, apesar dos avanços na tecnologia, técnicas e tratamentos médicos, o risco de reestenose após a implantação de BMS é de aproximadamente 20%, com >40% em subgrupos específicos.71 No geral, estudos clínicos mostraram que a reestenose após a implantação de BMS, semelhante à observada com PTCA convencional, atinge o pico em 3-6 meses e desaparece após 1 ano.72
O DES reduz ainda mais a incidência de ISR,73 embora essa redução dependa da angiografia e do cenário clínico. O revestimento de polímero do DES libera agentes anti-inflamatórios e antiproliferativos, inibe a formação da neoíntima e atrasa o processo de reparo vascular por meses a anos.75
A lesão vascular durante a ICP produz um processo complexo de inflamação e reparo em um período de tempo relativamente curto (semanas a meses), levando à endotelização e cobertura neointimal. De acordo com observações histopatológicas, a hiperplasia neointimal (BMS e DES) após o implante de stent era composta principalmente por células musculares lisas proliferativas em uma matriz extracelular rica em proteoglicanos.70
Assim, a hiperplasia neointimal representa um processo de reparo envolvendo fatores de coagulação e inflamatórios, bem como células que induzem a proliferação de células musculares lisas e a formação de matriz extracelular. glicoproteína plaquetária IIb/IIIa.76,77
De acordo com dados emergentes, as células progenitoras derivadas da medula óssea estão envolvidas em respostas vasculares e processos de reparo. A mobilização de EPCs da medula óssea para o sangue periférico promove a regeneração endotelial e a neovascularização pós-natal.estudos adicionais mostraram que o antígeno de superfície CD34 realmente reconhece células-tronco indiferenciadas da medula óssea com a capacidade de se diferenciar em EPCs e SMPCs. A transdiferenciação de células CD34-positivas para a linhagem EPC ou SMPC depende do ambiente local;as condições isquêmicas induzem a diferenciação para o fenótipo EPC para promover a reendotelização, enquanto as condições inflamatórias induzem a diferenciação para o fenótipo SMPC para promover a proliferação neointimal.79
O diabetes aumenta o risco de ISR em 30% a 50% após a implantação do BMS,80 e a maior incidência de reestenose em pacientes diabéticos em comparação com pacientes não diabéticos também persistiu na era DES.
O diâmetro do vaso e o comprimento da lesão afetaram independentemente a incidência de ISR, com menor diâmetro/lesões mais longas aumentando significativamente as taxas de reestenose em comparação com diâmetro maior/lesões mais curtas.71
As plataformas de stent de primeira geração apresentaram suportes de stent mais espessos e taxas de ISR mais altas em comparação com plataformas de stent de segunda geração com suportes mais finos.
Além disso, a incidência de reestenose estava relacionada ao comprimento do stent, com comprimentos de stent >35 mm quase duas vezes maiores que aqueles <20 mm. O diâmetro mínimo do lúmen final do stent também desempenhou um papel importante: um diâmetro mínimo do lúmen final menor previu um risco significativamente maior de reestenose.81,82
Tradicionalmente, a hiperplasia intimal após o implante de BMS é considerada estável, com um pico precoce entre 6 meses e 1 ano, seguido por um período quiescente tardio. Um pico precoce de crescimento intimal foi relatado anteriormente, seguido de regressão intimal com alargamento do lúmen vários anos após o implante do stent;71 a maturação das células musculares lisas e alterações na matriz extracelular foram sugeridas como possíveis mecanismos para a regressão neointimal tardia. Colocação de BMS, com reestenose precoce, regressão intermediária e reestenose tardia do lúmen.84
Na era DES, o crescimento neointimal tardio foi inicialmente demonstrado após a implantação de SES ou PES em modelos animais.85 Vários estudos de IVUS mostraram uma atenuação precoce do crescimento intimal seguida por uma recuperação tardia ao longo do tempo após a implantação de SES ou PES, possivelmente devido a um processo inflamatório em curso.86
Apesar da “estabilidade” tradicionalmente atribuída à ISR, cerca de um terço dos pacientes com SAB ISR desenvolvem SCA.4
Há evidências crescentes de que inflamação crônica e/ou insuficiência endotelial induzem neoaterosclerose avançada em SAB e DES (principalmente DES de primeira geração), que pode ser um mecanismo importante para ISR avançado ou ST avançado. Inoue et al.87 relataram achados histológicos de amostras de autópsia após implantação de stents coronários Palmaz-Schatz, sugerindo que a inflamação peristent pode acelerar novas alterações ateroscleróticas indolentes dentro do stent.amostras de casos de SCA mostram placas vulneráveis ​​típicas em artérias coronárias nativas Morfologia histológica do bloco com macrófagos espumosos e cristais de colesterol. Além disso, ao comparar BMS e DES, observou-se uma diferença significativa no tempo para o desenvolvimento de nova aterosclerose.11,12 As primeiras alterações ateroscleróticas na infiltração de macrófagos espumosos começaram 4 meses após o implante de SES, enquanto as mesmas alterações nas lesões de BMS ocorreram 2 anos depois e permaneceram um achado raro até 4 anos.Além disso, DES o stent para lesões instáveis, como fibroaterosclerose de capa fina (TCFA) ou ruptura intimal, tem um tempo de desenvolvimento mais curto em comparação com BMS. Assim, a neoaterosclerose parece ser mais comum e ocorre mais cedo no DES de primeira geração do que no BMS, possivelmente devido a uma patogênese diferente.
O impacto do DES de segunda geração ou DES em desenvolvimento ainda precisa ser estudado;embora algumas observações existentes de DESs88 de segunda geração sugiram menos inflamação, a incidência de neoaterosclerose é semelhante à de primeira geração, mas pesquisas adicionais ainda são necessárias.