Ďakujeme za návštevu stránky Nature.com. Verzia prehliadača, ktorú používate, má obmedzenú podporu CSS. Pre dosiahnutie čo najlepšieho zážitku odporúčame používať aktualizovaný prehliadač (alebo vypnúť režim kompatibility v prehliadači Internet Explorer). Medzitým budeme stránku vykresľovať bez štýlov a JavaScriptu, aby sme zabezpečili nepretržitú podporu.
Karusel zobrazujúci tri snímky súčasne. Pomocou tlačidiel Predchádzajúci a Ďalší sa môžete pohybovať medzi tromi snímkami naraz alebo pomocou tlačidiel posuvníka na konci sa môžete pohybovať medzi tromi snímkami naraz.
Aditívna výroba mení spôsob, akým výskumníci a priemyselníci navrhujú a vyrábajú chemické zariadenia tak, aby spĺňali svoje špecifické potreby. V tomto článku uvádzame prvý príklad prietokového reaktora vytvoreného ultrazvukovou aditívnou výrobou (UAM) z pevného kovového plechu s priamo integrovanými katalytickými časťami a snímacími prvkami. Technológia UAM nielen prekonáva mnohé obmedzenia, ktoré sú v súčasnosti spojené s aditívnou výrobou chemických reaktorov, ale tiež výrazne rozširuje možnosti takýchto zariadení. Množstvo biologicky dôležitých 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolových zlúčenín bolo úspešne syntetizovaných a optimalizovaných pomocou 1,3-dipolárnej Huisgenovej cykloadičnej reakcie sprostredkovanej Cu s použitím chemického zariadenia UAM. Vďaka jedinečným vlastnostiam UAM a kontinuálneho prietokového spracovania je zariadenie schopné katalyzovať prebiehajúce reakcie a zároveň poskytovať spätnú väzbu v reálnom čase na monitorovanie a optimalizáciu reakcií.
Vďaka svojim významným výhodám oproti objemovej chémii je prietoková chémia dôležitou a rastúcou oblasťou v akademickom aj priemyselnom prostredí vďaka svojej schopnosti zvýšiť selektivitu a účinnosť chemickej syntézy. To siaha od tvorby jednoduchých organických molekúl1 až po farmaceutické zlúčeniny2,3 a prírodné produkty4,5,6. Viac ako 50 % reakcií v priemysle jemnej chémie a farmaceutickom priemysle môže profitovať z kontinuálneho toku7.
V posledných rokoch narastá trend skupín, ktoré sa snažia nahradiť tradičné sklo alebo zariadenia pre prietokovú chémiu adaptabilnými chemickými „reaktormi“8. Iteračný dizajn, rýchla výroba a trojrozmerné (3D) možnosti týchto metód sú užitočné pre tých, ktorí chcú prispôsobiť svoje zariadenia pre konkrétnu sadu reakcií, zariadení alebo podmienok. Doteraz sa táto práca zameriavala takmer výlučne na použitie techník 3D tlače na báze polymérov, ako je stereolitografia (SL)9,10,11, modelovanie tavenou depozíciou (FDM)8,12,13,14 a atramentová tlač7,15, 16. Nedostatočná spoľahlivosť a schopnosť takýchto zariadení vykonávať širokú škálu chemických reakcií/analýz17, 18, 19, 20 je hlavným limitujúcim faktorom pre širšie uplatnenie AM v tejto oblasti17, 18, 19, 20.
Vzhľadom na rastúce používanie prietokovej chémie a priaznivé vlastnosti spojené s aditívnym spracovaním (AM) je potrebné preskúmať lepšie techniky, ktoré umožnia používateľom vyrábať prietokové reakčné nádoby so zlepšenými chemickými a analytickými schopnosťami. Tieto metódy by mali používateľom umožniť výber z radu vysokopevnostných alebo funkčných materiálov schopných prevádzky v širokom rozsahu reakčných podmienok, ako aj uľahčiť rôzne formy analytického výstupu zo zariadenia, aby sa umožnilo monitorovanie a riadenie reakcie.
Jedným z procesov aditívnej výroby, ktorý možno použiť na vývoj chemických reaktorov na mieru, je ultrazvuková aditívna výroba (UAM). Táto metóda laminovania plechov v pevnom skupenstve aplikuje ultrazvukové vibrácie na tenké kovové fólie, aby ich spojila vrstvu po vrstve s minimálnym objemovým ohrevom a vysokým stupňom plastického toku 21, 22, 23. Na rozdiel od väčšiny ostatných technológií aditívnej výroby (AM) možno UAM priamo integrovať so subtraktívnou výrobou, známou ako hybridný výrobný proces, v ktorom periodické in situ numerické riadenie (CNC) frézovanie alebo laserové spracovanie určuje čistý tvar vrstvy lepeného materiálu 24, 25. To znamená, že používateľ nie je obmedzený na problémy spojené s odstraňovaním zvyškového pôvodného stavebného materiálu z malých kvapalných kanálov, čo je často prípad v práškových a kvapalných systémoch AM26,27,28. Táto sloboda dizajnu sa rozširuje aj na výber dostupných materiálov – UAM dokáže spájať kombinácie tepelne podobných a odlišných materiálov v jednom procesnom kroku. Výber kombinácií materiálov nad rámec procesu tavenia znamená, že je možné lepšie splniť mechanické a chemické požiadavky špecifických aplikácií. Okrem pevného spájania sa pri ultrazvukovom spájaní vyskytuje aj vysoký fluidný stav plastových materiálov pri relatívne nízkych teplotách29,30,31,32,33. Táto jedinečná vlastnosť UAM umožňuje umiestniť mechanické/tepelné prvky medzi kovové vrstvy bez poškodenia. Vstavané senzory UAM môžu uľahčiť poskytovanie informácií v reálnom čase zo zariadenia používateľovi prostredníctvom integrovanej analytiky.
Predchádzajúca práca autorov32 preukázala schopnosť procesu UAM vytvárať kovové 3D mikrofluidné štruktúry so zabudovanými senzorickými schopnosťami. Toto zariadenie slúži len na monitorovacie účely. Tento článok predstavuje prvý príklad mikrofluidného chemického reaktora vyrobeného spoločnosťou UAM, aktívneho zariadenia, ktoré nielen riadi, ale aj indukuje chemickú syntézu so štrukturálne integrovanými katalytickými materiálmi. Zariadenie kombinuje niekoľko výhod spojených s technológiou UAM pri výrobe 3D chemických zariadení, ako napríklad: schopnosť previesť kompletný 3D návrh priamo z modelu počítačom podporovaného návrhu (CAD) do produktu; viacmateriálová výroba pre kombináciu vysokej tepelnej vodivosti a katalytických materiálov, ako aj tepelné senzory zabudované priamo medzi prúdy reaktantov pre presnú kontrolu a riadenie reakčnej teploty. Na demonštráciu funkčnosti reaktora bola syntetizovaná knižnica farmaceuticky dôležitých 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolových zlúčenín pomocou 1,3-dipolárnej Huisgenovej cykloadície katalyzovanej meďou. Táto práca zdôrazňuje, ako môže využitie materiálovej vedy a počítačom podporovaného dizajnu otvoriť nové možnosti a príležitosti pre chémiu prostredníctvom interdisciplinárneho výskumu.
Všetky rozpúšťadlá a činidlá boli zakúpené od spoločností Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI alebo Fischer Scientific a použité bez predchádzajúceho čistenia. Spektrá 1H a 13C NMR zaznamenané pri 400 a 100 MHz boli získané na spektrometri JEOL ECS-400 400 MHz alebo spektrometri Bruker Avance II 400 MHz s CDCl3 alebo (CD3)2SO4 ako rozpúšťadlom. Všetky reakcie boli vykonané s použitím platformy prietokovej chémie Uniqsis FlowSyn.
Na výrobu všetkých zariadení v tejto štúdii bola použitá technológia UAM. Technológia bola vynájdená v roku 1999 a jej technické detaily, prevádzkové parametre a vývoj od jej vynálezu je možné študovať pomocou nasledujúcich publikovaných materiálov34,35,36,37. Zariadenie (obr. 1) bolo implementované pomocou vysokovýkonného systému SonicLayer 4000® UAM s výkonom 9 kW (Fabrisonic, Ohio, USA). Materiály vybrané pre prietokové zariadenie boli Cu-110 a Al 6061. Cu-110 má vysoký obsah medi (minimálne 99,9 % medi), čo z neho robí dobrého kandidáta pre reakcie katalyzované meďou, a preto sa používa ako „aktívna vrstva vo vnútri mikroreaktora“. Al 6061 O sa používa ako „objemový“ materiál. , ako aj interkalačná vrstva použitá na analýzu; interkalácia pomocných zložiek zliatiny a žíhaný stav v kombinácii s vrstvou Cu-110. sa ukázali byť chemicky stabilné s činidlami použitými v tejto práci. Al 6061 O v kombinácii s Cu-110 sa tiež považuje za kompatibilnú kombináciu materiálov pre UAM, a preto je vhodným materiálom pre túto štúdiu38,42. Tieto zariadenia sú uvedené v tabuľke 1 nižšie.
Kroky výroby reaktora (1) Substrát zo zliatiny hliníka 6061 (2) Výroba spodného kanála z medenej fólie (3) Vloženie termočlánkov medzi vrstvy (4) Horný kanál (5) Vstup a výstup (6) Monolitický reaktor.
Filozofia návrhu fluidného kanála spočíva vo použití kľukatej dráhy na zvýšenie vzdialenosti, ktorú kvapalina prejde vo vnútri čipu, pričom sa zachová zvládnuteľná veľkosť čipu. Toto zväčšenie vzdialenosti je žiaduce na zvýšenie času kontaktu katalyzátora s reaktantom a dosiahnutie vynikajúceho výťažku produktu. Čipy používajú 90° ohyby na koncoch priamej dráhy na vyvolanie turbulentného miešania v zariadení44 a zvýšenie času kontaktu kvapaliny s povrchom (katalyzátorom). Na ďalšie zlepšenie miešania, ktoré je možné dosiahnuť, konštrukcia reaktora obsahuje dva vstupy reaktantov kombinované v spojení v tvare Y pred vstupom do sekcie miešacej špirály. Tretí vstup, ktorý križuje tok v polovici svojho pobytu, je zahrnutý v pláne pre budúce viacstupňové syntetické reakcie.
Všetky kanály majú štvorcový profil (bez zúžených uhlov), čo je výsledok periodického CNC frézovania použitého na vytvorenie geometrie kanála. Rozmery kanála sú zvolené tak, aby poskytovali vysoký (pre mikroreaktor) objemový výťažok, ale zároveň dostatočne malé na to, aby uľahčili interakciu s povrchom (katalyzátormi) pre väčšinu kvapalín, ktoré obsahuje. Vhodná veľkosť je založená na predchádzajúcich skúsenostiach autorov so zariadeniami na reakciu kov-kvapalina. Vnútorné rozmery finálneho kanála boli 750 µm x 750 µm a celkový objem reaktora bol 1 ml. Súčasťou návrhu je vstavaný konektor (závit 1/4″-28 UNF), ktorý umožňuje jednoduché prepojenie zariadenia s komerčnými zariadeniami pre prietokovú chémiu. Veľkosť kanála je obmedzená hrúbkou fóliového materiálu, jeho mechanickými vlastnosťami a parametrami spájania používanými s ultrazvukom. Pri určitej šírke pre daný materiál sa materiál „prepadne“ do vytvoreného kanála. V súčasnosti neexistuje žiadny špecifický model pre tento výpočet, takže maximálna šírka kanála pre daný materiál a dizajn sa určuje experimentálne, pričom v takom prípade šírka 750 µm nespôsobí priehyb.
Tvar (štvorcový) kanála sa určuje pomocou štvorcového rezného nástroja. Tvar a veľkosť kanálov je možné meniť na CNC strojoch pomocou rôznych rezných nástrojov, aby sa dosiahli rôzne prietoky a charakteristiky. Príklad vytvorenia zakriveného kanála pomocou nástroja s priemerom 125 µm možno nájsť v Monaghan45. Keď sa vrstva fólie nanesie plocho, aplikácia fóliového materiálu na kanály bude mať plochý (štvorcový) povrch. V tejto práci bol použitý štvorcový obrys na zachovanie symetrie kanála.
Počas naprogramovanej prestávky vo výrobe sú termočlánkové teplotné senzory (typ K) zabudované priamo do zariadenia medzi hornou a dolnou skupinou kanálov (obr. 1 – fáza 3). Tieto termočlánky dokážu regulovať zmeny teploty od -200 do 1350 °C.
Proces nanášania kovu sa vykonáva pomocou UAM rohu pomocou kovovej fólie so šírkou 25,4 mm a hrúbkou 150 mikrónov. Tieto vrstvy fólie sú spojené v sérii susediacich pásov, aby pokryli celú pracovnú plochu; veľkosť nanášaného materiálu je väčšia ako konečný produkt, pretože proces odčítania vytvára konečný čistý tvar. CNC obrábanie sa používa na obrábanie vonkajších a vnútorných kontúr zariadenia, čoho výsledkom je povrchová úprava zariadenia a kanálov zodpovedajúca zvolenému nástroju a parametrom CNC procesu (v tomto príklade približne 1,6 µm Ra). Počas celého výrobného procesu zariadenia sa používajú kontinuálne, kontinuálne ultrazvukové striekanie materiálu a obrábacie cykly, aby sa zabezpečila rozmerová presnosť a hotový diel spĺňal úrovne presnosti jemného CNC frézovania. Šírka kanála použitého pre toto zariadenie je dostatočne malá, aby sa zabezpečilo, že fóliový materiál sa v kvapalinovom kanáli „neprehýba“, takže kanál má štvorcový prierez. Možné medzery vo fóliovom materiáli a parametre procesu UAM boli experimentálne určené výrobným partnerom (Fabrisonic LLC, USA).
Štúdie ukázali, že na rozhraní 46, 47 zlúčeniny UAM dochádza k malej difúzii prvkov bez dodatočného tepelného spracovania, takže v prípade zariadení v tejto práci zostáva vrstva Cu-110 odlišná od vrstvy Al 6061 a dramaticky sa mení.
Za reaktorom sa nainštaluje predkalibrovaný regulátor spätného tlaku (BPR) na tlak 250 psi (1724 kPa) a voda sa prečerpáva cez reaktor rýchlosťou 0,1 až 1 ml min-1. Tlak v reaktore sa monitoroval pomocou tlakového prevodníka FlowSyn zabudovaného v systéme, aby sa zabezpečilo, že systém dokáže udržiavať konštantný stabilný tlak. Potenciálne teplotné gradienty v prietokovom reaktore sa testovali hľadaním akýchkoľvek rozdielov medzi termočlánkami zabudovanými v reaktore a termočlánkami zabudovanými vo vykurovacej doske čipu FlowSyn. To sa dosiahne zmenou naprogramovanej teploty vykurovacej dosky medzi 100 a 150 °C v krokoch po 25 °C a monitorovaním akýchkoľvek rozdielov medzi naprogramovanými a zaznamenanými teplotami. Toto sa dosiahlo pomocou dátového záznamníka tc-08 (PicoTech, Cambridge, Spojené kráľovstvo) a sprievodného softvéru PicoLog.
Podmienky pre cykloadičnú reakciu fenylacetylénu a jódetánu sú optimalizované (Schéma 1 - Cyklopridícia fenylacetylénu a jódetánu, Schéma 1 - Cyklopridícia fenylacetylénu a jódetánu). Táto optimalizácia bola vykonaná s použitím plne faktoriálneho návrhu experimentov (DOE), pričom ako premenné bola použitá teplota a čas zdržania, pričom pomer alkín:azid bol stanovený na 1:2.
Boli pripravené samostatné roztoky azidu sodného (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jódetánu (0,25 M, DMF) a fenylacetylénu (0,125 M, DMF). 1,5 ml alikvotná časť každého roztoku bola zmiešaná a prečerpaná reaktorom pri požadovanom prietoku a teplote. Odozva modelu bola vypočítaná ako pomer plochy píku triazolového produktu k východiskovej látke fenylacetylénu a bola stanovená pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC). Pre konzistentnosť analýzy boli všetky reakcie vykonané bezprostredne po opustení reakčnej zmesi reaktora. Rozsahy parametrov vybrané pre optimalizáciu sú uvedené v tabuľke 2.
Všetky vzorky boli analyzované pomocou systému Chromaster HPLC (VWR, PA, USA), ktorý pozostával z kvartérnej pumpy, kolónovej pece, UV detektora s premenlivou vlnovou dĺžkou a automatického vzorkovača. Použitá kolóna bola Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA) s rozmermi 4,6 x 100 mm a veľkosťou častíc 5 µm, udržiavaná pri teplote 40 °C. Rozpúšťadlom bol izokratický metanol:voda 50:50 s prietokom 1,5 ml·min-1. Vstrekovaný objem bol 5 μl a vlnová dĺžka detektora bola 254 nm. Percentuálna plocha píku pre vzorku DOE bola vypočítaná iba z plôch píkov zvyškových alkínových a triazolových produktov. Zavedenie východiskovej látky umožňuje identifikovať zodpovedajúce píky.
Kombinácia výsledkov analýzy reaktora so softvérom MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Švédsko) umožnila dôkladnú analýzu trendov výsledkov a určenie optimálnych reakčných podmienok pre túto cykloadíciu. Spustením vstavaného optimalizátora a výberom všetkých dôležitých modelových členov sa vytvorí súbor reakčných podmienok navrhnutých tak, aby sa maximalizovala plocha píku produktu a zároveň sa znížila plocha píku pre vstupnú surovinu acetylén.
Oxidácia povrchu medi v katalytickej reakčnej komore sa dosiahla použitím roztoku peroxidu vodíka (36 %) prúdiaceho cez reakčnú komoru (prietok = 0,4 ml min-1, čas zdržania = 2,5 min) pred syntézou každej triazolovej zlúčeniny. knižnica.
Po určení optimálnej sady podmienok boli tieto podmienky aplikované na celý rad derivátov acetylénu a halogénalkánu, aby sa umožnilo zostavenie malej syntetickej knižnice, čím sa stanovila možnosť aplikácie týchto podmienok na širšiu škálu potenciálnych činidiel (obr. 1). 2).
Pripravte samostatné roztoky azidu sodného (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), halogénalkánov (0,25 M, DMF) a alkínov (0,125 M, DMF). Alikvotné podiely 3 ml každého roztoku sa zmiešali a prečerpali reaktorom rýchlosťou 75 µl/min a teplotou 150 °C. Celý objem sa zhromaždil do fľaštičky a zriedil sa 10 ml etylacetátu. Roztok vzorky sa premyl 3 x 10 ml vody. Vodné vrstvy sa spojili a extrahovali 10 ml etylacetátu, potom sa organické vrstvy spojili, premyli 3 x 10 ml soľanky, vysušili nad MgS04 a prefiltrovali, potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Vzorky sa čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu pred analýzou kombináciou HPLC, 1H NMR, 13C NMR a hmotnostnej spektrometrie s vysokým rozlíšením (HR-MS).
Všetky spektrá boli získané pomocou hmotnostného spektrometra Thermofischer Precision Orbitrap s ESI ako zdrojom ionizácie. Všetky vzorky boli pripravené s použitím acetonitrilu ako rozpúšťadla.
TLC analýza sa uskutočnila na silikagélových platniach s hliníkovým substrátom. Platne sa vizualizovali UV svetlom (254 nm) alebo farbením vanilínom a zahrievaním.
Všetky vzorky boli analyzované pomocou systému VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Spojené kráľovstvo) vybaveného automatickým vzorkovačom, binárnym čerpadlom s kolónovou pecou a detektorom s jednou vlnovou dĺžkou. Použila sa kolóna ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škótsko).
Injekcie (5 µl) boli pripravené priamo zo zriedenej surovej reakčnej zmesi (riedenie 1:10) a analyzované zmesou voda:metanol (50:50 alebo 70:30), s výnimkou niektorých vzoriek s použitím rozpúšťadlového systému 70:30 (označené hviezdičkou) pri prietoku 1,5 ml/min. Kolóna bola udržiavaná pri teplote 40 °C. Vlnová dĺžka detektora je 254 nm.
Percentuálna plocha píku vzorky sa vypočítala z plochy píku zvyškového alkínu, iba triazolového produktu, a zavedenie východiskovej látky umožnilo identifikovať zodpovedajúce píky.
Všetky vzorky boli analyzované pomocou prístroja Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Všetky kalibračné štandardy boli pripravené s použitím štandardného roztoku Cu s koncentráciou 1000 ppm v 2 % kyseline dusičnej (SPEX Certi Prep). Všetky štandardy boli pripravené v roztoku 5 % DMF a 2 % HNO3 a všetky vzorky boli 20-krát zriedené roztokom vzorky DMF-HNO3.
UAM využíva ultrazvukové zváranie kovov ako metódu spájania kovovej fólie použitej na vytvorenie finálnej zostavy. Ultrazvukové zváranie kovov využíva vibrujúci kovový nástroj (nazývaný sonotróda alebo ultrazvukový roh) na vyvíjanie tlaku na fóliu/predtým konsolidovanú vrstvu, ktorá sa má spojiť/predtým konsolidovať vibrovaním materiálu. Pre nepretržitú prevádzku má sonotróda valcovitý tvar a valí sa po povrchu materiálu, čím lepí celú plochu. Pri pôsobení tlaku a vibrácií môžu oxidy na povrchu materiálu praskať. Konštantný tlak a vibrácie môžu viesť k zničeniu drsnosti materiálu 36. Úzky kontakt s lokalizovaným teplom a tlakom potom vedie k väzbe v pevnej fáze na rozhraní materiálov; môže tiež podporovať súdržnosť zmenou povrchovej energie 48. Povaha mechanizmu spájania prekonáva mnohé problémy spojené s premenlivou teplotou taveniny a účinkami vysokých teplôt, ktoré sa spomínajú v iných technológiách aditívnej výroby. To umožňuje priame spojenie (t. j. bez úpravy povrchu, plnív alebo lepidiel) niekoľkých vrstiev rôznych materiálov do jednej konsolidovanej štruktúry.
Druhým priaznivým faktorom pre CAM je vysoký stupeň plastického toku pozorovaný v kovových materiáloch aj pri nízkych teplotách, teda hlboko pod bodom topenia kovových materiálov. Kombinácia ultrazvukových vibrácií a tlaku spôsobuje vysokú úroveň lokálnej migrácie hraníc zŕn a rekryštalizácie bez výrazného zvýšenia teploty, ktoré sa tradične spája s objemovými materiálmi. Počas vytvárania finálnej zostavy je možné tento jav využiť na vloženie aktívnych a pasívnych komponentov medzi vrstvy kovovej fólie, vrstvu po vrstve. Prvky ako optické vlákno 49, výstuž 46, elektronika 50 a termočlánky (táto práca) boli úspešne integrované do štruktúr UAM na vytvorenie aktívnych a pasívnych kompozitných zostáv.
V tejto práci boli na vytvorenie ideálneho mikroreaktora pre katalytickú reguláciu teploty použité rôzne väzbové schopnosti materiálov aj interkalačné schopnosti UAM.
V porovnaní s paládiom (Pd) a inými bežne používanými kovovými katalyzátormi má katalýza Cu niekoľko výhod: (i) Ekonomicky je Cu lacnejšia ako mnoho iných kovov používaných v katalýze, a preto je atraktívnou možnosťou pre chemický priemysel, (ii) rozsah krížových kopulačných reakcií katalyzovaných Cu sa rozširuje a zdá sa byť do istej miery komplementárny k metodológiám založeným na Pd51, 52, 53, (iii) Reakcie katalyzované Cu fungujú dobre aj bez iných ligandov. Tieto ligandy sú často štrukturálne jednoduché a lacné, ak je to potrebné, zatiaľ čo tie, ktoré sa používajú v chémii Pd, sú často zložité, drahé a citlivé na vzduch, (iv) Cu, známa najmä svojou schopnosťou viazať alkíny pri syntéze, ako je Sonogashirova bimetalická katalyzovaná kopulácia a cykloadícia s azidmi (click chémia), (v) Cu môže tiež podporovať aryláciu niektorých nukleofilov v reakciách Ullmannovho typu.
Nedávno boli preukázané príklady heterogenizácie všetkých týchto reakcií v prítomnosti Cu(0). Je to do značnej miery vďaka farmaceutickému priemyslu a rastúcemu zameraniu sa na získavanie a opätovné použitie kovových katalyzátorov55,56.
1,3-dipolárna cykloadičná reakcia medzi acetylénom a azidom za vzniku 1,2,3-triazolu, ktorú prvýkrát navrhol Huisgen v 60. rokoch 20. storočia57, sa považuje za synergickú demonštračnú reakciu. Výsledné 1,2,3-triazolové fragmenty sú obzvlášť zaujímavé ako farmakofóry pri objavovaní liekov vďaka ich biologickým aplikáciám a použitiu v rôznych terapeutických látkach58.
Táto reakcia získala obnovenú pozornosť, keď Sharpless a ďalší zaviedli koncept „klik chémie“59. Termín „klik chémia“ sa používa na opis robustného a selektívneho súboru reakcií pre rýchlu syntézu nových zlúčenín a kombinatorických knižníc s použitím heteroatómových väzieb (CXC)60. Syntetická príťažlivosť týchto reakcií je spôsobená vysokými výťažkami, ktoré sú s nimi spojené. Podmienky sú jednoduché, odolnosť voči kyslíku a vode a separácia produktov je jednoduchá61.
Klasická 1,3-dipólová Huisgenova cykloadícia nespadá do kategórie „click chémie“. Medal a Sharpless však preukázali, že tento azid-alkínový kopulačný dej prebieha v prítomnosti Cu(I) za 107–108 v porovnaní s výrazným zrýchlením rýchlosti nekatalytickej 1,3-dipólovej cykloadície 62,63. Tento pokročilý reakčný mechanizmus nevyžaduje ochranné skupiny ani drsné reakčné podmienky a v priebehu času poskytuje takmer úplnú konverziu a selektivitu na 1,4-disubstituované 1,2,3-triazoly (anti-1,2,3-triazoly) (Obr. 3).
Izometrické výsledky konvenčných a meďou katalyzovaných Huisgenových cykloadícií. Cu(I)-katalyzované Huisgenove cykloadície poskytujú iba 1,4-disubstituované 1,2,3-triazoly, zatiaľ čo tepelne indukované Huisgenove cykloadície typicky poskytujú 1,4- a 1,5-triazoly, zmes azolových stereoizomérov v pomere 1:1.
Väčšina protokolov zahŕňa redukciu stabilných zdrojov Cu(II), ako je redukcia CuSO4 alebo zlúčeniny Cu(II)/Cu(0) v kombinácii so sodnými soľami. V porovnaní s inými reakciami katalyzovanými kovmi má použitie Cu(I) hlavné výhody, a to, že je lacné a ľahko sa s ním manipuluje.
Kinetické a izotopové štúdie Worrella a kol.65 ukázali, že v prípade terminálnych alkínov sa na aktivácii reaktivity každej molekuly vzhľadom na azid podieľajú dva ekvivalenty medi. Navrhovaný mechanizmus prebieha cez šesťčlenný medený kovový kruh vytvorený koordináciou azidu s σ-viazaným acetylidom medi s π-viazanou meďou ako stabilným donorovým ligandom. Triazolylové deriváty medi vznikajú v dôsledku kontrakcie kruhu, po ktorej nasleduje rozklad protónov za vzniku triazolových produktov a uzavretie katalytického cyklu.
Hoci výhody zariadení na meranie prietokovej chémie sú dobre zdokumentované, existuje túžba integrovať analytické nástroje do týchto systémov na monitorovanie procesov v reálnom čase in situ66,67. UAM sa ukázala ako vhodná metóda na navrhovanie a výrobu veľmi zložitých 3D prietokových reaktorov z katalyticky aktívnych, tepelne vodivých materiálov s priamo zabudovanými snímacími prvkami (obr. 4).
Prietokový reaktor z hliníka a medi vyrobený ultrazvukovou aditívnou výrobou (UAM) so zložitou vnútornou kanálovou štruktúrou, vstavanými termočlánkami a katalytickou reakčnou komorou. Pre vizualizáciu vnútorných dráh kvapaliny je zobrazený aj priehľadný prototyp vyrobený pomocou stereolitografie.
Aby sa zabezpečilo, že reaktory sú vhodné pre budúce organické reakcie, rozpúšťadlá musia byť bezpečne zahrievané nad bod varu; sú testované tlakom a teplotou. Tlakové skúšky ukázali, že systém udržiava stabilný a konštantný tlak aj pri zvýšenom tlaku v systéme (1,7 MPa). Hydrostatické testy sa vykonali pri izbovej teplote s použitím H2O ako kvapaliny.
Pripojenie vstavaného (obrázok 1) termočlánku k záznamníku teploty ukázalo, že teplota termočlánku bola o 6 °C (± 1 °C) nižšia ako naprogramovaná teplota v systéme FlowSyn. Zvýšenie teploty o 10 °C zvyčajne zdvojnásobí rýchlosť reakcie, takže teplotný rozdiel len niekoľkých stupňov môže výrazne zmeniť rýchlosť reakcie. Tento rozdiel je spôsobený stratou teploty v celom reaktore v dôsledku vysokej tepelnej difuzivity materiálov použitých vo výrobnom procese. Tento tepelný drift je konštantný, a preto ho možno zohľadniť pri nastavovaní zariadenia, aby sa zabezpečilo dosiahnutie a meranie presných teplôt počas reakcie. Tento online monitorovací nástroj tak umožňuje prísnu kontrolu reakčnej teploty a prispieva k presnejšej optimalizácii procesu a vývoju optimálnych podmienok. Tieto senzory sa dajú použiť aj na detekciu exotermických reakcií a prevenciu nekontrolovaných reakcií vo veľkých systémoch.
Reaktor prezentovaný v tomto článku je prvým príkladom aplikácie technológie UAM na výrobu chemických reaktorov a rieši niekoľko hlavných obmedzení, ktoré sú v súčasnosti spojené s AM/3D tlačou týchto zariadení, ako napríklad: (i) Prekonanie uvedených problémov spojených so spracovaním medi alebo hliníkovej zliatiny, (ii) zlepšené rozlíšenie vnútorného kanála v porovnaní s metódami tavenia v práškovom lôžku (PBF), ako je selektívne laserové tavenie (SLM)25,69, Slabý tok materiálu a drsná textúra povrchu26, (iii) nižšia teplota spracovania, ktorá uľahčuje priame pripojenie senzorov, čo nie je možné v technológii práškového lôžka, (v) prekonanie zlých mechanických vlastností a citlivosti komponentov na báze polymérov na rôzne bežné organické rozpúšťadlá17,19.
Funkčnosť reaktora bola demonštrovaná sériou cykloadícií alkinazidových cykloadícií katalyzovaných meďou za podmienok kontinuálneho toku (obr. 2). Ultrazvukový tlačený medený reaktor znázornený na obr. 4 bol integrovaný s komerčným prietokovým systémom a použitý na syntézu azidovej knižnice rôznych 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolov s použitím teplotne riadenej reakcie acetylénu a halogenidov alkylových skupín v prítomnosti chloridu sodného (obr. 3). Použitie kontinuálneho toku znižuje bezpečnostné problémy, ktoré môžu vzniknúť pri dávkových procesoch, pretože táto reakcia produkuje vysoko reaktívne a nebezpečné azidové medziprodukty [317], [318]. Spočiatku bola reakcia optimalizovaná pre cykloadíciu fenylacetylénu a jódetánu (Schéma 1 – Cykloadícia fenylacetylénu a jódetánu) (pozri obr. 5).
(Vľavo hore) Schéma zariadenia použitého na začlenenie 3DP reaktora do prietokového systému (vpravo hore) získaného z optimalizovanej (dolnej) schémy cykloadičnej schémy Huisgen 57 medzi fenylacetylénom a jódetánom pre optimalizáciu a znázorňujúca optimalizované parametre konverznej rýchlosti reakcie.
Riadením času zdržania reaktantov v katalytickej sekcii reaktora a starostlivým monitorovaním reakčnej teploty pomocou priamo integrovaného termočlánkového senzora je možné reakčné podmienky rýchlo a presne optimalizovať s minimálnym časom a materiálmi. Rýchlo sa zistilo, že najvyššia konverzia sa dosiahla pri čase zdržania 15 minút a reakčnej teplote 150 °C. Z grafu koeficientov softvéru MODDE je zrejmé, že čas zdržania aj reakčná teplota sa považujú za dôležité podmienky modelu. Spustenie vstavaného optimalizátora s použitím týchto vybraných podmienok vytvára súbor reakčných podmienok navrhnutých tak, aby maximalizovali plochy píkov produktu a zároveň znížili plochy píkov východiskovej látky. Táto optimalizácia priniesla 53 % konverziu triazolového produktu, čo presne zodpovedá predikcii modelu 54 %.