Благодарим вас за посещение Nature.com. Используемая вами версия браузера имеет ограниченную поддержку CSS. Для получения наилучших результатов мы рекомендуем вам использовать обновленный браузер (или отключить режим совместимости в Internet Explorer). Тем временем, чтобы обеспечить постоянную поддержку, мы будем отображать сайт без стилей и JavaScript.
Аддитивное производство меняет способ проектирования и производства химических устройств исследователями и промышленниками для удовлетворения их конкретных потребностей. В этой работе мы сообщаем о первом примере проточного реактора, созданного методом ламинирования твердого металлического листа. Ультразвуковое аддитивное производство (UAM) с непосредственно интегрированными каталитическими частями и чувствительными элементами. Технология UAM не только преодолевает многие ограничения, в настоящее время связанные с аддитивным производством химических реакторов, но также значительно расширяет возможности таких устройств. азольные соединения были успешно синтезированы и оптимизированы с помощью Cu-опосредованной реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения Хьюсгена с использованием химической установки UAM. Используя уникальные свойства UAM и непрерывную поточную обработку, устройство способно катализировать текущие реакции, а также обеспечивает обратную связь в реальном времени для мониторинга и оптимизации реакции.
Из-за своих значительных преимуществ по сравнению с объемным аналогом проточная химия является важной и растущей областью как в академических, так и в промышленных условиях благодаря своей способности повышать селективность и эффективность химического синтеза. Это простирается от образования простых органических молекул1 до фармацевтических соединений2,3 и натуральных продуктов4,5,6.Более 50% реакций в тонкой химической и фармацевтической промышленности могут выиграть от использования непрерывного потока7.
В последние годы наблюдается растущая тенденция групп, стремящихся заменить традиционную стеклянную посуду или оборудование для проточной химии адаптируемыми химическими «реакторами»8. Итеративное проектирование, быстрое производство и трехмерные (3D) возможности этих методов полезны для тех, кто хочет настроить свои устройства для определенного набора реакций, устройств или условий. моделирование методом наплавления (FDM)8,12,13,14 и струйная печать 7, 15, 16. Недостаточная надежность и способность таких устройств выполнять широкий спектр химических реакций/анализов17, 18, 19, 20 является основным ограничивающим фактором для более широкого применения аддитивных технологий в этой области17, 18, 19, 20.
Из-за растущего использования проточной химии и благоприятных свойств, связанных с AM, необходимо изучить более совершенные методы, которые позволят пользователям изготавливать проточные реакционные сосуды с расширенными химическими и аналитическими возможностями. Эти методы должны позволять пользователям выбирать из ряда высокопрочных или функциональных материалов, способных работать в широком диапазоне условий реакции, а также облегчать различные формы аналитического вывода из устройства, чтобы обеспечить мониторинг и контроль реакции.
Одним из процессов аддитивного производства, который имеет потенциал для разработки нестандартных химических реакторов, является ультразвуковое аддитивное производство (UAM). Этот метод твердотельного ламинирования листов применяет ультразвуковые колебания к тонкой металлической фольге, чтобы соединить их вместе слой за слоем с минимальным объемным нагревом и высокой степенью пластического течения 21 , 22 , 23 . или лазерная обработка определяет чистую форму слоя склеиваемого материала 24, 25. Это означает, что пользователь не ограничен проблемами, связанными с удалением остаточного исходного строительного материала из небольших каналов для жидкости, что часто имеет место в порошковых и жидких системах AM26, 27, 28. Эта свобода проектирования также распространяется на доступный выбор материалов — UAM может склеивать термически сходные и разнородные комбинации материалов за один этап процесса. Выбор комбинаций материалов помимо процесса плавления означает, что механические и химические требования конкретных приложений могут быть лучше В дополнение к твердотельному соединению, еще одним явлением, возникающим при ультразвуковом соединении, является высокая текучесть пластиковых материалов при относительно низких температурах29,30,31,32,33. Эта уникальная особенность UAM может облегчить встраивание механических / термических элементов между металлическими слоями без повреждений. Встроенные датчики UAM могут облегчить доставку информации в реальном времени от устройства к пользователю с помощью встроенной аналитики.
Предыдущая работа авторов32 продемонстрировала способность процесса UAM создавать металлические трехмерные микрожидкостные структуры со встроенными сенсорными возможностями. Это устройство предназначено только для мониторинга. В этой статье представлен первый пример микрожидкостного химического реактора, изготовленного UAM;активное устройство, которое не только контролирует, но и вызывает химический синтез с помощью структурно интегрированных каталитических материалов. Устройство сочетает в себе несколько преимуществ, связанных с технологией UAM в производстве химических устройств в 3D, таких как: возможность преобразовывать полные 3D-проекты непосредственно из моделей автоматизированного проектирования (САПР) в продукты;изготовление из нескольких материалов для сочетания высокой теплопроводности и каталитических материалов;и встраивание термодатчиков непосредственно между потоками реагентов для точного мониторинга и контроля температуры реакции. Чтобы продемонстрировать функциональность реактора, библиотека фармацевтически важных 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазольных соединений была синтезирована с помощью катализируемого медью 1,3-диполярного циклоприсоединения Хьюсгена. В этой работе подчеркивается, как использование материаловедения и компьютерного проектирования может открыть новые возможности и возможности для химии посредством междисциплинарных исследований.
Все растворители и реагенты были приобретены у компаний Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI или Fischer Scientific и использовались без предварительной очистки. Спектры ЯМР 1Н и 13С, записанные на частотах 400 МГц и 100 МГц соответственно, были получены с использованием спектрометра JEOL ECS-400 400 МГц или спектрометра Bruker Avance II 400 МГц и CDCl3 или (CD3)2SO в качестве растворителя. выполнено с использованием платформы Uniqsis FlowSyn для биохимии.
UAM использовался для изготовления всех устройств в этом исследовании. Технология была изобретена в 1999 году, и ее технические детали, рабочие параметры и разработки с момента ее изобретения можно изучить с помощью следующих опубликованных материалов34,35,36,37. Устройство (рис. 1) было реализовано с использованием сверхмощной системы SonicLayer 4000® UAM мощностью 9 кВт (Fabrisonic, Огайо, США). Материалами, выбранными для изготовления проточного устройства, были Cu-110 и Al. 6061.Cu-110 имеет высокое содержание меди (минимум 99,9% меди), что делает его хорошим кандидатом для реакций, катализируемых медью, и поэтому используется в качестве «активного слоя в микрореакторе».Al 6061 O используется в качестве «объемного» материала, а также заливочный слой, используемый для анализа;Внедрение вспомогательных компонентов из сплава и отожженное состояние в сочетании со слоем Cu-110.Al 6061 O — это материал, который продемонстрировал высокую совместимость с процессами UAM38, 39, 40, 41 и был протестирован и признан химически стабильным с реагентами, использованными в этой работе.Комбинация Al 6061 O с Cu-110 также считается совместимой комбинацией материалов для UAM и поэтому является подходящим материалом для данного исследования.38,42 Эти устройства перечислены в таблице 1 ниже.
Этапы изготовления реактора (1) Подложка из алюминиевого сплава 6061 (2) Изготовление нижнего канала из медной фольги (3) Установка термопар между слоями (4) Верхний канал (5) Вход и выход (6) Монолитный реактор.
Философия конструкции пути прохождения жидкости заключается в использовании извилистого пути для увеличения расстояния, проходимого жидкостью внутри чипа, при сохранении приемлемого размера чипа. Это увеличение расстояния желательно для увеличения времени взаимодействия катализатора и реагента и обеспечения превосходных выходов продукта. В чипах используются изгибы на 90° на концах прямого пути, чтобы вызвать турбулентное перемешивание внутри устройства44 и увеличить время контакта жидкости с поверхностью (катализатором). на Y-образном соединении перед входом в секцию смешивания змеевика. Третий вход, который пересекает поток на полпути его резидентности, включен в дизайн будущих многоступенчатых реакционных синтезов.
Все каналы имеют квадратный профиль (без углов уклона), что является результатом периодического фрезерования с ЧПУ, используемого для создания геометрии канала. Размеры канала выбраны для обеспечения высокого (для микрореактора) объемного выхода, но при этом они достаточно малы, чтобы облегчить взаимодействие с поверхностью (катализаторы) для большинства содержащихся жидкостей. Соответствующий размер основан на прошлом опыте авторов с металложидкостными устройствами для реакции. 1 мл. В конструкцию включен встроенный разъем (резьба 1/4″—28 UNF), обеспечивающий простое сопряжение устройства с коммерческим оборудованием для проточной химии.Размер канала ограничен толщиной материала фольги, его механическими свойствами и параметрами соединения, используемыми с ультразвуком.При определенной ширине для данного материала материал «провиснет» в созданный канал.В настоящее время нет конкретной модели для этого расчета, поэтому максимальная ширина канала для данного материала и конструкции определяется экспериментально;в этом случае ширина 750 мкм не вызовет провисания.
Форма (квадрат) канала определяется с помощью квадратной фрезы. Форма и размер каналов могут быть изменены на станках с ЧПУ с использованием различных режущих инструментов для получения различных скоростей потока и характеристик. Пример создания канала криволинейной формы с использованием инструмента 125 мкм можно найти в работе Monaghan45. канала использовался квадратный контур.
Во время предварительно запрограммированной паузы в производстве термопарные датчики температуры (тип К) встраиваются непосредственно в устройство между верхней и нижней группами каналов (рис. 1 – Этап 3). Эти термопары могут контролировать изменения температуры от −200 до 1350 °C.
Процесс осаждения металла выполняется с помощью рупора UAM с использованием металлической фольги шириной 25,4 мм и толщиной 150 микрон. Эти слои фольги соединяются в ряд смежных полос, чтобы покрыть всю площадь сборки;размер наплавленного материала больше, чем конечный продукт, поскольку процесс вычитания создает окончательную чистую форму. Обработка с ЧПУ используется для обработки внешних и внутренних контуров оборудования, в результате чего чистота поверхности оборудования и каналов равна выбранному инструменту и параметрам процесса с ЧПУ (приблизительно 1,6 мкм Ra в этом примере). Непрерывное, непрерывное ультразвуковое напыление материала и циклы обработки используются на протяжении всего процесса производства устройства, чтобы обеспечить точность размеров, а готовая деталь будет соответствовать уровням точности чистового фрезерования с ЧПУ. Ширина канала, используемого для этого устройства, достаточно мала, чтобы гарантировать, что материал фольги не «провисает» в жидкостном канале, поэтому канал сохраняет квадратное поперечное сечение. Возможные зазоры в материале фольги и параметры процесса УАМ были определены экспериментально партнером-производителем (Fabrisonic LLC, США).
Исследования показали, что на границе раздела 46, 47 соединения UAM происходит небольшая диффузия элементов без дополнительной термической обработки, поэтому для устройств в этой работе слой Cu-110 остается отличным от слоя Al 6061 и изменяется резко.
Установите предварительно откалиброванный регулятор обратного давления (BPR) на 250 фунтов на кв. дюйм (1724 кПа) на выходе из реактора и прокачивайте воду через реактор со скоростью от 0,1 до 1 мл/мин. Давление в реакторе контролировали с помощью встроенного в систему датчика давления FlowSyn, чтобы убедиться, что система может поддерживать постоянное устойчивое давление. пластины. Это достигается изменением программируемой температуры нагревательной плиты в диапазоне от 100 до 150 °C с шагом 25 °C и отмечанием любых различий между запрограммированной и зарегистрированной температурами. Это было достигнуто с использованием регистратора данных tc-08 (PicoTech, Кембридж, Великобритания) и сопутствующего программного обеспечения PicoLog.
Были оптимизированы условия реакции циклоприсоединения фенилацетилена и йодэтана (Схема 1 - Циклоприсоединение фенилацетилена и йодэтана, Схема 1 - Циклоприсоединение фенилацетилена и йодэтана). Эта оптимизация была выполнена с использованием подхода полного факторного планирования экспериментов (DOE), с использованием температуры и времени пребывания в качестве переменных параметров, при фиксации соотношения алкин:азид на уровне 1:2.
Были приготовлены отдельные растворы азида натрия (0,25 М, 4:1 ДМФА:H2O), йодэтана (0,25 М, ДМФ) и фенилацетилена (0,125 М, ДМФ). Аликвоту каждого раствора по 1,5 мл смешивали и прокачивали через реактор при желаемой скорости потока и температуре. Отклик модели принимали как отношение площади пика продукта триазола к исходному материалу фенилацетилена и определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPL). C). Для согласованности анализа все реакции отбирали сразу после выхода реакционной смеси из реактора. Диапазоны параметров, выбранные для оптимизации, показаны в таблице 2.
Все образцы анализировали с использованием системы ВЭЖХ Chromaster (VWR, Пенсильвания, США), состоящей из четырехкомпонентного насоса, термостата колонки, УФ-детектора с переменной длиной волны и автоматического пробоотборника. Колонка представляла собой колонку Equivalence 5 C18 (VWR, Пенсильвания, США), размер 4,6 × 100 мм, размер частиц 5 мкм, поддерживаемую при 40 °C. мл·мин-1. Вводимый объем составлял 5 мкл, а длина волны детектора составляла 254 нм. % площади пика для образца DOE рассчитывали только из площадей пиков остаточных продуктов алкина и триазола. Введение исходного материала позволяет идентифицировать соответствующие пики.
Соединение результатов реакторного анализа с программным обеспечением MODDE DOE (Umetrics, Мальмё, Швеция) позволило провести тщательный анализ тенденций результатов и определить оптимальные условия реакции для этого циклоприсоединения. Запуск встроенного оптимизатора и выбор всех важных членов модели дает набор условий реакции, предназначенных для максимизации площади пика продукта при одновременном снижении площади пика для исходного материала ацетилена.
Окисление поверхности меди в каталитической реакционной камере было достигнуто с использованием раствора перекиси водорода (36%), протекающего через реакционную камеру (скорость потока = 0,4 мл мин-1, время пребывания = 2,5 мин) до синтеза каждой библиотеки триазольных соединений.
Как только был определен оптимальный набор условий, они были применены к ряду производных ацетилена и галогеналкана, чтобы позволить составить небольшую библиотеку синтеза, тем самым установив возможность применения этих условий к более широкому диапазону потенциальных реагентов (рис. 1).2).
Готовят отдельные растворы азида натрия (0,25 М, 4:1 ДМФА:H2O), галогеналканов (0,25 М, ДМФА) и алкинов (0,125 М, ДМФА). Аликвоты по 3 мл каждого раствора смешивают и прокачивают через реактор со скоростью 75 мкл.мин-1 и 150 °C. Весь объем собирают во флакон и разбавляют 10 мл этилацетата. × 10 мл воды. Водные слои объединяли и экстрагировали 10 мл этилацетата;органические слои затем объединяли, промывали 3 x 10 мл солевого раствора, сушили над MgSO4 и фильтровали, затем растворитель удаляли в вакууме. Образцы очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата перед анализом с помощью комбинации ВЭЖХ, 1H ЯМР, 13C ЯМР и масс-спектрометрии высокого разрешения (HR-MS).
Все спектры были получены с использованием масс-спектрометра с разрешением Thermofischer Precision Orbitrap с ESI в качестве источника ионизации. Все образцы были приготовлены с использованием ацетонитрила в качестве растворителя.
ТСХ-анализ проводили на пластинах из кремнезема с алюминиевой подложкой. Пластины визуализировали в УФ-свете (254 нм) или окрашивали ванилином и нагревали.
Все образцы анализировали с использованием системы VWR Chromaster (VWR International Ltd., Лейтон Баззард, Великобритания), оснащенной автоматическим пробоотборником, бинарным насосом с колоночным термостатом и детектором с одной длиной волны. Использовалась колонка ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 мм, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Абердин, Шотландия).
Инъекции (5 мкл) делали непосредственно из разбавленной неочищенной реакционной смеси (разведение 1:10) и анализировали смесью вода:метанол (50:50 или 70:30), за исключением некоторых образцов с использованием системы растворителей 70:30 (обозначенной звездочкой) при скорости потока 1,5 мл/мин. Колонку поддерживали при 40 °C. Длина волны детектора 254 нм.
% площади пика образца рассчитывали по площади пика остаточного алкина, только продукта триазола, и введение исходного материала позволило идентифицировать соответствующие пики.
Все образцы были проанализированы с использованием Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Все калибровочные стандарты были приготовлены с использованием стандартного раствора меди с концентрацией 1000 ppm в 2% азотной кислоте (SPEX Certi Prep). Все стандарты были приготовлены в 5% растворе ДМФА и 2% растворе HNO3, и все образцы были разбавлены в 20 раз раствором образца ДМФА-HNO3.
UAM использует ультразвуковую сварку металлов в качестве метода склеивания материала металлической фольги, используемого для создания окончательной сборки. Ультразвуковая сварка металлов использует вибрирующий металлический инструмент (называемый рожком или ультразвуковым рожком) для приложения давления к слою фольги / ранее консолидированному слою, который должен быть склеен, при вибрации материала. Для непрерывной работы сонотрод имеет цилиндрическую форму и катится по поверхности материала, склеивая всю площадь. трещины. Продолжающееся давление и вибрация могут привести к разрушению шероховатостей материала.он также может способствовать адгезии за счет изменения поверхностной энергии48. Природа механизма соединения позволяет преодолеть многие проблемы, связанные с переменной температурой расплава и последствиями высоких температур, упомянутыми в других методах аддитивного производства. Это позволяет осуществлять прямое соединение (т. е. без модификации поверхности, наполнителей или клеев) нескольких слоев различных материалов в единую консолидированную структуру.
Вторым благоприятным фактором для UAM является высокая степень пластического течения, наблюдаемая в металлических материалах даже при низких температурах, т.е. значительно ниже точки плавления металлических материалов. Сочетание ультразвуковых колебаний и давления вызывает высокий уровень локальной миграции границ зерен и рекристаллизации без значительного повышения температуры, традиционно связанного с объемными материалами. 46, электроника 50 и термопары (эта работа) были успешно встроены в структуры UAM для создания активных и пассивных композитных сборок.
В этой работе были использованы как различные возможности связывания материалов, так и возможности интеркаляции UAM для создания идеального микрореактора для контроля каталитической температуры.
По сравнению с палладием (Pd) и другими обычно используемыми металлическими катализаторами медный катализатор имеет несколько преимуществ: (i) медь дешевле, чем многие другие металлы, используемые в катализе, и поэтому является привлекательным вариантом для химической промышленности (ii) диапазон реакций кросс-сочетания, катализируемых медью, расширяется и, по-видимому, в некоторой степени дополняет методологии на основе палладия51,52,53 (iii) реакции, катализируемые медью, хорошо работают в отсутствие других лигандов , Эти лиганды часто являются структурно простыми и при желании недорогими, тогда как те, которые используются в химии Pd, часто являются сложными, дорогими и чувствительными к воздуху (iv) Cu, особенно известная своей способностью связывать алкины в синтезе. Например, биметаллическое катализируемое сочетание Соногаширы и циклоприсоединение с азидами (клик-химия) (v) Cu также может способствовать арилированию некоторых нуклеофилов в реакциях типа Ульмана.
Недавно были продемонстрированы примеры гетерогенизации всех этих реакций в присутствии Cu(0). Это во многом связано с фармацевтической промышленностью и растущим вниманием к извлечению и повторному использованию металлических катализаторов55,56.
Реакция 1,3-диполярного циклоприсоединения между ацетиленом и азидом до 1,2,3-триазола, впервые начатая Huisgen в 1960-х годах57, считается синергетической демонстрационной реакцией. Полученные в результате 1,2,3-триазольные фрагменты представляют особый интерес в качестве фармакофора в области открытия лекарств из-за их биологического применения и использования в различных терапевтических агентах 58 .
Эта реакция снова привлекла внимание, когда Шарплесс и другие ввели понятие «щелчковая химия»59. Термин «щелчковая химия» используется для описания надежного, надежного и селективного набора реакций для быстрого синтеза новых соединений и комбинаторных библиотек посредством гетероатомной связи (CXC)60. Синтетическая привлекательность этих реакций проистекает из связанных с ними высоких выходов, простых условий реакции, устойчивости к кислороду и воде, а также простого разделения продуктов61.
Классическое 1,3-дипольное циклоприсоединение Хьюсгена не относится к категории «щелчковой химии». Однако Медал и Шарплесс продемонстрировали, что это событие азид-алкинового сочетания претерпевает от 107 до 108 в присутствии Cu(I) по сравнению со значительным ускорением скорости некатализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения 62,63. ,4-дизамещенные 1,2,3-триазолы (анти-1,2,3-триазолы) во временной шкале (рис. 3).
Изометрические результаты обычных и катализируемых медью циклоприсоединений Хюисгена. Катализируемые медью циклоприсоединения Хюсгена дают только 1,4-дизамещенные 1,2,3-триазолы, тогда как термически индуцированные циклоприсоединения Хюсгена обычно дают 1,4- и 1,5-триазолы 1: 1 смесь стереоизомеров азолов.
Большинство протоколов включают восстановление стабильных источников Cu(II), например, восстановление совместной комбинации CuSO4 или Cu(II)/Cu(0) с солями натрия. По сравнению с другими реакциями, катализируемыми металлами, использование Cu(I) имеет основные преимущества, заключающиеся в том, что оно недорогое и простое в обращении.
Исследования кинетического и изотопного мечения, проведенные Worrell et al.65 показали, что в случае терминальных алкинов два эквивалента меди участвуют в активации реакционной способности каждой молекулы по отношению к азиду. Предложенный механизм протекает через шестичленное металлическое кольцо меди, образованное координацией азида с σ-связанным ацетилидом меди с π-связанной медью в качестве стабильного донорного лиганда. цикл.
Несмотря на то, что преимущества проточных химических устройств хорошо задокументированы, было желание интегрировать аналитические инструменты в эти системы для оперативного мониторинга процессов на месте66,67. UAM оказался подходящим методом для проектирования и производства очень сложных трехмерных проточных реакторов, изготовленных из каталитически активных, теплопроводных материалов с непосредственно встроенными чувствительными элементами (рис. 4).
Проточный алюминиево-медный реактор, изготовленный методом ультразвукового аддитивного производства (UAM), со сложной структурой внутреннего канала, встроенными термопарами и каталитической реакционной камерой. Для визуализации внутренних путей жидкости также показан прозрачный прототип, изготовленный с использованием стереолитографии.
Чтобы гарантировать изготовление реакторов для будущих органических реакций, растворители необходимо безопасно нагревать выше точки кипения;они испытаны давлением и температурой. Испытание под давлением показало, что система поддерживает стабильное и постоянное давление даже при повышенном давлении в системе (1,7 МПа). Гидростатические испытания проводились при комнатной температуре с использованием H2O в качестве жидкости.
Подключение встроенной (рис. 1) термопары к регистратору данных температуры показало, что термопара была на 6 °C (± 1 °C) ниже запрограммированной температуры в системе FlowSyn. Как правило, повышение температуры на 10 °C приводит к удвоению скорости реакции, поэтому разница температур всего в несколько градусов может значительно изменить скорость реакции. Производственный процесс. Этот тепловой дрейф постоянен, и поэтому его можно учитывать при настройке оборудования, чтобы обеспечить достижение и измерение точных температур во время реакции. Таким образом, этот инструмент онлайн-мониторинга облегчает жесткий контроль температуры реакции и способствует более точной оптимизации процесса и созданию оптимальных условий. Эти датчики также можно использовать для определения экзотермических реакций и предотвращения неуправляемых реакций в крупномасштабных системах.
Реактор, представленный в этой работе, является первым примером применения технологии UAM для изготовления химических реакторов и устраняет несколько основных ограничений, связанных в настоящее время с 3D-печатью этих устройств, таких как: (i) преодоление отмеченных проблем, связанных с обработкой медных или алюминиевых сплавов (ii) улучшенное разрешение внутреннего канала по сравнению с методами сплавления в порошковом слое (PBF), такими как селективное лазерное плавление (SLM)25,69 Плохая текучесть материала и шероховатая текстура поверхности26 датчиков, что невозможно в технологии порошкового слоя, (v) преодоление плохих механических свойств и чувствительности компонентов на полимерной основе к различным распространенным органическим растворителям17,19.
Функциональность реактора была продемонстрирована серией реакций циклоприсоединения алкиназидов, катализируемых медью, в условиях непрерывного потока (рис. 2). Медный реактор с ультразвуковой печатью, показанный на рис. 4, был интегрирован с коммерческой проточной системой и использовался для синтеза библиотеки азидов различных 1,4-дизамещенных 1,2,3-триазолов посредством контролируемой температуры реакции ацетилена и галогенидов алкильных групп в присутствии хлорида натрия (рис. 3). Поточный подход снижает проблемы безопасности, которые могут возникнуть в периодических процессах, поскольку в этой реакции образуются высокореактивные и опасные азидные промежуточные продукты [317], [318]. Первоначально реакция была оптимизирована для циклоприсоединения фенилацетилена и йодэтана (Схема 1 — Циклоприсоединение фенилацетилена и йодэтана) (см. рис. 5).
(Вверху слева) Схема установки, используемой для включения реактора 3DP в проточную систему (вверху справа), полученная в оптимизированной (внизу) схеме схемы циклоприсоединения Хюисгена 57 между фенилацетиленом и йодэтаном для оптимизации и показывающая оптимизированные параметры скорости превращения реакции.
Контролируя время пребывания реагентов в каталитической части реактора и тщательно контролируя температуру реакции с помощью непосредственно встроенного датчика термопары, условия реакции могут быть оптимизированы быстро и точно с минимальными затратами времени и материалов. Было быстро определено, что самые высокие превращения были получены при использовании времени пребывания 15 минут и температуры реакции 150 °C. Из графика коэффициентов программного обеспечения MODDE видно, что и время пребывания, и температура реакции считаются важными условиями модели. выбранные условия создают набор условий реакции, предназначенных для максимизации площадей пиков продукта при уменьшении площадей пиков исходного материала. Эта оптимизация привела к 53%-ной конверсии продукта триазола, что близко соответствует предсказанию модели 54%.
Основываясь на литературных данных, показывающих, что оксид меди(I) (Cu2O) может выступать в качестве эффективного каталитического вещества на поверхности нульвалентной меди в этих реакциях, была исследована способность к предварительному окислению поверхности реактора перед проведением реакции в потоке70,71. Затем снова была проведена реакция между фенилацетиленом и йодэтаном в оптимальных условиях, и сравнили выходы. ВЭЖХ показала, что эта конверсия значительно сократила чрезмерно длительное время реакции примерно до 90 минут, после чего активность, по-видимому, стабилизировалась и достигла «устойчивого состояния». Это наблюдение предполагает, что источник каталитической активности получен из поверхностного оксида меди, а не из субстрата с нулевой валентностью меди. Металл Cu легко окисляется при комнатной температуре с образованием CuO и Cu2O, которые не являются самозащитными слоями. Это устраняет необходимость добавления вспомогательного источника меди (II) для сокомпозиции71.