Vă mulțumim că ați vizitat Nature.com. Versiunea browserului pe care o utilizați are suport limitat pentru CSS. Pentru o experiență optimă, vă recomandăm să utilizați un browser actualizat (sau să dezactivați Modul de compatibilitate în Internet Explorer). Între timp, pentru a asigura asistență continuă, vom reda site-ul fără stiluri și JavaScript.
Un carusel care afișează trei diapozitive simultan. Folosește butoanele Anterior și Următor pentru a parcurge trei diapozitive simultan sau folosește butoanele cursorului de la final pentru a parcurge trei diapozitive simultan.
Fabricația aditivă schimbă modul în care cercetătorii și industriașii proiectează și fabrică dispozitive chimice pentru a satisface nevoile lor specifice. În această lucrare, prezentăm primul exemplu de reactor cu flux format prin laminarea prin fabricație aditivă cu ultrasunete (UAM) a unei foi metalice solide cu piese catalitice și elemente de detectare integrate direct. Tehnologia UAM nu numai că depășește multe dintre limitările asociate în prezent cu fabricația aditivă a reactoarelor chimice, dar extinde și considerabil capacitățile acestor dispozitive. O serie de compuși 1,2,3-triazolici 1,4-disubstituiți importanți din punct de vedere biologic au fost sintetizați și optimizați cu succes printr-o reacție de cicloadiție Huisgen 1,3-dipolară mediată de Cu, utilizând instalația chimică UAM. Folosind proprietățile unice ale UAM și ale procesării în flux continuu, dispozitivul este capabil să catalizeze reacțiile în curs, precum și să ofere feedback în timp real pentru a monitoriza și optimiza reacțiile.
Datorită avantajelor sale semnificative față de chimia în flux, chimia în flux este un domeniu important și în creștere atât în ​​mediul academic, cât și în cel industrial, datorită capacității sale de a crește selectivitatea și eficiența sintezei chimice. Aceasta se extinde de la formarea de molecule organice simple1 la compuși farmaceutici2,3 și produse naturale4,5,6. Peste 50% din reacțiile din industria chimică fină și farmaceutică pot beneficia de flux continuu7.
În ultimii ani, a existat o tendință crescândă a grupurilor care doresc să înlocuiască echipamentele tradiționale din sticlă sau din chimie în flux cu „reactoare” chimice adaptabile8. Proiectarea iterativă, fabricația rapidă și capacitățile tridimensionale (3D) ale acestor metode sunt utile pentru cei care doresc să își personalizeze dispozitivele pentru un anumit set de reacții, dispozitive sau condiții. Până în prezent, această lucrare s-a concentrat aproape exclusiv pe utilizarea tehnicilor de imprimare 3D pe bază de polimeri, cum ar fi stereolitografia (SL)9,10,11, modelarea prin depunere topită (FDM)8,12,13,14 și imprimarea cu jet de cerneală7,15, 16. Lipsa fiabilității și a capacității acestor dispozitive de a efectua o gamă largă de reacții/analize chimice17, 18, 19, 20 este un factor limitator major pentru aplicarea pe scară mai largă a AM în acest domeniu17, 18, 19, 20.
Datorită utilizării tot mai frecvente a chimiei de reacție în flux și a proprietăților favorabile asociate cu adiția adăugată (AM), trebuie explorate tehnici mai bune care să permită utilizatorilor să fabrice vase de reacție în flux cu capacități chimice și analitice îmbunătățite. Aceste metode ar trebui să permită utilizatorilor să selecteze dintr-o gamă de materiale de înaltă rezistență sau funcționale, capabile să funcționeze într-o gamă largă de condiții de reacție, precum și să faciliteze diverse forme de rezultate analitice ale dispozitivului pentru a permite monitorizarea și controlul reacției.
Un proces de fabricație aditivă care poate fi utilizat pentru dezvoltarea de reactoare chimice personalizate este fabricația aditivă cu ultrasunete (UAM). Această metodă de laminare a foilor în stare solidă aplică vibrații ultrasonice pe foi metalice subțiri pentru a le lipi împreună strat cu strat, cu o încălzire volumetrică minimă și un grad ridicat de curgere a plasticului 21, 22, 23. Spre deosebire de majoritatea celorlalte tehnologii AM, UAM poate fi integrat direct cu producția subtractivă, cunoscută sub numele de proces de fabricație hibrid, în care frezarea periodică cu control numeric in situ (CNC) sau prelucrarea cu laser determină forma netă a stratului de material legat 24, 25. Aceasta înseamnă că utilizatorul nu este limitat la problemele asociate cu îndepărtarea materialului de construcție original rezidual din canalele mici de lichid, ceea ce este adesea cazul în sistemele cu pulberi și lichide AM26,27,28. Această libertate de proiectare se extinde și la alegerea materialelor disponibile - UAM poate lipi combinații de materiale termic similare și diferite într-o singură etapă de proces. Alegerea combinațiilor de materiale dincolo de procesul de topire înseamnă că cerințele mecanice și chimice ale aplicațiilor specifice pot fi mai bine îndeplinite. Pe lângă lipirea solidă, un alt fenomen care apare în cazul lipirii cu ultrasunete este fluiditatea ridicată a materialelor plastice la temperaturi relativ scăzute29,30,31,32,33. Această caracteristică unică a UAM permite plasarea elementelor mecanice/termice între straturile metalice fără a se deteriora. Senzorii UAM încorporați pot facilita furnizarea de informații în timp real de la dispozitiv la utilizator prin intermediul unor analize integrate.
Lucrările anterioare ale autorilor32 au demonstrat capacitatea procesului UAM de a crea structuri microfluidice metalice 3D cu capacități de detectare încorporate. Acest dispozitiv este destinat exclusiv monitorizării. Acest articol prezintă primul exemplu de reactor chimic microfluidic fabricat de UAM, un dispozitiv activ care nu numai că controlează, dar induce și sinteza chimică cu materiale catalitice integrate structural. Dispozitivul combină mai multe avantaje asociate cu tehnologia UAM în fabricarea dispozitivelor chimice 3D, cum ar fi: capacitatea de a converti un design 3D complet direct dintr-un model de proiectare asistată de calculator (CAD) într-un produs; fabricarea multi-material pentru o combinație de conductivitate termică ridicată și materiale catalitice, precum și senzori termici încorporați direct între fluxurile de reactanți pentru controlul și gestionarea precisă a temperaturii de reacție. Pentru a demonstra funcționalitatea reactorului, o bibliotecă de compuși 1,2,3-triazolici 1,4-disubstituiți importanți din punct de vedere farmaceutic a fost sintetizată prin cicloadiție Huisgen 1,3-dipolară catalizată cu cupru. Această lucrare evidențiază modul în care utilizarea științei materialelor și a proiectării asistate de calculator poate deschide noi posibilități și oportunități pentru chimie prin cercetare interdisciplinară.
Toți solvenții și reactivii au fost achiziționați de la Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI sau Fischer Scientific și utilizați fără purificare prealabilă. Spectrele RMN 1H și 13C înregistrate la 400 și respectiv 100 MHz au fost obținute pe un spectrometru JEOL ECS-400 de 400 MHz sau pe un spectrometru Bruker Avance II de 400 MHz cu CDCl3 sau (CD3)2SO4 ca solvent. Toate reacțiile au fost efectuate utilizând platforma de chimie în flux Uniqsis FlowSyn.
UAM a fost utilizat pentru fabricarea tuturor dispozitivelor din acest studiu. Tehnologia a fost inventată în 1999, iar detaliile sale tehnice, parametrii de funcționare și evoluțiile de la inventarea sa pot fi studiate folosind următoarele materiale publicate34,35,36,37. Dispozitivul (Fig. 1) a fost implementat folosind un sistem UAM SonicLayer 4000® de mare putere de 9 kW (Fabrisonic, Ohio, SUA). Materialele alese pentru dispozitivul de curgere au fost Cu-110 și Al 6061. Cu-110 are un conținut ridicat de cupru (minim 99,9% cupru), ceea ce îl face un bun candidat pentru reacțiile catalizate de cupru și, prin urmare, este utilizat ca „strat activ” în interiorul microreactorului. Al 6061O este utilizat ca material «în vrac». , precum și stratul de intercalare utilizat pentru analiză; intercalarea componentelor auxiliare din aliaj și starea recoaptă în combinație cu stratul de Cu-110. s-a dovedit a fi stabil chimic cu reactivii utilizați în această lucrare. Al 6061O în combinație cu Cu-110 este, de asemenea, considerat a fi o combinație de materiale compatibilă pentru UAM și, prin urmare, este un material potrivit pentru acest studiu38,42. Aceste dispozitive sunt enumerate în Tabelul 1 de mai jos.
Etapele de fabricație ale reactorului (1) Substrat din aliaj de aluminiu 6061 (2) Fabricarea canalului inferior din folie de cupru (3) Introducerea termocuplurilor între straturi (4) Canal superior (5) Intrare și ieșire (6) Reactor monolitic.
Filosofia de proiectare a canalului de fluid este de a utiliza o cale sinuoasă pentru a crește distanța parcursă de fluidul din interiorul cipului, menținând în același timp o dimensiune gestionabilă a cipului. Această creștere a distanței este de dorit pentru a crește timpul de contact catalizator-reactiv și a oferi randamente excelente ale produsului. Cipurile utilizează curbe de 90° la capetele unei căi drepte pentru a induce amestecarea turbulentă în interiorul dispozitivului44 și pentru a crește timpul de contact al lichidului cu suprafața (catalizatorul). Pentru a îmbunătăți și mai mult amestecarea care poate fi realizată, designul reactorului include două intrări de reactant combinate într-o conexiune în Y înainte de a intra în secțiunea bobinei de amestecare. A treia intrare, care traversează fluxul la jumătatea distanței sale, este inclusă în planul pentru viitoarele reacții de sinteză în mai multe etape.
Toate canalele au un profil pătrat (fără unghiuri de conicitate), rezultat al frezării CNC periodice utilizate pentru a crea geometria canalului. Dimensiunile canalului sunt alese pentru a oferi un randament volumetric ridicat (pentru un microreactor), dar suficient de mic pentru a facilita interacțiunea cu suprafața (catalizatori) pentru majoritatea lichidelor pe care le conține. Dimensiunea adecvată se bazează pe experiența anterioară a autorilor cu dispozitivele de reacție metal-lichid. Dimensiunile interne ale canalului final au fost de 750 µm x 750 µm, iar volumul total al reactorului a fost de 1 ml. Un conector încorporat (filet 1/4″-28 UNF) este inclus în design pentru a permite interfațarea ușoară a dispozitivului cu echipamente comerciale de chimie în flux. Dimensiunea canalului este limitată de grosimea materialului foliei, de proprietățile sale mecanice și de parametrii de lipire utilizați cu ultrasunetele. La o anumită lățime pentru un anumit material, materialul se va „afunda” în canalul creat. În prezent nu există un model specific pentru acest calcul, așadar lățimea maximă a canalului pentru un anumit material și design este determinată experimental, caz în care o lățime de 750 µm nu va provoca curbură.
Forma (pătrată) a canalului este determinată folosind o freză pătrată. Forma și dimensiunea canalelor pot fi modificate pe mașini CNC folosind diferite scule de tăiere pentru a obține debite și caracteristici diferite. Un exemplu de creare a unui canal curbat cu o sculă de 125 µm poate fi găsit în Monaghan45. Când stratul de folie este aplicat plat, aplicarea materialului foliei pe canale va avea o suprafață plană (pătrată). În această lucrare, s-a utilizat un contur pătrat pentru a păstra simetria canalului.
În timpul unei pauze programate în producție, senzorii de temperatură cu termocuplu (tipul K) sunt încorporați direct în dispozitiv, între grupurile de canale superioare și inferioare (Fig. 1 – etapa 3). Aceste termocupluri pot controla schimbările de temperatură de la -200 la 1350 °C.
Procesul de depunere a metalului este realizat de către cornul UAM folosind o folie metalică cu lățimea de 25,4 mm și grosimea de 150 microni. Aceste straturi de folie sunt conectate într-o serie de benzi adiacente pentru a acoperi întreaga zonă de construcție; dimensiunea materialului depus este mai mare decât produsul final, deoarece procesul de extracție creează forma finală curată. Prelucrarea CNC este utilizată pentru prelucrarea contururilor externe și interne ale echipamentului, rezultând un finisaj al suprafeței echipamentului și canalelor corespunzător sculei selectate și parametrilor procesului CNC (în acest exemplu, aproximativ 1,6 µm Ra). Cicluri continue de pulverizare și prelucrare cu ultrasunete a materialului sunt utilizate pe tot parcursul procesului de fabricație al dispozitivului pentru a asigura menținerea preciziei dimensionale și faptul că piesa finită îndeplinește nivelurile de precizie de frezare fină CNC. Lățimea canalului utilizat pentru acest dispozitiv este suficient de mică pentru a se asigura că materialul foliei nu se „îndoiește” în canalul de fluid, astfel încât canalul are o secțiune transversală pătrată. Posibilele goluri în materialul foliei și parametrii procesului UAM au fost determinați experimental de către partenerul de producție (Fabrisonic LLC, SUA).
Studiile au arătat că la interfața 46, 47 a compusului UAM există o difuzie redusă a elementelor fără tratament termic suplimentar, așadar pentru dispozitivele din această lucrare stratul de Cu-110 rămâne diferit de stratul de Al 6061 și se modifică dramatic.
Instalați un regulator de contrapresiune (BPR) precalibrat la 250 psi (1724 kPa) în aval de reactor și pompați apă prin reactor cu o rată de 0,1 până la 1 ml min-1. Presiunea reactorului a fost monitorizată folosind traductorul de presiune FlowSyn încorporat în sistem pentru a se asigura că sistemul poate menține o presiune constantă. Gradienții potențiali de temperatură din reactorul de curgere au fost testați căutând orice diferențe între termocuplurile încorporate în reactor și termocuplurile încorporate în placa de încălzire a cipului FlowSyn. Acest lucru se realizează prin modificarea temperaturii programate a plăcii fierbinți între 100 și 150 °C în trepte de 25 °C și monitorizarea oricăror diferențe dintre temperaturile programate și cele înregistrate. Acest lucru a fost realizat folosind înregistratorul de date tc-08 (PicoTech, Cambridge, Marea Britanie) și software-ul PicoLog însoțitor.
Condițiile pentru reacția de cicloadiție a fenilacetilenei și iodoetanului sunt optimizate (Schema 1 - Cicloadiția fenilacetilenei și iodoetanului, Schema 1 - Cicloadiția fenilacetilenei și iodoetanului). Această optimizare a fost efectuată utilizând o abordare de design factorial complet al experimentelor (DOE), utilizând temperatura și timpul de staționare ca variabile, fixând în același timp raportul alchină:azidă la 1:2.
Au fost preparate soluții separate de azidă de sodiu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetan (0,25 M, DMF) și fenilacetilenă (0,125 M, DMF). O alicotă de 1,5 ml din fiecare soluție a fost amestecată și pompată prin reactor la debitul și temperatura dorite. Răspunsul modelului a fost considerat ca raportul dintre aria vârfului produsului triazol și materialul de pornire fenilacetilenă și a fost determinat utilizând cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC). Pentru consecvența analizei, toate reacțiile au fost efectuate imediat după ce amestecul de reacție a părăsit reactorul. Intervalele de parametri selectați pentru optimizare sunt prezentate în Tabelul 2.
Toate probele au fost analizate utilizând un sistem HPLC Chromaster (VWR, PA, SUA) constând dintr-o pompă cuaternară, un cuptor cu coloană, un detector UV cu lungime de undă variabilă și un autosampler. Coloana a fost un Equivalence 5 C18 (VWR, PA, SUA), 4,6 x 100 mm, dimensiunea particulelor de 5 µm, menținută la 40°C. Solventul a fost metanol izocratic:apă 50:50 la un debit de 1,5 ml·min-1. Volumul de injecție a fost de 5 μl, iar lungimea de undă a detectorului a fost de 254 nm. Aria procentuală a vârfului pentru proba DOE a fost calculată doar din ariile vârfurilor produselor reziduale de alchină și triazol. Introducerea materialului de pornire face posibilă identificarea vârfurilor corespunzătoare.
Combinarea rezultatelor analizei reactorului cu software-ul MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Suedia) a permis o analiză amănunțită a tendințelor rezultatelor și determinarea condițiilor optime de reacție pentru această cicloadiție. Rularea optimizatorului încorporat și selectarea tuturor termenilor importanți ai modelului creează un set de condiții de reacție concepute pentru a maximiza aria vârfului produsului, reducând în același timp aria vârfului pentru materia primă de acetilenă.
Oxidarea suprafeței de cupru în camera de reacție catalitică a fost realizată utilizând o soluție de peroxid de hidrogen (36%) care curge prin camera de reacție (debit = 0,4 ml min-1, timp de rezidență = 2,5 min) înainte de sinteza fiecărui compus triazolic. bibliotecă.
Odată ce a fost determinat setul optim de condiții, acestea au fost aplicate unei game de derivați de acetilenă și haloalcani pentru a permite compilarea unei mici biblioteci de sinteză, stabilind astfel posibilitatea aplicării acestor condiții unei game mai largi de reactivi potențiali (Fig. 1). 2).
Se prepară soluții separate de azidă de sodiu (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalcani (0,25 M, DMF) și alchine (0,125 M, DMF). Se amestecă alicote de câte 3 ml din fiecare soluție și se pompează prin reactor cu o viteză de 75 µl/min și o temperatură de 150°C. Întregul volum a fost colectat într-o fiolă și diluat cu 10 ml de acetat de etil. Soluția probei a fost spălată cu 3 x 10 ml de apă. Straturile apoase au fost combinate și extrase cu 10 ml de acetat de etil, apoi straturile organice au fost combinate, spălate cu 3 x 10 ml de saramură, uscate peste MgSO4 și filtrate, apoi solventul a fost îndepărtat în vid. Probele au fost purificate prin cromatografie pe coloană de silicagel folosind acetat de etil înainte de analiză printr-o combinație de HPLC, 1H RMN, 13C RMN și spectrometrie de masă de înaltă rezoluție (HR-MS).
Toate spectrele au fost obținute utilizând un spectrometru de masă Thermofischer Precision Orbitrap cu ESI ca sursă de ionizare. Toate probele au fost preparate folosind acetonitril ca solvent.
Analiza TLC a fost efectuată pe plăci de silice cu substrat de aluminiu. Plăcile au fost vizualizate cu lumină UV (254 nm) sau colorare cu vanilină și încălzire.
Toate probele au fost analizate utilizând un sistem VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Marea Britanie) echipat cu un autosampler, o pompă binară cu cuptor cu coloană și un detector cu o singură lungime de undă. A fost utilizată o coloană ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scoția).
Injecțiile (5 µl) au fost efectuate direct din amestecul de reacție brut diluat (diluție 1:10) și analizate cu apă:metanol (50:50 sau 70:30), cu excepția unor probe care au utilizat un sistem de solvent 70:30 (notat ca număr stea) la un debit de 1,5 ml/min. Coloana a fost menținută la 40°C. Lungimea de undă a detectorului este de 254 nm.
Aria procentuală a vârfului probei a fost calculată din aria vârfului alchinei reziduale, doar a produsului triazol, iar introducerea materiei prime a făcut posibilă identificarea vârfurilor corespunzătoare.
Toate probele au fost analizate utilizând Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Toate standardele de calibrare au fost preparate utilizând o soluție standard de 1000 ppm Cu în acid azotic 2% (SPEX Certi Prep). Toate standardele au fost preparate într-o soluție de 5% DMF și 2% HNO3, iar toate probele au fost diluate de 20 de ori cu o soluție de probă de DMF-HNO3.
UAM utilizează sudarea metalelor cu ultrasunete ca metodă de îmbinare a foliei metalice utilizate pentru a crea ansamblul final. Sudarea metalelor cu ultrasunete utilizează o unealtă metalică vibrantă (numită corn sau corn ultrasonic) pentru a aplica presiune pe folia/stratul consolidat anterior care urmează să fie lipit/consolidat anterior prin vibrarea materialului. Pentru funcționare continuă, sonotrodul are o formă cilindrică și se rostogolește pe suprafața materialului, lipind întreaga zonă. Când se aplică presiune și vibrații, oxizii de pe suprafața materialului pot crăpa. Presiunea și vibrațiile constante pot duce la distrugerea rugozității materialului 36. Contactul strâns cu căldura și presiunea localizate duce apoi la o legătură în fază solidă la interfețele materialului; de asemenea, poate promova coeziunea prin modificarea energiei de suprafață 48. Natura mecanismului de lipire depășește multe dintre problemele asociate cu temperatura variabilă a topiturii și efectele temperaturii ridicate menționate în alte tehnologii de fabricație aditivă. Acest lucru permite conectarea directă (adică fără modificarea suprafeței, materiale de umplutură sau adezivi) a mai multor straturi de materiale diferite într-o singură structură consolidată.
Al doilea factor favorabil pentru CAM este gradul ridicat de curgere plastică observat în materialele metalice chiar și la temperaturi scăzute, adică mult sub punctul de topire al materialelor metalice. Combinația dintre vibrațiile ultrasonice și presiune provoacă un nivel ridicat de migrare locală a limitelor granulare și recristalizare fără creșterea semnificativă a temperaturii asociată în mod tradițional cu materialele în vrac. În timpul creării ansamblului final, acest fenomen poate fi utilizat pentru a încorpora componente active și pasive între straturile de folie metalică, strat cu strat. Elemente precum fibra optică 49, armătură 46, electronică 50 și termocupluri (această lucrare) au fost integrate cu succes în structuri UAM pentru a crea ansambluri compozite active și pasive.
În această lucrare, au fost utilizate atât diferite capacități de legare a materialelor, cât și capacități de intercalare a UAM pentru a crea un microreactor ideal pentru controlul temperaturii catalitice.
Comparativ cu paladiul (Pd) și alți catalizatori metalici utilizați în mod obișnuit, cataliza Cu are mai multe avantaje: (i) Din punct de vedere economic, Cu este mai ieftin decât multe alte metale utilizate în cataliză și, prin urmare, este o opțiune atractivă pentru industria chimică (ii) gama de reacții de cuplare încrucișată catalizate de Cu se extinde și pare a fi oarecum complementară metodologiilor bazate pe Pd51, 52, 53 (iii) Reacțiile catalizate de Cu funcționează bine în absența altor liganzi. Acești liganzi sunt adesea simpli din punct de vedere structural și ieftini, în timp ce cei utilizați în chimia Pd sunt adesea complecși, scumpi și sensibili la aer (iv) Cu, cunoscut în special pentru capacitatea sa de a lega alchine în sinteză, cum ar fi cuplarea catalizată bimetalică a Sonogashira și cicloadiția cu azide (chimia click) (v) Cu poate promova, de asemenea, arilarea unor nucleofili în reacții de tip Ullmann.
Recent, au fost demonstrate exemple de heterogenizare a tuturor acestor reacții în prezența Cu(0). Acest lucru se datorează în mare măsură industriei farmaceutice și concentrării tot mai mari pe recuperarea și reutilizarea catalizatorilor metalici55,56.
Reacția de cicloadiție 1,3-dipolară dintre acetilenă și azidă pentru a forma 1,2,3-triazol, propusă pentru prima dată de Huisgen în anii 196057, este considerată a fi o reacție demonstrativă sinergică. Fragmentele de 1,2,3 triazol rezultate prezintă un interes deosebit ca farmacofori în descoperirea medicamentelor datorită aplicațiilor lor biologice și utilizării în diverși agenți terapeutici58.
Această reacție a primit o atenție reînnoită atunci când Sharpless și alții au introdus conceptul de „chimie click”59. Termenul „chimie click” este folosit pentru a descrie un set robust și selectiv de reacții pentru sinteza rapidă de noi compuși și biblioteci combinatorii folosind legături heteroatomice (CXC)60. Atractivitatea sintetică a acestor reacții se datorează randamentelor ridicate asociate cu acestea. Condițiile sunt simple, rezistența la oxigen și apă, iar separarea produsului este simplă61.
Cicloadiția clasică Huisgen cu 1,3-dipol nu se încadrează în categoria „chimie click”. Cu toate acestea, Medal și Sharpless au demonstrat că acest eveniment de cuplare azidă-alchină suferă 107-108 în prezența Cu(I) comparativ cu o accelerare semnificativă a ratei cicloadiției 1,3-dipolare necatalitice 62,63. Acest mecanism de reacție avansat nu necesită grupări protectoare sau condiții de reacție dure și oferă o conversie și o selectivitate aproape completă la 1,2,3-triazoli 1,4-disubstituiți (anti-1,2,3-triazoli) în timp (Fig. 3).
Rezultate izometrice ale cicloadițiilor Huisgen convenționale și catalizate cu cupru. Cicloadițiile Huisgen catalizate cu Cu(I) dau doar 1,2,3-triazoli 1,4-disubstituiți, în timp ce cicloadițiile Huisgen induse termic dau de obicei 1,4- și 1,5-triazoli un amestec 1:1 de stereoizomeri azolici.
Majoritatea protocoalelor implică reducerea surselor stabile de Cu(II), cum ar fi reducerea CuSO4 sau a compusului Cu(II)/Cu(0) în combinație cu săruri de sodiu. Comparativ cu alte reacții catalizate de metale, utilizarea Cu(I) are principalele avantaje de a fi ieftină și ușor de manipulat.
Studiile cinetice și izotopice efectuate de Worrell și colab. 65 au arătat că, în cazul alchinelor terminale, doi echivalenți de cupru sunt implicați în activarea reactivității fiecărei molecule față de azidă. Mecanismul propus are loc printr-un inel metalic de cupru cu șase membri, format prin coordonarea azidei la acetilida de cupru legată σ cu cupru legat π ca ligand donor stabil. Derivații de triazolil de cupru se formează ca urmare a contracției ciclului, urmată de descompunerea protonilor pentru a forma produși triazolici și a închide ciclul catalitic.
Deși beneficiile dispozitivelor de chimie în flux sunt bine documentate, a existat dorința de a integra instrumente analitice în aceste sisteme pentru monitorizarea proceselor în timp real in situ66,67. UAM s-a dovedit a fi o metodă potrivită pentru proiectarea și fabricarea de reactoare de flux 3D foarte complexe din materiale catalitic active, conductoare termic, cu elemente de detectare încorporate direct (Fig. 4).
Reactor de curgere aluminiu-cupru fabricat prin fabricație aditivă cu ultrasunete (UAM) cu o structură complexă de canale interne, termocupluri încorporate și o cameră de reacție catalitică. Pentru a vizualiza traseele interne ale fluidului, este prezentat și un prototip transparent realizat prin stereolitografie.
Pentru a se asigura că reactoarele sunt concepute pentru viitoare reacții organice, solvenții trebuie încălziți în siguranță peste punctul lor de fierbere; aceștia sunt testați la presiune și temperatură. Testarea la presiune a arătat că sistemul menține o presiune stabilă și constantă chiar și la presiune ridicată în sistem (1,7 MPa). Testele hidrostatice au fost efectuate la temperatura camerei folosind H2O ca lichid.
Conectarea termocuplului încorporat (Figura 1) la înregistratorul de date de temperatură a arătat că temperatura termocuplului a fost cu 6 °C (± 1 °C) sub temperatura programată în sistemul FlowSyn. De obicei, o creștere a temperaturii cu 10 °C dublează viteza de reacție, astfel încât o diferență de temperatură de doar câteva grade poate modifica semnificativ viteza de reacție. Această diferență se datorează pierderii de temperatură pe parcursul RPV, din cauza difuzivității termice ridicate a materialelor utilizate în procesul de fabricație. Această derivă termică este constantă și, prin urmare, poate fi luată în considerare la configurarea echipamentului pentru a asigura atingerea și măsurarea unor temperaturi precise în timpul reacției. Astfel, acest instrument de monitorizare online facilitează un control strict al temperaturii de reacție și contribuie la o optimizare mai precisă a procesului și la dezvoltarea unor condiții optime. Acești senzori pot fi, de asemenea, utilizați pentru a detecta reacțiile exoterme și a preveni reacțiile de fugă în sistemele la scară largă.
Reactorul prezentat în această lucrare este primul exemplu de aplicare a tehnologiei UAM la fabricarea reactoarelor chimice și abordează câteva limitări majore asociate în prezent cu imprimarea AM/3D a acestor dispozitive, cum ar fi: (i) Depășirea problemelor menționate asociate cu procesarea aliajelor de cupru sau aluminiu (ii) rezoluție îmbunătățită a canalului intern în comparație cu metodele de topire în pat de pulbere (PBF), cum ar fi topirea selectivă cu laser (SLM)25,69 Flux slab de material și textură rugoasă a suprafeței26 (iii) temperatură de procesare mai scăzută, care facilitează conectarea directă a senzorilor, ceea ce nu este posibil în tehnologia patului de pulbere, (v) depășirea proprietăților mecanice slabe și a sensibilității componentelor pe bază de polimeri la diverși solvenți organici comuni17,19.
Funcționalitatea reactorului a fost demonstrată printr-o serie de reacții de cicloadiție cu alkinazide catalizate de cupru în condiții de curgere continuă (Fig. 2). Reactorul cu cupru imprimat cu ultrasunete prezentat în fig. 4 a fost integrat cu un sistem de curgere comercial și utilizat pentru a sintetiza o bibliotecă de azide cu diverși 1,2,3-triazoli 1,4-disubstituiți folosind o reacție cu temperatură controlată a acetilenei și halogenurilor grupării alchil în prezența clorurii de sodiu (Fig. 3). Utilizarea abordării cu curgere continuă reduce problemele de siguranță care pot apărea în procesele discontinue, deoarece această reacție produce intermediari azidici extrem de reactivi și periculoși [317], [318]. Inițial, reacția a fost optimizată pentru cicloadiția fenilacetilenei și iodoetanului (Schema 1 – Cicloadiția fenilacetilenei și iodoetanului) (vezi Fig. 5).
(Stânga sus) Schemă a configurației utilizate pentru încorporarea unui reactor 3DP într-un sistem de curgere (dreapta sus) obținută din schema optimizată (jos) a schemei de cicloadiție Huisgen 57 între fenilacetilenă și iodoetan pentru optimizare și care prezintă parametrii optimizați ai ratei de conversie ai reacției.
Prin controlul timpului de rezidență al reactanților în secțiunea catalitică a reactorului și monitorizarea atentă a temperaturii de reacție cu un senzor termocuplu integrat direct, condițiile de reacție pot fi optimizate rapid și precis, cu un minim de timp și materiale. S-a constatat rapid că cea mai mare conversie a fost obținută utilizând un timp de rezidență de 15 minute și o temperatură de reacție de 150°C. Din graficul coeficienților software-ului MODDE se poate observa că atât timpul de rezidență, cât și temperatura de reacție sunt considerate condiții importante ale modelului. Rularea optimizatorului încorporat utilizând aceste condiții selectate creează un set de condiții de reacție concepute pentru a maximiza ariile vârfurilor produsului, reducând în același timp ariile vârfurilor materialului de pornire. Această optimizare a dus la o conversie de 53% a produsului triazol, care a corespuns exact predicției modelului de 54%.