Ďakujeme, že ste navštívili Nature.com.Verzia prehliadača, ktorú používate, má obmedzenú podporu CSS.Pre najlepší zážitok vám odporúčame použiť aktualizovaný prehliadač (alebo vypnúť režim kompatibility v programe Internet Explorer).Medzitým, aby sme zabezpečili nepretržitú podporu, vykreslíme stránku bez štýlov a JavaScriptu.
Kolotoč zobrazujúci tri snímky súčasne.Pomocou tlačidiel Predchádzajúci a Ďalší sa môžete pohybovať po troch snímkach naraz alebo pomocou posúvacích tlačidiel na konci môžete prechádzať tromi snímkami naraz.
Aditívna výroba mení spôsob, akým výskumníci a priemyselníci navrhujú a vyrábajú chemické zariadenia, aby vyhovovali ich špecifickým potrebám.V tomto článku uvádzame prvý príklad prietokového reaktora vytvoreného lamináciou pevného kovového plechu pomocou ultrazvukovej aditívnej výroby (UAM) s priamo integrovanými katalytickými časťami a snímacími prvkami.Technológia UAM nielenže prekonáva mnohé obmedzenia, ktoré sú v súčasnosti spojené s aditívnou výrobou chemických reaktorov, ale tiež výrazne rozširuje možnosti takýchto zariadení.Množstvo biologicky dôležitých 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolových zlúčenín bolo úspešne syntetizovaných a optimalizovaných pomocou Cu-sprostredkovanej 1,3-dipolárnej Huisgenovej cykloadičnej reakcie s použitím chemického zariadenia UAM.Pomocou jedinečných vlastností UAM a kontinuálneho spracovania toku je zariadenie schopné katalyzovať prebiehajúce reakcie, ako aj poskytovať spätnú väzbu v reálnom čase na monitorovanie a optimalizáciu reakcií.
Vďaka svojim významným výhodám v porovnaní s objemovým náprotivkom je prietoková chémia dôležitou a rastúcou oblasťou v akademickom aj priemyselnom prostredí vďaka svojej schopnosti zvýšiť selektivitu a účinnosť chemickej syntézy.To siaha od tvorby jednoduchých organických molekúl1 až po farmaceutické zlúčeniny2,3 a prírodné produkty4,5,6.Viac ako 50 % reakcií v chemickom a farmaceutickom priemysle môže ťažiť z nepretržitého toku7.
V posledných rokoch narastá trend skupín, ktoré sa snažia nahradiť tradičné zariadenia zo skla alebo prietokovej chémie adaptabilnými chemickými „reaktormi“8.Iteračný dizajn, rýchla výroba a trojrozmerné (3D) možnosti týchto metód sú užitočné pre tých, ktorí chcú prispôsobiť svoje zariadenia pre konkrétny súbor reakcií, zariadení alebo podmienok.Doposiaľ sa táto práca zameriavala takmer výlučne na použitie techník 3D tlače na báze polymérov, ako je stereolitografia (SL)9,10,11, Fused Deposition Modeling (FDM)8,12,13,14 a atramentová tlač7,15., 16. Nedostatok spoľahlivosti a schopnosti takýchto zariadení vykonávať širokú škálu chemických reakcií/analýz17, 18, 19, 20 je hlavným limitujúcim faktorom pre širšiu aplikáciu AM v tejto oblasti17, 18, 19, 20.
Vzhľadom na rastúce používanie prietokovej chémie a priaznivých vlastností spojených s AM je potrebné preskúmať lepšie techniky, ktoré umožnia používateľom vyrábať prietokové reakčné nádoby so zlepšenými chemickými a analytickými schopnosťami.Tieto metódy by mali používateľom umožniť vybrať si z radu vysoko pevných alebo funkčných materiálov schopných pracovať v širokom rozsahu reakčných podmienok, ako aj uľahčiť rôzne formy analytického výstupu zo zariadenia, aby sa umožnilo monitorovanie a riadenie reakcie.
Jeden aditívny výrobný proces, ktorý možno použiť na vývoj vlastných chemických reaktorov, je Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM).Táto metóda laminovania plátov v tuhom stave aplikuje ultrazvukové vibrácie na tenké kovové fólie, aby sa spojili vrstvu po vrstve s minimálnym objemovým ohrevom a vysokým stupňom plastickej toku 21, 22, 23. Na rozdiel od väčšiny ostatných AM technológií môže byť UAM priamo integrovaná do subtraktívnej výroby, známej ako hybridný výrobný proces, v ktorom periodické numerické riadenie in-situ (CNC) určuje, že čistý tvar vrstvy alebo laserového spracovania určuje používateľ24. sa neobmedzuje na problémy spojené s odstraňovaním zvyškov pôvodného stavebného materiálu z malých kvapalinových kanálikov, čo je často prípad práškových a kvapalných systémov AM26,27,28.Táto konštrukčná sloboda sa rozširuje aj na výber dostupných materiálov – UAM dokáže spájať kombinácie tepelne podobných a rozdielnych materiálov v jedinom kroku procesu.Výber kombinácií materiálov nad rámec procesu tavenia znamená, že možno lepšie splniť mechanické a chemické požiadavky špecifických aplikácií.Okrem pevného spájania je ďalším javom, ktorý sa vyskytuje pri spájaní ultrazvukom, vysoká tekutosť plastových materiálov pri relatívne nízkych teplotách29,30,31,32,33.Táto jedinečná vlastnosť UAM umožňuje umiestniť mechanické/tepelné prvky medzi kovové vrstvy bez poškodenia.Vstavané senzory UAM môžu uľahčiť poskytovanie informácií v reálnom čase zo zariadenia používateľovi prostredníctvom integrovanej analýzy.
Predchádzajúca práca autorov32 preukázala schopnosť procesu UAM vytvárať kovové 3D mikrofluidné štruktúry so zabudovanými schopnosťami snímania.Toto zariadenie slúži len na účely monitorovania.Tento článok predstavuje prvý príklad mikrofluidného chemického reaktora vyrobeného spoločnosťou UAM, aktívneho zariadenia, ktoré nielen riadi, ale aj indukuje chemickú syntézu so štrukturálne integrovanými katalytickými materiálmi.Zariadenie v sebe spája viacero výhod spojených s technológiou UAM pri výrobe 3D chemických zariadení, ako napríklad: možnosť previesť kompletný 3D návrh priamo z modelu počítačom podporovaného dizajnu (CAD) na produkt;výroba viacerých materiálov pre kombináciu vysokej tepelnej vodivosti a katalytických materiálov, ako aj tepelné senzory zabudované priamo medzi prúdy reaktantov na presnú kontrolu a riadenie reakčnej teploty.Aby sa demonštrovala funkčnosť reaktora, knižnica farmaceuticky dôležitých 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolových zlúčenín bola syntetizovaná meďou katalyzovanou 1,3-dipolárnou Huisgenovou cykloadíciou.Táto práca poukazuje na to, ako môže použitie vedy o materiáloch a počítačom podporovaného dizajnu otvoriť nové možnosti a príležitosti pre chémiu prostredníctvom interdisciplinárneho výskumu.
Všetky rozpúšťadlá a činidlá boli zakúpené od Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI alebo Fischer Scientific a použité bez predchádzajúceho čistenia.1H a 13C NMR spektrá zaznamenané pri 400 a 100 MHz, v danom poradí, sa získali na spektrometri JEOL ECS-400 400 MHz alebo spektrometri Bruker Avance II 400 MHz s CDC13 alebo (CD3)2SO ako rozpúšťadlom.Všetky reakcie sa uskutočňovali pomocou platformy Uniqsis FlowSyn prietokovej chémie.
UAM sa použil na výrobu všetkých zariadení v tejto štúdii.Technológia bola vynájdená v roku 1999 a jej technické detaily, prevádzkové parametre a vývoj od jej vynálezu je možné študovať pomocou nasledujúcich publikovaných materiálov34,35,36,37.Zariadenie (obr. 1) bolo implementované pomocou vysokovýkonného 9 kW systému SonicLayer 4000® UAM (Fabrisonic, Ohio, USA).Materiály zvolené pre prietokové zariadenie boli Cu-110 a Al 6061. Cu-110 má vysoký obsah medi (minimálne 99,9 % medi), čo z neho robí dobrého kandidáta na reakcie katalyzované meďou, a preto sa používa ako „aktívna vrstva vo vnútri mikroreaktora.Ako „sypký“ materiál sa používa Al 6061 O.ako aj interkalačná vrstva použitá na analýzu;interkalácia pomocných zliatinových komponentov a žíhaný stav v kombinácii s vrstvou Cu-110.zistilo sa, že je chemicky stabilný s činidlami použitými v tejto práci.Al 6061 O v kombinácii s Cu-110 sa tiež považuje za kompatibilnú materiálovú kombináciu pre UAM a je preto vhodným materiálom pre túto štúdiu38,42.Tieto zariadenia sú uvedené v tabuľke 1 nižšie.
Kroky výroby reaktora (1) 6061 substrát z hliníkovej zliatiny (2) Výroba spodného kanála z medenej fólie (3) Vloženie termočlánkov medzi vrstvy (4) Horný kanál (5) Vstup a výstup (6) Monolitický reaktor.
Filozofiou dizajnu kvapalinového kanála je použitie kľukatej dráhy na zvýšenie vzdialenosti, ktorú prejde kvapalina vo vnútri čipu pri zachovaní zvládnuteľnej veľkosti čipu.Toto zväčšenie vzdialenosti je žiaduce na zvýšenie času kontaktu katalyzátor-reaktant a poskytnutie vynikajúcich výťažkov produktu.Čipy využívajú 90° ohyby na koncoch priamej dráhy, aby vyvolali turbulentné miešanie v zariadení44 a zvýšili čas kontaktu kvapaliny s povrchom (katalyzátorom).Aby sa ďalej zlepšilo miešanie, ktoré je možné dosiahnuť, konštrukcia reaktora obsahuje dva vstupy reaktantov spojené do Y-spojky pred vstupom do sekcie zmiešavacej cievky.Tretí vchod, ktorý pretína tok v polovici jeho sídla, je zahrnutý v pláne budúcich viacstupňových syntéznych reakcií.
Všetky kanály majú štvorcový profil (bez uhlov skosenia), ktorý je výsledkom pravidelného CNC frézovania používaného na vytvorenie geometrie kanála.Rozmery kanála sú zvolené tak, aby poskytovali vysoký (pre mikroreaktor) objemový výťažok, ale zároveň dostatočne malý na uľahčenie interakcie s povrchom (katalyzátormi) pre väčšinu kvapalín, ktoré obsahuje.Vhodná veľkosť vychádza z doterajších skúseností autorov s reakčnými zariadeniami kov-kvapalina.Vnútorné rozmery konečného kanála boli 750 um x 750 um a celkový objem reaktora bol 1 ml.Vstavaný konektor (závit 1/4″-28 UNF) je súčasťou dizajnu, ktorý umožňuje jednoduché prepojenie zariadenia s komerčným zariadením na prietokovú chémiu.Veľkosť kanála je obmedzená hrúbkou fóliového materiálu, jeho mechanickými vlastnosťami a parametrami spájania používanými s ultrazvukom.Pri určitej šírke pre daný materiál sa materiál „prepadne“ do vytvoreného kanála.V súčasnosti neexistuje žiadny špecifický model pre tento výpočet, takže maximálna šírka kanála pre daný materiál a dizajn je určená experimentálne, v takom prípade šírka 750 µm nespôsobí priehyb.
Tvar (štvorec) kanála sa určuje pomocou štvorcovej frézy.Tvar a veľkosť kanálov je možné meniť na CNC strojoch pomocou rôznych rezných nástrojov, aby sa získali rôzne prietoky a charakteristiky.Príklad vytvorenia zakriveného kanála pomocou nástroja 125 µm možno nájsť v Monaghan45.Keď je fóliová vrstva nanesená naplocho, nanesenie fóliového materiálu na kanáliky bude mať plochý (štvorcový) povrch.V tejto práci sa na zachovanie symetrie kanála použil štvorcový obrys.
Počas naprogramovanej prestávky vo výrobe sú termočlánkové snímače teploty (typ K) zabudované priamo do zariadenia medzi hornú a dolnú skupinu kanálov (obr. 1 – stupeň 3).Tieto termočlánky dokážu ovládať zmeny teploty od -200 do 1350 °C.
Proces nanášania kovu sa vykonáva pomocou UAM horn pomocou kovovej fólie šírky 25,4 mm a hrúbky 150 mikrónov.Tieto vrstvy fólie sú spojené do série susedných pásov, aby pokryli celú plochu stavby;veľkosť uloženého materiálu je väčšia ako konečný produkt, pretože proces odčítania vytvára konečný čistý tvar.CNC obrábanie sa používa na obrábanie vonkajších a vnútorných obrysov zariadenia, výsledkom čoho je povrchová úprava zariadenia a kanálov zodpovedajúca zvolenému nástroju a parametrom CNC procesu (v tomto príklade asi 1,6 µm Ra).Nepretržité, nepretržité ultrazvukové striekanie materiálu a cykly obrábania sa používajú počas celého výrobného procesu zariadenia, aby sa zabezpečilo zachovanie rozmerovej presnosti a aby hotový diel spĺňal úrovne presnosti CNC jemného frézovania.Šírka kanála použitého pre toto zariadenie je dostatočne malá na to, aby sa zabezpečilo, že fóliový materiál nebude „prehýbať sa“ v kanáliku tekutiny, takže kanál má štvorcový prierez.Možné medzery vo fóliovom materiáli a parametre procesu UAM boli experimentálne určené výrobným partnerom (Fabrisonic LLC, USA).
Štúdie ukázali, že na rozhraní 46, 47 zlúčeniny UAM je malá difúzia prvkov bez dodatočného tepelného spracovania, takže pre zariadenia v tejto práci zostáva vrstva Cu-110 odlišná od vrstvy Al 6061 a dramaticky sa mení.
Nainštalujte predkalibrovaný regulátor spätného tlaku (BPR) pri 250 psi (1724 kPa) za reaktorom a pumpujte vodu cez reaktor rýchlosťou 0,1 až 1 ml/min.Tlak v reaktore bol monitorovaný pomocou tlakového prevodníka FlowSyn zabudovaného do systému, aby sa zabezpečilo, že systém dokáže udržiavať konštantný stabilný tlak.Potenciálne teplotné gradienty v prietokovom reaktore boli testované hľadaním akýchkoľvek rozdielov medzi termočlánkami zabudovanými v reaktore a termočlánkami zabudovanými do vykurovacej dosky čipu FlowSyn.To sa dosiahne zmenou naprogramovanej teploty varnej platne medzi 100 a 150 °C v krokoch po 25 °C a sledovaním akýchkoľvek rozdielov medzi naprogramovanými a zaznamenanými teplotami.Dosiahlo sa to pomocou datalogeru tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) a sprievodného softvéru PicoLog.
Podmienky pre cykloadičnú reakciu fenylacetylénu a jódetánu sú optimalizované (Schéma 1-Cykloadícia fenylacetylénu a jódetánu, Schéma 1-Cykloadícia fenylacetylénu a jódetánu).Táto optimalizácia sa uskutočnila použitím prístupu úplného faktoriálneho dizajnu experimentov (DOE), pričom sa ako premenné použila teplota a doba zotrvania, pričom pomer alkín:azid bol fixovaný na 1:2.
Boli pripravené oddelené roztoky azidu sodného (0,25 M, 4:1 DMF:H20), jódetánu (0,25 M, DMF) a fenylacetylénu (0,125 M, DMF).1,5 ml alikvot každého roztoku sa zmiešal a pumpoval cez reaktor pri požadovanej prietokovej rýchlosti a teplote.Odozva modelu bola braná ako pomer plochy píku triazolového produktu k východiskovému materiálu fenylacetylénu a bola stanovená pomocou vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie (HPLC).Kvôli konzistencii analýzy sa všetky reakcie uskutočnili ihneď potom, čo reakčná zmes opustila reaktor.Rozsahy parametrov vybrané na optimalizáciu sú uvedené v tabuľke 2.
Všetky vzorky sa analyzovali pomocou systému Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) pozostávajúceho z kvartérneho čerpadla, kolónovej pece, UV detektora s variabilnou vlnovou dĺžkou a automatického vzorkovača.Kolóna bola Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), 4,6 x 100 mm, veľkosť častíc 5 um, udržiavaná pri 40 °C.Rozpúšťadlom bol izokratický metanol:voda 50:50 pri prietokovej rýchlosti 1,5 ml.min-1.Objem nástreku bol 5 μl a vlnová dĺžka detektora bola 254 nm.Plocha píku v percentách pre vzorku DOE bola vypočítaná len z plôch píkov zvyškových alkínových a triazolových produktov.Zavedenie východiskového materiálu umožňuje identifikovať zodpovedajúce píky.
Kombinácia výsledkov analýzy reaktora so softvérom MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Švédsko) umožnila dôkladnú analýzu trendov výsledkov a určenie optimálnych reakčných podmienok pre túto cykloadíciu.Spustenie vstavaného optimalizátora a výber všetkých dôležitých modelových výrazov vytvára súbor reakčných podmienok navrhnutých tak, aby maximalizovali plochu píku produktu a zároveň zmenšili plochu píku pre acetylénovú surovinu.
Oxidácia medeného povrchu v katalytickej reakčnej komore bola dosiahnutá použitím roztoku peroxidu vodíka (36 %) pretekajúceho cez reakčnú komoru (prietok = 0,4 ml min-1, doba zotrvania = 2,5 min) pred syntézou každej triazolovej zlúčeniny.knižnica.
Po určení optimálneho súboru podmienok sa tieto aplikovali na rad acetylénových a halogénalkánových derivátov, aby sa umožnilo zostavenie malej knižnice syntéz, čím sa vytvorila možnosť aplikácie týchto podmienok na širší rozsah potenciálnych činidiel (obr. 1).2).
Pripravte samostatné roztoky azidu sodného (0,25 M, 4:1 DMF:H20), halogénalkánov (0,25 M, DMF) a alkínov (0,125 M, DMF).Alikvóty 3 ml každého roztoku sa zmiešali a pumpovali cez reaktor rýchlosťou 75 ul/min a teplote 150 °C.Celý objem sa zozbieral do fľaštičky a zriedil 10 ml etylacetátu.Roztok vzorky sa premyl 3 x 10 ml vody.Vodné vrstvy boli spojené a extrahované 10 ml etylacetátu, potom boli organické vrstvy spojené, premyté 3 x 10 ml soľanky, vysušené nad MgS04 a prefiltrované, potom bolo rozpúšťadlo odstránené vo vákuu.Vzorky sa čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu pred analýzou kombináciou HPLC, 1H NMR, 13C NMR a hmotnostnej spektrometrie s vysokým rozlíšením (HR-MS).
Všetky spektrá boli získané pomocou hmotnostného spektrometra Thermofischer Precision Orbitrap s ESI ako zdrojom ionizácie.Všetky vzorky boli pripravené s použitím acetonitrilu ako rozpúšťadla.
TLC analýza sa uskutočnila na silikagélových platniach s hliníkovým substrátom.Platne boli vizualizované UV svetlom (254 nm) alebo farbením a zahrievaním vanilínom.
Všetky vzorky sa analyzovali pomocou systému VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) vybaveného automatickým vzorkovačom, binárnym čerpadlom s kolónovou pecou a detektorom s jednou vlnovou dĺžkou.Použila sa kolóna ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škótsko).
Injekcie (5 ul) sa robili priamo zo zriedenej surovej reakčnej zmesi (riedenie 1:10) a analyzovali sa zmesou voda:metanol (50:50 alebo 70:30), s výnimkou niektorých vzoriek s použitím systému rozpúšťadiel 70:30 (označené ako hviezdička ) pri prietokovej rýchlosti 1,5 ml/min.Kolóna sa udržiavala pri 40 °C.Vlnová dĺžka detektora je 254 nm.
Percento plochy píku vzorky sa vypočítalo z plochy píku zvyškového alkínu, iba triazolového produktu, a zavedenie východiskového materiálu umožnilo identifikovať zodpovedajúce píky.
Všetky vzorky boli analyzované pomocou Thermo iCAP 6000 ICP-OES.Všetky kalibračné štandardy boli pripravené s použitím 1000 ppm štandardného roztoku Cu v 2% kyseline dusičnej (SPEX Certi Prep).Všetky štandardy boli pripravené v roztoku 5 % DMF a 2 % HNO3 a všetky vzorky boli 20-krát zriedené vzorkovým roztokom DMF-HNO3.
UAM využíva ultrazvukové zváranie kovov ako spôsob spájania kovovej fólie použitej na vytvorenie finálnej zostavy.Ultrazvukové zváranie kovov používa vibrujúci kovový nástroj (nazývaný roh alebo ultrazvukový roh) na vyvinutie tlaku na fóliu/predtým spevnenú vrstvu, ktorá sa má spojiť/predtým spevniť vibrovaním materiálu.Pre nepretržitú prevádzku má sonotroda valcový tvar a valí sa po povrchu materiálu, pričom lepí celú plochu.Pri pôsobení tlaku a vibrácií môžu oxidy na povrchu materiálu praskať.Konštantný tlak a vibrácie môžu viesť k deštrukcii drsnosti materiálu 36 .Blízky kontakt s lokalizovaným teplom a tlakom potom vedie k väzbe tuhej fázy na materiálových rozhraniach;môže tiež podporovať súdržnosť zmenou povrchovej energie48.Povaha mechanizmu spájania prekonáva mnohé problémy spojené s premenlivou teplotou taveniny a vysokými teplotnými účinkami, ktoré sú uvedené v iných aditívnych výrobných technológiách.To umožňuje priame spojenie (teda bez povrchovej úpravy, plnív či lepidiel) viacerých vrstiev rôznych materiálov do jedinej konsolidovanej štruktúry.
Druhým priaznivým faktorom pre CAM je vysoký stupeň plastickej toku pozorovaný v kovových materiáloch aj pri nízkych teplotách, teda hlboko pod bodom tavenia kovových materiálov.Kombinácia ultrazvukových vibrácií a tlaku spôsobuje vysokú úroveň lokálnej migrácie a rekryštalizácie hraníc zŕn bez výrazného zvýšenia teploty tradične spájaného so sypkými materiálmi.Pri vytváraní finálnej zostavy možno tento jav využiť na vkladanie aktívnych a pasívnych komponentov medzi vrstvy kovovej fólie, vrstvu po vrstve.Prvky ako optické vlákno 49, výstuž 46, elektronika 50 a termočlánky (táto práca) boli úspešne integrované do štruktúr UAM na vytvorenie aktívnych a pasívnych kompozitných zostáv.
V tejto práci sa na vytvorenie ideálneho mikroreaktora na katalytickú reguláciu teploty použili rôzne schopnosti viazania materiálu a interkalačné schopnosti UAM.
V porovnaní s paládiom (PD) a ďalšími bežne používanými kovovými katalyzátormi má Cu Catalylýza niekoľko výhod: (i) Ekonomicky je Cu lacnejšia ako mnoho iných kovov používaných pri katalýze, a preto je atraktívnou možnosťou pre chemický priemysel (II) rozsah Cu-katalyzovaných metód (Metódy Iii) (Iii) (Iiii) (III. S funguje dobre pri absencii iných ligandov.Tieto ligandy sú často štruktúrne jednoduché a lacné.ak je to žiaduce, zatiaľ čo tie, ktoré sa používajú v chémii paládia, sú často zložité, drahé a citlivé na vzduch (iv) Cu, ktorá je obzvlášť známa svojou schopnosťou viazať alkíny pri syntéze, ako je Sonogashirova bimetalická katalyzovaná kopulácia a cykloadícia s azidmi (cvaková chémia) (v) Cu môže tiež podporovať aryláciu niektorých nukleofilov v reakciách typu Ullmann.
Nedávno boli demonštrované príklady heterogenizácie všetkých týchto reakcií v prítomnosti Cu(0).Je to z veľkej časti spôsobené farmaceutickým priemyslom a rastúcim zameraním na regeneráciu a opätovné použitie kovových katalyzátorov55,56.
1,3-dipolárna cykloadičná reakcia medzi acetylénom a azidom na 1,2,3-triazol, prvýkrát navrhnutá Huisgenom v 60. rokoch57, sa považuje za synergickú demonštračnú reakciu.Výsledné 1,2,3 triazolové fragmenty sú obzvlášť zaujímavé ako farmakofór pri objavovaní liekov kvôli ich biologickým aplikáciám a použitiu v rôznych terapeutických činidlách58.
Tejto reakcii sa venovala obnovená pozornosť, keď Sharpless a iní predstavili koncept „cvakacej chémie“59.Termín „kliková chémia“ sa používa na opis robustnej a selektívnej sady reakcií na rýchlu syntézu nových zlúčenín a kombinatorických knižníc pomocou heteroatómovej väzby (CXC)60.Syntetická príťažlivosť týchto reakcií je spôsobená vysokými výťažkami, ktoré sú s nimi spojené.podmienky sú jednoduché, odolnosť voči kyslíku a vode a separácia produktu je jednoduchá61.
Klasická 1,3-dipólová Huisgenova cykloadícia nespadá do kategórie „cvakacej chémie“.Medal a Sharpless však preukázali, že táto azidovo-alkínová väzbová udalosť prechádza 107–108 v prítomnosti Cu (I) v porovnaní s významným zrýchlením rýchlosti nekatalytickej 1, 3-dipolárnej cykloadície 62, 63.Tento pokročilý reakčný mechanizmus nevyžaduje ochranné skupiny alebo drsné reakčné podmienky a poskytuje takmer úplnú konverziu a selektivitu na 1,4-disubstituované 1,2,3-triazoly (anti-1,2,3-triazoly) v priebehu času (obr. 3).
Izometrické výsledky konvenčných a meďou katalyzovaných Huisgenových cykloadícií.Cu(I)-katalyzované Huisgenove cykloadície poskytujú iba 1,4-disubstituované 1,2,3-triazoly, zatiaľ čo tepelne indukované Huisgenove cykloadície typicky poskytujú 1,4- a 1,5-triazoly 1:1 zmes azolových stereoizomérov.
Väčšina protokolov zahŕňa redukciu stabilných zdrojov Cu(II), ako je redukcia CuS04 alebo zlúčeniny Cu(II)/Cu(0) v kombinácii so sodnými soľami.V porovnaní s inými reakciami katalyzovanými kovom má použitie Cu(I) hlavné výhody v tom, že je lacné a ľahko sa s ním manipuluje.
Kinetické a izotopové štúdie od Worrella a kol.65 ukázali, že v prípade terminálnych alkínov sa dva ekvivalenty medi podieľajú na aktivácii reaktivity každej molekuly vzhľadom na azid.Navrhovaný mechanizmus prebieha cez šesťčlenný medený kovový kruh vytvorený koordináciou azidu na σ-viazaný acetylid medi s π-viazanou meďou ako stabilným donorovým ligandom.Meďnaté triazolylové deriváty vznikajú v dôsledku kontrakcie kruhu, po ktorej nasleduje rozklad protónov za vzniku triazolových produktov a uzavretie katalytického cyklu.
Zatiaľ čo výhody zariadení prietokovej chémie sú dobre zdokumentované, existuje potreba integrovať analytické nástroje do týchto systémov na monitorovanie procesov v reálnom čase na mieste66,67.UAM sa ukázal ako vhodná metóda na navrhovanie a výrobu veľmi zložitých 3D prietokových reaktorov z katalyticky aktívnych, tepelne vodivých materiálov s priamo zabudovanými snímacími prvkami (obr. 4).
Hliníkovo-medený prietokový reaktor vyrobený ultrazvukovou aditívnou výrobou (UAM) so zložitou vnútornou kanálovou štruktúrou, vstavanými termočlánkami a katalytickou reakčnou komorou.Na vizualizáciu vnútorných dráh tekutín je zobrazený aj priehľadný prototyp vyrobený pomocou stereolitografie.
Aby sa zabezpečilo, že reaktory budú pripravené na budúce organické reakcie, rozpúšťadlá sa musia bezpečne zahriať nad ich bod varu;sú testované na tlak a teplotu.Tlaková skúška ukázala, že systém udržiava stabilný a konštantný tlak aj pri zvýšenom tlaku v systéme (1,7 MPa).Hydrostatické testy sa uskutočňovali pri teplote miestnosti s použitím H2O ako kvapaliny.
Pripojenie vstavaného (obrázok 1) termočlánku k záznamníku údajov teploty ukázalo, že teplota termočlánku bola 6 °C (± 1 °C) pod naprogramovanou teplotou v systéme FlowSyn.Zvyčajne zvýšenie teploty o 10 °C zdvojnásobí rýchlosť reakcie, takže teplotný rozdiel len o niekoľko stupňov môže výrazne zmeniť rýchlosť reakcie.Tento rozdiel je spôsobený teplotnou stratou počas RPV v dôsledku vysokej tepelnej difúznosti materiálov použitých vo výrobnom procese.Tento tepelný drift je konštantný a možno ho preto vziať do úvahy pri nastavovaní zariadenia, aby sa zabezpečilo dosiahnutie presných teplôt a ich meranie počas reakcie.Tento online monitorovací nástroj teda uľahčuje tesnú kontrolu reakčnej teploty a prispieva k presnejšej optimalizácii procesu a vývoju optimálnych podmienok.Tieto senzory možno použiť aj na detekciu exotermických reakcií a zabránenie nekontrolovateľným reakciám vo veľkých systémoch.
Reaktor prezentovaný v tomto dokumente je prvým príkladom aplikácie technológie UAM na výrobu chemických reaktorov a rieši niekoľko hlavných obmedzení, ktoré sú v súčasnosti spojené s AM/3D tlačou týchto zariadení, ako napríklad: (i) Prekonanie uvedených problémov spojených so spracovaním medi alebo zliatiny hliníka (ii) zlepšené rozlíšenie vnútorného kanála v porovnaní s tavením v práškovom lôžku (PBF), metódami, ako je napríklad selektívne tavenie povrchu laserom a priame tavenie povrchu laserom (SL69 Polii)25. pripojenie senzorov, čo nie je možné v technológii práškového lôžka, (v) prekonanie zlých mechanických vlastností a citlivosti komponentov na báze polymérov na rôzne bežné organické rozpúšťadlá17,19.
Funkčnosť reaktora bola demonštrovaná sériou meďou katalyzovaných alkinazidových cykloadičných reakcií za podmienok kontinuálneho prietoku (obr. 2).Medený reaktor s ultrazvukovou potlačou znázornený na obr.4 bol integrovaný s komerčným prietokovým systémom a použitý na syntézu azidovej knižnice rôznych 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolov s použitím teplotne riadenej reakcie acetylénu a halogenidov alkylových skupín v prítomnosti chloridu sodného (obr. 3).Použitie prístupu kontinuálneho toku znižuje bezpečnostné problémy, ktoré môžu vzniknúť pri vsádzkových procesoch, pretože táto reakcia produkuje vysoko reaktívne a nebezpečné azidové medziprodukty [317], [318].Spočiatku bola reakcia optimalizovaná pre cykloadíciu fenylacetylénu a jódetánu (Schéma 1 – Cykloadícia fenylacetylénu a jódetánu) (pozri obr. 5).
(vľavo hore) Schéma nastavenia použitého na začlenenie 3DP reaktora do prietokového systému (vpravo hore) získaná z optimalizovanej (dolnej) schémy schémy cykloadície Huisgen 57 medzi fenylacetylénom a jódetánom na optimalizáciu a zobrazujúca parametre optimalizovanej rýchlosti konverzie reakcie.
Riadením doby zotrvania reaktantov v katalytickej časti reaktora a starostlivým monitorovaním reakčnej teploty pomocou priamo integrovaného termočlánkového senzora možno rýchlo a presne optimalizovať reakčné podmienky s minimom času a materiálov.Rýchlo sa zistilo, že najvyššia konverzia sa dosiahla použitím doby zotrvania 15 minút a reakčnej teploty 150 °C.Z grafu koeficientov softvéru MODDE je možné vidieť, že čas zotrvania aj reakčná teplota sa považujú za dôležité podmienky modelu.Spustenie vstavaného optimalizátora s použitím týchto vybraných podmienok vytvára súbor reakčných podmienok navrhnutých tak, aby maximalizovali plochy píkov produktu a zároveň znížili plochy píkov východiskového materiálu.Táto optimalizácia priniesla 53 % konverziu triazolového produktu, čo presne zodpovedalo predpovedi modelu 54 %.