Ďakujeme, že ste navštívili Nature.com. Verzia prehliadača, ktorú používate, má obmedzenú podporu pre CSS. Pre najlepší zážitok vám odporúčame použiť aktualizovaný prehliadač (alebo vypnúť režim kompatibility v Internet Exploreri). Aby sme zabezpečili nepretržitú podporu, budeme stránku zobrazovať bez štýlov a JavaScriptu.
Aditívna výroba mení spôsob, akým výskumníci a priemyselníci navrhujú a vyrábajú chemické zariadenia, aby vyhovovali ich špecifickým potrebám. V tejto práci uvádzame prvý príklad prietokového reaktora vytvoreného technikou laminovania plechu v tuhom stave Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) s priamo integrovanými katalytickými časťami a snímacími prvkami. Technológia UAM nielen prekonáva mnohé obmedzenia, ktoré sú v súčasnosti spojené s aditívnymi zariadeniami, ale výrazne zvyšuje aj biologické možnosti výroby takýchto chemických reaktorov. substituované 1,2,3-triazolové zlúčeniny boli úspešne syntetizované a optimalizované pomocou Cu-sprostredkovanej Huisgenovej 1,3-dipolárnej cykloadičnej reakcie s použitím chemického nastavenia UAM. Využitím jedinečných vlastností UAM a kontinuálneho spracovania toku je zariadenie schopné katalyzovať prebiehajúce reakcie a zároveň poskytuje spätnú väzbu v reálnom čase na monitorovanie a optimalizáciu reakcie.
Vďaka svojim významným výhodám v porovnaní s objemovým náprotivkom je prietoková chémia dôležitou a rastúcou oblasťou v akademickom aj priemyselnom prostredí vďaka svojej schopnosti zvýšiť selektivitu a účinnosť chemickej syntézy. To siaha od jednoduchej tvorby organických molekúl1 až po farmaceutické zlúčeniny2,3 a prírodné produkty4,5,6.Viac ako 50 % reakcií v chemickom a farmaceutickom priemysle môže ťažiť z použitia kontinuálneho spracovania7.
V posledných rokoch rastie trend skupín, ktoré chcú nahradiť tradičný sklenený tovar alebo vybavenie prietokovej chémie prispôsobiteľnými „reakčnými nádobami“ chémie aditívnej výroby (AM). Iteračný dizajn, rýchla výroba a 3-dimenzionálne (3D) možnosti týchto techník sú prospešné pre tých, ktorí chcú prispôsobiť svoje zariadenia špecifickému súboru reakcií, zariadení alebo podmienok. Doteraz sa táto práca sústreďuje takmer výlučne na takéto techniky, ako sú910 SL, stereografia. 11, modelovanie tavenej depozície (FDM)8,12,13,14 a atramentová tlač 7, 15, 16. Nedostatočná robustnosť a schopnosť takýchto zariadení vykonávať široké spektrum chemických reakcií/analýz17, 18, 19, 20 je hlavným limitujúcim faktorom pre širšiu implementáciu AM v tejto oblasti11, 18.
Kvôli rastúcemu používaniu prietokovej chémie a priaznivým vlastnostiam spojeným s AM je potrebné preskúmať pokročilejšie techniky, ktoré používateľom umožnia vyrábať prietokové reakčné nádoby s vylepšenými chemickými a analytickými schopnosťami. Tieto techniky by mali používateľom umožniť vybrať si z radu vysoko odolných alebo funkčných materiálov schopných zvládnuť širokú škálu reakčných podmienok a zároveň uľahčovať rôzne formy analytického výstupu zo zariadenia, aby umožnili monitorovanie a riadenie reakcie.
Jeden aditívny výrobný proces, ktorý má potenciál na vývoj vlastných chemických reaktorov, je Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM). Táto technika laminovania plátov v tuhom stave aplikuje ultrazvukové oscilácie na tenké kovové fólie, aby sa spojili vrstva po vrstve s minimálnym objemovým ohrevom a vysokým stupňom plastového toku 21 , 22 , 23 . numericky riadené (CNC) frézovanie alebo laserové obrábanie definuje čistý tvar vrstvy spájaného materiálu 24, 25. To znamená, že používateľ nie je obmedzený problémami spojenými s odstraňovaním zvyškového surového stavebného materiálu z malých tekutinových kanálov, čo je často prípad práškových a tekutých AM systémov26,27,28.Táto konštrukčná sloboda sa rozširuje aj na výber materiálu, ktorý je k dispozícii – podobný proces, ktorý umožňuje roztaviť a roztaviť materiál v jednej kombinácii tepelnej kombinácie materiálu. môžu byť lepšie splnené mechanické a chemické požiadavky špecifických aplikácií. Okrem spájania v tuhom stave je ďalším fenoménom, s ktorým sa stretávame počas ultrazvukového spájania, vysoký tok plastových materiálov pri relatívne nízkych teplotách29,30,31,32,33. Táto jedinečná vlastnosť UAM môže uľahčiť vkladanie mechanických/tepelných prvkov medzi kovové vrstvy bez poškodenia. Vstavané senzory UAM môžu uľahčiť prenos informácií zo zariadenia do informácií v reálnom čase.
Minulá práca autorov32 demonštrovala schopnosť procesu UAM vytvárať kovové 3D mikrofluidné štruktúry s integrovanými schopnosťami snímania. Toto je zariadenie len na monitorovanie. Tento článok predstavuje prvý príklad mikrofluidného chemického reaktora vyrobeného UAM;aktívne zariadenie, ktoré nielen monitoruje, ale aj indukuje chemickú syntézu prostredníctvom štrukturálne integrovaných katalytických materiálov.Zariadenie spája niekoľko výhod spojených s technológiou UAM pri výrobe 3D chemických zariadení, ako napríklad: možnosť previesť úplné 3D návrhy priamo z modelov počítačom podporovaného dizajnu (CAD) na produkty;výroba viacerých materiálov na kombináciu vysokej tepelnej vodivosti a katalytických materiálov;a zabudovaním tepelných senzorov priamo medzi prúdy činidiel na presné monitorovanie a kontrolu reakčnej teploty. Na demonštráciu funkčnosti reaktora bola syntetizovaná knižnica farmaceuticky dôležitých 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolových zlúčenín Huisgenovou 1,3-dipolárnou cykloadíciou katalyzovanou meďou. Táto práca poukazuje na to, ako môžu nové možnosti a možnosti počítačového výskumu pri navrhovaní nových materiálov pomocou multidisciplinárnej chémie využívať
Všetky rozpúšťadlá a činidlá boli zakúpené od Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI alebo Fischer Scientific a boli použité bez predchádzajúcej purifikácie. 1H a 13C NMR spektrá zaznamenané pri 400 MHz a 100 MHz, v danom poradí, boli získané pomocou JEOL ECS-400 400 MHz spektrometra s rozpúšťadlom alebo ako rozpúšťadlový spektrometer Bruker a CD40CD2spect2 MHz Cl3 MHz uskutočnené pomocou platformy prietokovej chémie Uniqsis FlowSyn.
UAM bola použitá na výrobu všetkých zariadení v tejto štúdii. Technológia bola vynájdená v roku 1999 a jej technické detaily, prevádzkové parametre a vývoj od jej vynálezu možno študovať prostredníctvom nasledujúcich publikovaných materiálov34,35,36,37. Zariadenie (obrázok 1) bolo implementované s použitím ultravysokého výkonu, 9kW SonicLayer 4000® materiálom UAM systému Cut,1Fab, USA boli vybraté materiály na výrobu UAM, 1Fab pre USA. a Al 6061.Cu-110 má vysoký obsah medi (minimálne 99,9 % medi), čo z neho robí dobrého kandidáta na reakcie katalyzované meďou, a preto sa používa ako „aktívna vrstva v mikroreaktore.Al 6061 O sa používa ako „hromadný“ materiál, taktiež sa používa na analýzu zalievacia vrstva;Uloženie pomocných zliatinových komponentov a žíhaný stav v kombinácii s vrstvou Cu-110.Al 6061 O je materiál, ktorý sa ukázal ako vysoko kompatibilný s procesmi UAM38, 39, 40, 41 a bol testovaný a zistil sa, že je chemicky stabilný s činidlami použitými v tejto práci.Kombinácia Al 6061 O s Cu-110 sa tiež považuje za kompatibilnú materiálovú kombináciu pre UAM a je preto vhodným materiálom pre túto štúdiu.38,42 Tieto zariadenia sú uvedené v tabuľke 1 nižšie.
Etapy výroby reaktora (1) Substrát Al 6061 (2) Výroba spodného kanála na medenú fóliu (3) Vloženie termočlánkov medzi vrstvy (4) Horný kanál (5) Vstup a výstup (6) Monolitický reaktor.
Filozofiou dizajnu dráhy tekutiny je použitie spletitej dráhy na zvýšenie vzdialenosti, ktorú tekutina prejde v rámci čipu, pričom sa čip udrží na zvládnuteľnej veľkosti. Toto zväčšenie vzdialenosti je žiaduce, aby sa predĺžil čas interakcie katalyzátor/činidlo a poskytli vynikajúce výťažky produktu. Čipy využívajú 90° ohyby na koncoch priamej dráhy, aby vyvolali turbulentné miešanie v rámci zariadenia44 a zvýšili dobu kontaktu s povrchom tekutiny, čím je možné dosiahnuť ďalšie predĺženie doby kontaktu tekutiny. dva reagenčné vstupy spojené na Y-križovatke pred vstupom do serpentínovej zmiešavacej sekcie. Tretí vstup, ktorý pretína prúd v polovici jeho rezidencie, je zahrnutý v návrhu budúcich viackrokových reakčných syntéz.
Všetky kanály majú štvorcový profil (bez uhlov ponoru), čo je výsledok periodického CNC frézovania použitého na vytvorenie geometrie kanála. Rozmery kanálov sú zvolené tak, aby zabezpečili vysoký (pre mikroreaktor) objemový výkon, pričom sú dostatočne malé na to, aby uľahčili povrchové interakcie (katalyzátory) pre väčšinu obsiahnutých kvapalín. Vhodná veľkosť je založená na minulých skúsenostiach autorov s vnútornými zariadeniami metal-fluidic pre konečnú reakciu a celkovými rozmermi kanála µm x 5 boli µm x0 5 µm. alebo objem bol 1 ml. Integrovaný konektor (závit 1/4″—28 UNF) je súčasťou dizajnu, ktorý umožňuje jednoduché prepojenie zariadenia s komerčným zariadením na prietokovú chémiu.Veľkosť kanála je obmedzená hrúbkou fóliového materiálu, jeho mechanickými vlastnosťami a parametrami spájania používanými s ultrazvukom.Pri špecifickej šírke pre daný materiál sa materiál „prepadne“ do vytvoreného kanála.V súčasnosti neexistuje žiadny špecifický model pre tento výpočet, takže maximálna šírka kanála pre daný materiál a dizajn je určená experimentálne;v tomto prípade šírka 750 μm nespôsobí priehyb.
Tvar (štvorcový) kanála je určený pomocou štvorcového rezača. Tvar a veľkosť kanálov je možné meniť pomocou CNC strojov s použitím rôznych rezných nástrojov, aby sa získali rôzne prietoky a charakteristiky. Príklad vytvorenia kanála zakriveného tvaru pomocou nástroja 125 μm nájdete v práci Monaghan45. Keď je vrstva fólie nanesená rovinným spôsobom, prekrytie bude mať povrchovú úpravu na povrchu fólie. symetria kanála, bol použitý štvorcový obrys.
Počas vopred naprogramovanej prestávky vo výrobe sú termočlánkové teplotné sondy (typ K) vložené priamo do zariadenia medzi hornú a dolnú skupinu kanálov (obrázok 1 – fáza 3). Tieto termočlánky môžu monitorovať zmeny teploty od -200 do 1350 °C.
Proces nanášania kovu sa vykonáva pomocou trubice UAM s použitím kovovej fólie šírky 25,4 mm a hrubej 150 mikrónov. Tieto vrstvy fólie sú spojené do série susedných pásov, aby pokryli celú plochu konštrukcie;veľkosť ukladaného materiálu je väčšia ako konečný produkt, pretože subtraktívny proces vytvára konečný čistý tvar. CNC obrábanie sa používa na obrábanie vonkajších a vnútorných obrysov zariadenia, výsledkom čoho je povrchová úprava zariadenia a kanálov rovnajúca sa zvolenému nástroju a parametrom CNC procesu (v tomto príklade približne 1,6 μm Ra). Nepretržité, kontinuálne ultrazvukové nanášanie materiálu je dodržané počas výrobného procesu CNC obrábania a dokončenia obrábania súčiastok bude dodržané Šírka kanála použitá pre toto zariadenie je dostatočne malá, aby sa zabezpečilo, že fóliový materiál „neprepadne“ do kanála tekutiny, takže kanál si zachováva štvorcový prierez. Možné medzery v materiáli fólie a parametre procesu UAM boli určené experimentálne výrobným partnerom (Fabrisonic LLC, USA).
Štúdie ukázali, že na spojovacom rozhraní 46, 47 UAM dochádza k malej elementárnej difúzii bez dodatočného tepelného spracovania, takže pre zariadenia v tejto práci zostáva vrstva Cu-110 odlišná od vrstvy Al 6061 a náhle sa mení.
Nainštalujte predkalibrovaný 250 psi (1724 kPa) regulátor spätného tlaku (BPR) na výstup z reaktora a pumpujte vodu cez reaktor rýchlosťou 0,1 až 1 ml min-1. Tlak v reaktore sa monitoroval pomocou zabudovaného tlakového senzora systému FlowSyn, aby sa overilo, že systém dokáže udržať konštantný stabilný tlak naprieč teplotnými gradientmi testovaného reaktora. a tie, ktoré sú vložené do vyhrievacej platne čipu FlowSyn. To sa dosiahne zmenou programovateľnej teploty varnej platne medzi 100 a 150 °C v prírastkoch 25 °C a zaznamenaním akýchkoľvek rozdielov medzi naprogramovanými a zaznamenanými teplotami. Dosiahlo sa to pomocou zapisovača údajov tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) a sprievodného softvéru PicoLog.
Boli optimalizované podmienky cykloadičnej reakcie fenylacetylénu a jódetánu (Schéma 1 - Cykloadícia fenylacetylénu a jódetánu Schéma 1 - Cykloadícia fenylacetylénu a jódetánu). Táto optimalizácia bola vykonaná prístupom úplného faktoriálneho dizajnu experimentov (DOE), s použitím teploty a doby zotrvania ako premenných parametrov, pri fixnom pomere :2 alkyn.
Pripravili sa samostatné roztoky azidu sodného (0,25 M, 4:1 DMF:H20), jódetánu (0,25 M, DMF) a fenylacetylénu (0,125 M, DMF). Zmiešalo sa 1,5 ml alikvotného podielu každého roztoku a pumpovalo sa cez reaktor pri požadovanej prietokovej rýchlosti produktu a teplote. Pomer východiskovej plochy modelu k materiálu s vysokou účinnosťou fenylacetylénu bol stanovený pomocou vysokovýkonnej fenylHPLC. Kvôli konzistentnosti analýzy boli všetky reakcie odobraté hneď potom, ako reakčná zmes opustila reaktor. Rozsahy parametrov vybrané na optimalizáciu sú uvedené v tabuľke 2.
Všetky vzorky boli analyzované pomocou systému Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) pozostávajúceho z kvartérnej pumpy, kolónovej pece, UV detektora s premenlivou vlnovou dĺžkou a autosamplera. Kolóna bola Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA), veľkosť 4,6 x 100 mm, veľkosť častíc 5 µm, udržiavaná pri 40 µm metanolu:5 °C prietoková rýchlosť rozpúšťadla 0,5 °C. .min-1. Injekčný objem bol 5 ul a vlnová dĺžka detektora bola 254 nm. % plochy piku pre vzorku DOE bolo vypočítané z plôch píkov iba zvyškových alkínových a triazolových produktov. Injekcia východiskového materiálu umožňuje identifikáciu relevantných píkov.
Spojenie výstupu analýzy reaktora so softvérom MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Švédsko) umožnilo dôkladnú analýzu trendov výsledkov a určenie optimálnych reakčných podmienok pre túto cykloadíciu. Spustenie vstavaného optimalizátora a výber všetkých dôležitých modelových výrazov poskytuje súbor reakčných podmienok navrhnutých tak, aby maximalizovali plochu píku produktu a zároveň znížili plochu píku pre východiskový acetylénový materiál.
Oxidácia povrchovej medi v katalytickej reakčnej komore sa dosiahla použitím roztoku peroxidu vodíka (36 %), ktorý pretekal cez reakčnú komoru (prietok = 0,4 ml min-1, doba zotrvania = 2,5 min) pred syntézou každej knižnice triazolových zlúčenín.
Akonáhle bol identifikovaný optimálny súbor podmienok, boli aplikované na rad acetylénových a halogénalkánových derivátov, aby sa umožnilo zostavenie syntézy malej knižnice, čím sa vytvorila schopnosť aplikovať tieto podmienky na širší rozsah potenciálnych činidiel (obrázok 1).2).
Pripravte oddelené roztoky azidu sodného (0,25 M, 4:1 DMF:H20), halogénalkánov (0,25 M, DMF) a alkínov (0,125 M, DMF). 3 ml alikvóty z každého roztoku sa zmiešali a pumpovali cez reaktor pri 75 ul.min-1 a 150 °C do 10 ml roztoku etylacetátu. Vodné vrstvy boli spojené a extrahované 10 ml etylacetátu;organické vrstvy sa potom spojili, premyli 3 x 10 ml soľanky, vysušili nad MgS04 a prefiltrovali, potom sa rozpúšťadlo odstránilo vo vákuu. Vzorky sa čistili stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím etylacetátu pred analýzou kombináciou HPLC,1H NMR,13C NMR a hmotnostnej spektrometrie s vysokým rozlíšením (HR-MS).
Všetky spektrá boli získané pomocou presného hmotnostného spektrometra Orbitrap s rozlíšením Thermofischer s ESI ako zdrojom ionizácie. Všetky vzorky boli pripravené s použitím acetonitrilu ako rozpúšťadla.
TLC analýza sa uskutočňovala na hliníkových doskách oxidu kremičitého. Doštičky sa vizualizovali UV svetlom (254 nm) alebo farbením a zahrievaním vanilínom.
Všetky vzorky sa analyzovali pomocou systému VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) vybaveného automatickým vzorkovačom, binárnym čerpadlom kolónovej pece a detektorom s jednou vlnovou dĺžkou. Použitá kolóna bola ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škótsko).
Injekcie (5 ul) sa robili priamo zo zriedenej surovej reakčnej zmesi (riedenie 1:10) a analyzovali sa zmesou voda:metanol (50:50 alebo 70:30), s výnimkou niektorých vzoriek s použitím rozpúšťadlového systému 70:30 (označeného ako hviezdička) pri prietoku 1,5 ml/min. Kolóna sa udržiavala pri 40 °C alebo vlnovej dĺžke 5 nm.
% plochy píku vzorky sa vypočítalo z plochy píku zvyškového alkínu, iba triazolového produktu, a injekcia východiskového materiálu umožnila identifikáciu relevantných píkov.
Všetky vzorky boli analyzované pomocou Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Všetky kalibračné štandardy boli pripravené s použitím 1000 ppm Cu štandardného roztoku v 2 % kyseline dusičnej (SPEX Certi Prep). Všetky štandardy boli pripravené v 5 % DMF a 2 % HNO3 roztoku a všetky vzorky boli 20-násobne zriedené v roztoku vzorky DMF-HNO3.
UAM využíva ultrazvukové zváranie kovov ako techniku ​​spájania materiálu kovovej fólie použitej na zostavenie konečnej zostavy. Ultrazvukové zváranie kovov využíva vibrujúci kovový nástroj (nazývaný roh alebo ultrazvukový roh) na vyvíjanie tlaku na vrstvu fólie/predtým spevnenú vrstvu, ktorá sa má spájať, pričom materiál vibruje. Pri nepretržitej prevádzke je sonotroda valcová a na povrch sa nanáša tlak na povrch materiálu, ktorý sa valia po celom povrchu. materiál môže prasknúť. Pokračujúci tlak a vibrácie môžu spôsobiť zrútenie nerovností materiálu 36 . Bezprostredný kontakt s lokálne indukovaným teplom a tlakom potom vedie k väzbe v tuhom stave na rozhraní materiálov;môže tiež napomáhať priľnavosti prostredníctvom zmien povrchovej energie48. Povaha mechanizmu spájania prekonáva mnohé problémy spojené s premenlivou teplotou taveniny a vysokoteplotnými následnými účinkami uvedenými v iných aditívnych výrobných technikách. To umožňuje priame spojenie (tj bez povrchovej úpravy, plnív alebo lepidiel) viacerých vrstiev rôznych materiálov do jednej konsolidovanej štruktúry.
Druhým priaznivým faktorom pre UAM je vysoký stupeň plastickej toku pozorovaný v kovových materiáloch, a to aj pri nízkych teplotách, teda hlboko pod bodom tavenia kovových materiálov. Kombinácia ultrazvukových oscilácií a tlaku vyvoláva vysoké úrovne lokálnej migrácie hraníc zŕn a rekryštalizácie bez veľkého nárastu teploty, ktorý je tradične spájaný s materiálmi. Pri konštrukcii finálnej zostavy možno tento jav využiť pomocou kovových vrstiev a pasívnych prvkov medzi sypkými vrstvami, aktívnymi vrstvami kovov, fóliou, pasívnymi zložkami 9 fólií. výstuže 46, elektronika 50 a termočlánky (táto práca) boli všetky úspešne zabudované do štruktúr UAM na vytvorenie aktívnych a pasívnych kompozitných zostáv.
V tejto práci sa na vytvorenie konečného mikroreaktora na monitorovanie katalytickej teploty použili rôzne možnosti spájania materiálov a interkalácie UAM.
V porovnaní s paládiom (Pd) a inými bežne používanými kovovými katalyzátormi má Cu katalýza niekoľko výhod: (i) Z ekonomického hľadiska je Cu menej nákladná ako mnohé iné kovy používané pri katalýze, a preto je atraktívnou možnosťou pre chemický spracovateľský priemysel (ii) Rozsah reakcií krížovej kopulácie katalyzovaných Cu sa zvyšuje a zdá sa, že je do istej miery komplementárny k iným metodológiám založeným na Pd,51,5 týchto metód51,5 ligandy sú často štrukturálne jednoduché a lacné, ak je to žiaduce, zatiaľ čo tie, ktoré sa používajú v chémii paládia, sú často zložité, drahé a citlivé na vzduch (iv) Cu, ktorá je známa najmä svojou schopnosťou viazať alkíny v syntéze, napríklad bimetalicky katalyzovaná Sonogashirova kopulácia a cykloadícia s azidmi (kliková chémia) (v)Cu arylmannovho typu je tiež schopná podporiť nukleofilné reakcie niekoľkých
Príklady heterogenizácie všetkých týchto reakcií boli nedávno demonštrované v prítomnosti Cu(0). Je to z veľkej časti spôsobené farmaceutickým priemyslom a rastúcim zameraním na získavanie a opätovné použitie kovových katalyzátorov55,56.
1,3-dipolárna cykloadičná reakcia medzi acetylénom a azidom na 1,2,3-triazol, propagovaná Huisgenom v 60. rokoch57, sa považuje za synergickú demonštračnú reakciu. Výsledné 1,2,3 triazolové časti sú obzvlášť zaujímavé ako farmakofóry v oblasti objavovania liečiv a ich použitia v rôznych biologických aplikáciách58.
Táto reakcia sa opäť dostala do centra pozornosti, keď Sharpless a iní zaviedli koncept „cvakacej chémie“59. Termín „kliková chémia“ sa používa na opis robustnej, spoľahlivej a selektívnej sady reakcií na rýchlu syntézu nových zlúčenín a kombinatorických knižníc prostredníctvom heteroatómovej väzby (CXC)60 Syntetická príťažlivosť týchto reakcií pramení z ich súvisiacich vysokých výťažkov a odolnosti voči vode, jednoduchého a jednoduchého oddeľovania kyslíka6.
Klasická Huisgenova 1,3-dipólová cykloadícia nepatrí do kategórie „cvakacej chémie“. Medal a Sharpless však preukázali, že táto azid-alkýnová kopulácia podlieha 107 až 108 v prítomnosti Cu(I) v porovnaní s nekatalyzovanou 1,3-dipolárnou cykloadíciou, výťažok 62,3-dipolárnych cykloadícií nevyžaduje zlepšenú rýchlosť acceleácie alebo takmer 63. konverzia a selektivita na 1,4-disubstituované 1,2,3-triazoly (anti-1,2,3-triazol) v časovom meradle (obrázok 3).
Izometrické výsledky konvenčných a meďou katalyzovaných Huisgenových cykloadícií. Cu(I)-katalyzované Huisgenove cykloadície poskytujú iba 1,4-disubstituované 1,2,3-triazoly, zatiaľ čo tepelne indukované Huisgenove cykloadície typicky poskytujú 1,4- a 1,5-triazoly 1:1 zmes stereoezomérov.
Väčšina protokolov zahŕňa redukciu stabilných zdrojov Cu(II), ako je redukcia CuSO4 alebo kokombinácie Cu(II)/Cu(0) so sodnými soľami. V porovnaní s inými kovmi katalyzovanými reakciami má použitie Cu(I) hlavné výhody v tom, že je lacné a ľahko sa s ním manipuluje.
Štúdie kinetického a izotopového značenia od Worrella a kol.65 ukázali, že v prípade koncových alkínov sa na aktivácii reaktivity každej molekuly voči azidu podieľajú dva ekvivalenty medi. Navrhovaný mechanizmus prebieha cez šesťčlenný medený kovový kruh vytvorený koordináciou azidu s σ-viazaným acetylidom medi s π-viazanou meďou ako stabilným donorovým ligandom. Triazolyl medené deriváty poskytujú triazolové produkty a následnou depozíciou kruhu sa tvoria produkty uzavretého kruhu. .
Zatiaľ čo výhody zariadení prietokovej chémie sú dobre zdokumentované, existuje túžba integrovať do týchto systémov analytické nástroje na in-line, in-situ, monitorovanie procesov66,67. UAM sa ukázalo ako vhodná metóda na navrhovanie a výrobu vysoko komplexných 3D prietokových reaktorov vyrobených z katalyticky aktívnych, tepelne vodivých materiálov s priamo zabudovanými snímacími prvkami (obrázok 4).
Hliníkovo-medený prietokový reaktor vyrobený ultrazvukovou aditívnou výrobou (UAM) so zložitou štruktúrou vnútorných kanálov, zabudovanými termočlánkami a katalytickou reakčnou komorou. Na vizualizáciu vnútorných dráh tekutiny je zobrazený aj priehľadný prototyp vyrobený pomocou stereolitografie.
Aby sa zabezpečilo, že reaktory budú vyrobené pre budúce organické reakcie, rozpúšťadlá musia byť bezpečne zahrievané nad bod varu;sú testované na tlak a teplotu. Tlaková skúška ukázala, že systém si udržiava stabilný a konštantný tlak aj pri zvýšenom tlaku v systéme (1,7 MPa). Hydrostatický test bol vykonaný pri izbovej teplote s použitím H2O ako kvapaliny.
Pripojenie zabudovaného (obrázok 1) termočlánku k záznamníku teplotných údajov ukázalo, že termočlánok bol o 6 °C (± 1 °C) chladnejší ako naprogramovaná teplota na systéme FlowSyn. Zvyčajne zvýšenie teploty o 10 °C vedie k zdvojnásobeniu reakčnej rýchlosti, takže teplotný rozdiel len niekoľkých stupňov môže výrazne zmeniť telesnú teplotu v dôsledku vysokej tepelnej straty v dôsledku použitej rýchlosti reakcie. vo výrobnom procese.Tento tepelný posun je konzistentný a možno ho preto zohľadniť v nastavení zariadenia, aby sa zabezpečilo dosiahnutie a meranie presných teplôt počas reakcie. Preto tento online monitorovací nástroj uľahčuje dôslednú kontrolu reakčnej teploty a uľahčuje presnejšiu optimalizáciu procesu a vývoj optimálnych podmienok. Tieto senzory možno použiť aj na identifikáciu exotermických reakcií a zabránenie nekontrolovateľným reakciám vo veľkých systémoch.
Reaktor prezentovaný v tejto práci je prvým príkladom aplikácie technológie UAM na výrobu chemických reaktorov a rieši niekoľko hlavných obmedzení, ktoré sú v súčasnosti spojené s AM/3D tlačou týchto zariadení, ako napríklad: (i) prekonanie hlásených problémov súvisiacich so spracovaním medi alebo zliatin hliníka (ii) zlepšené rozlíšenie vnútorného kanála v porovnaní s práškovým lôžkom (PBF), techniky, ako je selektívne laserové tavenie (SLM) alebo priame tavenie povrchu (SLM)25 a priame 69 teplota spracovania materiálu25,6ii lepenie senzorov, ktoré nie je možné pri technológii práškového lôžka, (v) prekonáva zlé mechanické vlastnosti a citlivosť komponentov komponentov na báze polymérov na rôzne bežné organické rozpúšťadlá17,19.
Funkčnosť reaktora bola demonštrovaná sériou meďou katalyzovaných alkín azidových cykloadičných reakcií za podmienok kontinuálneho prietoku (obr. 2). Ultrazvukom vytlačený medený reaktor podrobne opísaný na obr. 4 bol integrovaný s komerčným prietokovým systémom a použitý na syntézu knižnice azidov rôznych 1,4-disubstituovaných 1,2,3-triazolov prostredníctvom reakcie s reguláciou teploty acetylénchloridu v halogenidoch sodíka. použitie prístupu kontinuálneho toku zmierňuje bezpečnostné obavy, ktoré môžu vzniknúť pri vsádzkových procesoch, pretože táto reakcia produkuje vysoko reaktívne a nebezpečné azidové medziprodukty [317], [318]. Spočiatku bola reakcia optimalizovaná pre cykloadíciu fenylacetylénu a jódetánu (schéma 1 – Cykloadícia fenylacetylénu a jódetánu) (pozri obrázok 5).
(vľavo hore) Schéma nastavenia použitého na začlenenie 3DP reaktora do prietokového systému (vpravo hore) získaná v optimalizovanej (dolnej) schéme Huisgenovej schémy cykloadície 57 medzi fenylacetylénom a jódetánom na optimalizáciu a zobrazujúca rýchlosť konverzie reakcie s optimalizovanými parametrami.
Riadením doby zotrvania činidiel v katalytickej časti reaktora a dôsledným sledovaním reakčnej teploty pomocou priamo integrovanej termočlánkovej sondy je možné rýchlo a presne optimalizovať reakčné podmienky s minimálnym časom a spotrebou materiálu. Rýchlo sa zistilo, že najvyššie konverzie boli dosiahnuté, keď sa použila doba zotrvania 15 minút a reakčná teplota 150 °C. Z grafu OD DER a teplotného grafu je možné vidieť, že ako dôležité sú teplotné modelové podmienky M vstavaný optimalizátor využívajúci tieto vybrané výrazy generuje súbor reakčných podmienok navrhnutých tak, aby maximalizovali plochy píkov produktu pri súčasnom znížení plôch píkov východiskového materiálu. Táto optimalizácia priniesla 53 % konverziu triazolového produktu, čo tesne zodpovedalo modelovej predikcii 54 %.
Na základe literatúry, ktorá ukazuje, že oxid meďný (Cu2O) môže pôsobiť ako účinná katalytická látka na nulamocných medených povrchoch v týchto reakciách, bola skúmaná schopnosť predoxidovať povrch reaktora pred uskutočnením reakcie v prúde70,71. Reakcia medzi fenylacetylénom a jódoetánom sa potom uskutočnila opäť za optimálnych podmienok a porovnali sa výťažky, pri ktorých sa zistilo, že táto premena bola porovnaná s východiskovým materiálom >9 %. Monitorovanie pomocou HPLC však ukázalo, že táto konverzia výrazne skrátila nadmerne predĺžený reakčný čas až do približne 90 minút, potom sa zdalo, že sa aktivita ustáli a dosiahne „ustálený stav“. Toto pozorovanie naznačuje, že zdroj katalytickej aktivity sa získava z povrchového oxidu medi, a nie z medeného substrátu s nulovým mocenstvom. Kov Cu sa pri izbovej teplote ľahko oxiduje, aby sa vytvoril CuO a Cu2O, ktoré nie sú samoochranné vrstvy.