Hvala, ker ste obiskali Nature.com.Različica brskalnika, ki jo uporabljate, ima omejeno podporo za CSS.Za najboljšo izkušnjo priporočamo, da uporabite posodobljen brskalnik (ali onemogočite način združljivosti v Internet Explorerju).Medtem bomo za zagotovitev stalne podpore spletno mesto upodobili brez slogov in JavaScripta.
Vrtiljak, ki prikazuje tri diapozitive hkrati.Uporabite gumba Prejšnji in Naslednji, da se premikate po treh diapozitivih hkrati, ali pa uporabite gumbe drsnika na koncu, da se premikate skozi tri diapozitive hkrati.
Aditivna proizvodnja spreminja način, na katerega raziskovalci in industrijalci oblikujejo in izdelujejo kemične naprave za izpolnjevanje svojih posebnih potreb.V tem prispevku poročamo o prvem primeru pretočnega reaktorja, oblikovanega z ultrazvočno aditivno proizvodnjo (UAM) laminacijo trdne kovinske pločevine z neposredno integriranimi katalitičnimi deli in senzorskimi elementi.Tehnologija UAM ne le premaga številne omejitve, ki so trenutno povezane z aditivno proizvodnjo kemičnih reaktorjev, ampak tudi močno razširi zmogljivosti takšnih naprav.Številne biološko pomembne 1,4-disubstituirane 1,2,3-triazolne spojine so bile uspešno sintetizirane in optimizirane s Cu-posredovano 1,3-dipolarno Huisgenovo cikloadicijsko reakcijo z uporabo UAM kemijske naprave.Z uporabo edinstvenih lastnosti UAM in obdelave neprekinjenega toka lahko naprava katalizira tekoče reakcije ter zagotavlja povratne informacije v realnem času za spremljanje in optimizacijo reakcij.
Pretočna kemija je zaradi svojih pomembnih prednosti v primerjavi z razsutim primerkom pomembno in rastoče področje tako v akademskih kot industrijskih okoljih zaradi svoje sposobnosti povečanja selektivnosti in učinkovitosti kemične sinteze.To sega od tvorbe preprostih organskih molekul1 do farmacevtskih spojin2,3 in naravnih izdelkov4,5,6.Več kot 50 % reakcij v fini kemični in farmacevtski industriji ima lahko koristi od neprekinjenega toka7.
V zadnjih letih je naraščal trend skupin, ki želijo zamenjati tradicionalno stekleno posodo ali opremo za pretočno kemijo s prilagodljivimi kemičnimi »reaktorji«8.Iterativno načrtovanje, hitra proizvodnja in tridimenzionalne (3D) zmožnosti teh metod so uporabne za tiste, ki želijo prilagoditi svoje naprave za določen nabor reakcij, naprav ali pogojev.Do danes se je to delo skoraj izključno osredotočalo na uporabo tehnik 3D tiskanja na osnovi polimerov, kot je stereolitografija (SL)9,10,11, modeliranje z zlitjem nanosa (FDM)8,12,13,14 in brizgalno tiskanje7,15., 16. Pomanjkanje zanesljivosti in zmožnosti takšnih naprav za izvajanje širokega spektra kemijskih reakcij/analiz17, 18, 19, 20 je glavni omejevalni dejavnik za širšo uporabo AM na tem področju17, 18, 19, 20.
Zaradi naraščajoče uporabe kemije pretoka in ugodnih lastnosti, povezanih z AM, je treba raziskati boljše tehnike, ki bodo uporabnikom omogočile izdelavo pretočnih reakcijskih posod z izboljšano kemijo in analitičnimi zmogljivostmi.Te metode bi morale uporabnikom omogočiti izbiro med nizom visoko trdnih ali funkcionalnih materialov, ki lahko delujejo v širokem razponu reakcijskih pogojev, ter olajšati različne oblike analitičnega izhoda iz naprave, da se omogoči spremljanje in nadzor reakcije.
En aditivni proizvodni proces, ki se lahko uporablja za razvoj kemičnih reaktorjev po meri, je ultrazvočna aditivna proizvodnja (UAM).Ta metoda polprevodniškega laminiranja listov uporablja ultrazvočne vibracije za tanke kovinske folije, da jih poveže plast za plastjo z minimalnim volumetričnim segrevanjem in visoko stopnjo plastičnega pretoka 21, 22, 23. Za razliko od večine drugih tehnologij AM je UAM mogoče neposredno integrirati s subtraktivno proizvodnjo, znano kot hibridni proizvodni proces, v katerem periodično numerično krmiljenje na kraju samem (CNC) rezkanje ali laserska obdelava določa neto obliko plasti vezi. ed material 24, 25. To pomeni, da uporabnik ni omejen na težave, povezane z odstranjevanjem ostankov prvotnega gradbenega materiala iz majhnih tekočih kanalov, kar se pogosto dogaja pri praškastih in tekočih sistemih AM26,27,28.Ta svoboda oblikovanja se razširi tudi na izbiro razpoložljivih materialov – UAM lahko zlepi kombinacije toplotno podobnih in različnih materialov v enem koraku postopka.Izbira kombinacij materialov zunaj procesa taljenja pomeni, da je mogoče bolje izpolniti mehanske in kemične zahteve posebnih aplikacij.Poleg trdnega lepljenja je še en pojav, ki se pojavi pri ultrazvočnem lepljenju, visoka fluidnost plastičnih materialov pri relativno nizkih temperaturah29,30,31,32,33.Ta edinstvena lastnost UAM omogoča namestitev mehanskih/toplotnih elementov med kovinske plasti brez poškodb.Vgrajeni senzorji UAM lahko olajšajo dostavo informacij v realnem času od naprave do uporabnika prek integrirane analitike.
Prejšnje delo avtorjev32 je pokazalo sposobnost postopka UAM za ustvarjanje kovinskih 3D mikrofluidnih struktur z vgrajenimi zmožnostmi zaznavanja.Ta naprava je samo za spremljanje.Ta članek predstavlja prvi primer mikrofluidnega kemičnega reaktorja, ki ga je izdelal UAM, aktivne naprave, ki ne samo nadzoruje, temveč tudi inducira kemično sintezo s strukturno integriranimi katalitičnimi materiali.Naprava združuje več prednosti, povezanih s tehnologijo UAM pri izdelavi 3D kemičnih naprav, kot so: možnost pretvorbe celotne 3D zasnove neposredno iz modela računalniško podprtega načrtovanja (CAD) v izdelek;izdelava iz več materialov za kombinacijo visoko toplotne prevodnosti in katalitičnih materialov ter toplotnih senzorjev, vgrajenih neposredno med tokove reaktantov za natančen nadzor in upravljanje reakcijske temperature.Za prikaz funkcionalnosti reaktorja je bila knjižnica farmacevtsko pomembnih 1,4-disubstituiranih 1,2,3-triazolnih spojin sintetizirana z bakreno katalizirano 1,3-dipolarno Huisgenovo cikloadicijo.To delo poudarja, kako lahko uporaba znanosti o materialih in računalniško podprtega oblikovanja odpre nove možnosti in priložnosti za kemijo prek interdisciplinarnih raziskav.
Vsa topila in reagenti so bili kupljeni pri Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ali Fischer Scientific in uporabljeni brez predhodnega čiščenja.1H in 13C NMR spektra, posneta pri 400 oziroma 100 MHz, sta bila pridobljena na spektrometru JEOL ECS-400 400 MHz ali spektrometru Bruker Avance II 400 MHz s CDCl3 ali (CD3)2SO kot topilom.Vse reakcije so bile izvedene z uporabo platforme za pretočno kemijo Uniqsis FlowSyn.
UAM je bil uporabljen za izdelavo vseh naprav v tej študiji.Tehnologija je bila izumljena leta 1999 in njene tehnične podrobnosti, parametre delovanja in razvoj od izuma je mogoče preučiti z uporabo naslednjih objavljenih materialov34,35,36,37.Naprava (slika 1) je bila izvedena z uporabo težkega 9 kW sistema SonicLayer 4000® UAM (Fabrisonic, Ohio, ZDA).Materiala, izbrana za pretočno napravo, sta bila Cu-110 in Al 6061. Cu-110 ima visoko vsebnost bakra (najmanj 99,9 % bakra), zaradi česar je dober kandidat za reakcije, ki jih katalizira baker, in se zato uporablja kot »aktivna plast znotraj mikroreaktorja.Al 6061 O se uporablja kot "razsuti" material., kot tudi interkalacijski sloj, ki se uporablja za analizo;interkalacija pomožnih komponent zlitine in žarjeno stanje v kombinaciji s plastjo Cu-110.za katerega je bilo ugotovljeno, da je kemično stabilen z reagenti, uporabljenimi v tem delu.Al 6061 O v kombinaciji s Cu-110 prav tako velja za združljivo kombinacijo materialov za UAM in je zato primeren material za to študijo38,42.Te naprave so navedene v spodnji tabeli 1.
Koraki izdelave reaktorja (1) Substrat iz aluminijeve zlitine 6061 (2) Izdelava spodnjega kanala iz bakrene folije (3) Vstavljanje termoelementov med plasti (4) Zgornji kanal (5) Vhod in izstop (6) Monolitni reaktor.
Filozofija zasnove fluidnega kanala je uporaba vijugaste poti za povečanje razdalje, ki jo prepotuje tekočina znotraj čipa, hkrati pa ohranja obvladljivo velikost čipa.To povečanje razdalje je zaželeno za povečanje kontaktnega časa katalizatorja in reaktanta in zagotavljanje odličnih izkoristkov produkta.Čipi uporabljajo 90° zavoje na koncih ravne poti, da povzročijo turbulentno mešanje v napravi44 in povečajo kontaktni čas tekočine s površino (katalizator).Za nadaljnje izboljšanje mešanja, ki ga je mogoče doseči, zasnova reaktorja vključuje dva dovoda reaktantov, združena v Y-povezavo pred vstopom v odsek mešalne tuljave.Tretji vhod, ki prečka tok na polovici njegove rezidence, je vključen v načrt za prihodnje večstopenjske sintezne reakcije.
Vsi kanali imajo kvadratni profil (brez stožčastih kotov), ​​kar je rezultat periodičnega CNC rezkanja, uporabljenega za ustvarjanje geometrije kanala.Dimenzije kanala so izbrane tako, da zagotavljajo visok (za mikroreaktor) volumetrični izkoristek, vendar dovolj majhne, ​​da olajšajo interakcijo s površino (katalizatorji) za večino tekočin, ki jih vsebuje.Ustrezna velikost temelji na preteklih izkušnjah avtorjev z napravami za reakcijo kovina-tekočina.Notranje mere končnega kanala so bile 750 µm x 750 µm, celotna prostornina reaktorja pa 1 ml.V zasnovo je vključen vgrajen priključek (navoj 1/4″-28 UNF), ki omogoča enostavno povezovanje naprave s komercialno opremo za pretočno kemijo.Velikost kanala je omejena z debelino materiala folije, njenimi mehanskimi lastnostmi in parametri vezave, ki se uporabljajo z ultrazvokom.Pri določeni širini za dani material bo material "povsedel" v ustvarjen kanal.Trenutno ni posebnega modela za ta izračun, zato se največja širina kanala za dani material in zasnovo določi eksperimentalno, v tem primeru širina 750 µm ne bo povzročila povešanja.
Oblika (kvadrat) kanala se določi s kvadratnim rezalnikom.Obliko in velikost kanalov je mogoče spreminjati na CNC strojih z uporabo različnih rezalnih orodij, da se dosežejo različne pretočnosti in karakteristike.Primer ustvarjanja ukrivljenega kanala z orodjem 125 µm lahko najdete v Monaghan45.Ko je sloj folije nanešen ravno, bo imel nanos folije na kanale ravno (kvadratno) površino.V tem delu je bila za ohranitev simetrije kanala uporabljena kvadratna kontura.
Med programirano pavzo v proizvodnji so temperaturni senzorji termočlenov (tip K) vgrajeni neposredno v napravo med zgornjo in spodnjo skupino kanalov (slika 1 – stopnja 3).Ti termočleni lahko nadzorujejo temperaturne spremembe od -200 do 1350 °C.
Postopek nanašanja kovin izvaja UAM rog z uporabo kovinske folije širine 25,4 mm in debeline 150 mikronov.Te plasti folije so povezane v vrsto sosednjih trakov, da pokrijejo celotno gradbeno površino;velikost odloženega materiala je večja od končnega izdelka, saj postopek odštevanja ustvari končno čisto obliko.CNC obdelava se uporablja za obdelavo zunanjih in notranjih obrisov opreme, kar ima za posledico površinsko obdelavo opreme in kanalov, ki ustreza izbranemu orodju in CNC procesnim parametrom (v tem primeru približno 1,6 µm Ra).Neprekinjeno, neprekinjeno ultrazvočno pršenje materiala in obdelovalni cikli se uporabljajo v celotnem proizvodnem procesu naprave, da se zagotovi ohranitev dimenzijske natančnosti in da končni del ustreza stopnjam natančnosti CNC finega rezkanja.Širina kanala, ki se uporablja za to napravo, je dovolj majhna, da zagotovi, da material folije ne "povesi" v kanalu za tekočino, tako da ima kanal kvadraten presek.Morebitne vrzeli v materialu folije in parametre procesa UAM je eksperimentalno določil proizvodni partner (Fabrisonic LLC, ZDA).
Študije so pokazale, da je na vmesniku 46, 47 spojine UAM malo difuzije elementov brez dodatne toplotne obdelave, zato za naprave v tem delu ostane plast Cu-110 drugačna od plasti Al 6061 in se dramatično spremeni.
Namestite predhodno kalibriran regulator protitlaka (BPR) pri 250 psi (1724 kPa) za reaktorjem in črpajte vodo skozi reaktor s hitrostjo 0,1 do 1 ml min-1.Tlak v reaktorju je bil nadzorovan s pretvornikom tlaka FlowSyn, vgrajenim v sistem, da se zagotovi, da lahko sistem vzdržuje stalen stabilen tlak.Potencialni temperaturni gradienti v pretočnem reaktorju so bili preizkušeni z iskanjem morebitnih razlik med termočleni, vgrajenimi v reaktor, in termočleni, vgrajenimi v grelno ploščo čipa FlowSyn.To dosežemo s spreminjanjem programirane temperature kuhališča med 100 in 150 °C v korakih po 25 °C in spremljanjem morebitnih razlik med programirano in zabeleženo temperaturo.To je bilo doseženo z uporabo zapisovalnika podatkov tc-08 (PicoTech, Cambridge, Združeno kraljestvo) in priložene programske opreme PicoLog.
Pogoji za reakcijo cikloadicije fenilacetilena in jodoetana so optimizirani (Shema 1-Cikloadicija fenilacetilena in jodoetana, Shema 1-Cikloadicija fenilacetilena in jodoetana).Ta optimizacija je bila izvedena z uporabo pristopa popolne faktorske zasnove eksperimentov (DOE), pri čemer sta kot spremenljivki uporabili temperaturo in čas zadrževanja, medtem ko je razmerje alkin:azid določeno na 1:2.
Pripravili smo ločene raztopine natrijevega azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetana (0,25 M, DMF) in fenilacetilena (0,125 M, DMF).1,5 ml alikvot vsake raztopine smo zmešali in prečrpali skozi reaktor pri želeni hitrosti pretoka in temperaturi.Odziv modela je bil vzet kot razmerje med površino vrha produkta triazola in začetnim materialom fenilacetilena in je bil določen s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC).Zaradi doslednosti analize so bile vse reakcije posnete takoj po tem, ko je reakcijska mešanica zapustila reaktor.Območja parametrov, izbrana za optimizacijo, so prikazana v tabeli 2.
Vse vzorce smo analizirali s sistemom Chromaster HPLC (VWR, PA, ZDA), ki ga sestavljajo kvartarna črpalka, kolonska pečica, UV detektor s spremenljivo valovno dolžino in samodejni vzorčevalnik.Kolona je bila Equivalence 5 C18 (VWR, PA, ZDA), 4,6 x 100 mm, velikost delcev 5 µm, vzdrževana pri 40 °C.Topilo je bil izokratični metanol:voda 50:50 pri pretoku 1,5 ml·min-1.Volumen injekcije je bil 5 μl, valovna dolžina detektorja pa 254 nm.% površine vrhov za vzorec DOE je bil izračunan samo iz površin vrhov preostalih alkinskih in triazolnih produktov.Uvedba izhodnega materiala omogoča identifikacijo ustreznih vrhov.
Združevanje rezultatov analize reaktorja s programsko opremo MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Švedska) je omogočilo temeljito analizo trendov rezultatov in določitev optimalnih reakcijskih pogojev za to cikloadicijo.Z zagonom vgrajenega optimizatorja in izbiro vseh pomembnih pogojev modela se ustvari nabor reakcijskih pogojev, ki so zasnovani tako, da povečajo površino vrha izdelka, medtem ko zmanjšajo površino vrha za surovino acetilena.
Oksidacijo površine bakra v katalitični reakcijski komori smo dosegli z uporabo raztopine vodikovega peroksida (36 %), ki teče skozi reakcijsko komoro (pretok = 0,4 ml min-1, zadrževalni čas = 2,5 min) pred sintezo vsake triazolne spojine.knjižnica.
Ko je bil določen optimalni nabor pogojev, so bili uporabljeni za vrsto derivatov acetilena in haloalkana, da bi omogočili sestavo majhne sintezne knjižnice in s tem vzpostavili možnost uporabe teh pogojev za širši nabor potencialnih reagentov (slika 1).2).
Pripravite ločene raztopine natrijevega azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanov (0,25 M, DMF) in alkinov (0,125 M, DMF).Alikvote po 3 ml vsake raztopine smo zmešali in prečrpali skozi reaktor s hitrostjo 75 µl/min in temperaturo 150 °C.Celoten volumen smo zbrali v vialo in razredčili z 10 ml etil acetata.Raztopino vzorca smo sprali s 3 x 10 ml vode.Vodne plasti smo združili in ekstrahirali z 10 ml etil acetata, nato smo organske plasti združili, sprali s 3 × 10 ml slanice, posušili nad MgS04 in filtrirali, nato pa topilo odstranili v vakuumu.Vzorce smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu z uporabo etil acetata pred analizo s kombinacijo HPLC, 1H NMR, 13C NMR in masne spektrometrije visoke ločljivosti (HR-MS).
Vsi spektri so bili pridobljeni z uporabo Thermofischer Precision Orbitrap masnega spektrometra z ESI kot virom ionizacije.Vsi vzorci so bili pripravljeni z uporabo acetonitrila kot topila.
TLC analiza je bila izvedena na silicijevih ploščah z aluminijastim substratom.Plošče smo vizualizirali z UV svetlobo (254 nm) ali barvanjem z vanilinom in segrevanjem.
Vsi vzorci so bili analizirani s sistemom VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Združeno kraljestvo), opremljenim s samodejnim vzorčevalnikom, binarno črpalko s kolonsko pečico in detektorjem z eno valovno dolžino.Uporabljena je bila kolona ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škotska).
Injekcije (5 µl) so bile narejene neposredno iz razredčene surove reakcijske zmesi (razredčitev 1:10) in analizirane z vodo:metanolom (50:50 ali 70:30), razen pri nekaterih vzorcih z uporabo sistema topil 70:30 (označenega kot zvezdica) pri pretoku 1,5 ml/min.Kolono smo vzdrževali pri 40 °C.Valovna dolžina detektorja je 254 nm.
% površine vrha vzorca je bil izračunan iz površine vrha preostalega alkina, samo produkta triazola, uvedba izhodnega materiala pa je omogočila identifikacijo ustreznih vrhov.
Vse vzorce smo analizirali s Thermo iCAP 6000 ICP-OES.Vsi umeritveni standardi so bili pripravljeni z uporabo standardne raztopine Cu s 1000 ppm v 2 % dušikovi kislini (SPEX Certi Prep).Vse standarde smo pripravili v raztopini 5% DMF in 2% HNO3, vse vzorce pa 20-krat razredčili z raztopino vzorca DMF-HNO3.
UAM uporablja ultrazvočno varjenje kovin kot metodo spajanja kovinske folije, ki se uporablja za izdelavo končnega sklopa.Ultrazvočno varjenje kovin uporablja vibrirajoče kovinsko orodje (imenovano rog ali ultrazvočni rog) za pritisk na folijo/predhodno utrjeno plast, ki jo je treba povezati/predhodno utrditi z vibriranjem materiala.Za neprekinjeno delovanje ima sonotroda cilindrično obliko in se valja po površini materiala, lepi celotno območje.Pri pritisku in vibracijah lahko oksidi na površini materiala počijo.Konstanten pritisk in tresenje lahko povzroči uničenje hrapavosti materiala 36 .Tesen stik z lokalno toploto in tlakom vodi do trdne fazne vezi na mejah materiala;lahko tudi spodbuja kohezijo s spreminjanjem površinske energije48.Narava veznega mehanizma premaga številne težave, povezane s spremenljivo temperaturo taline in učinki visoke temperature, ki so omenjeni v drugih tehnologijah aditivne proizvodnje.To omogoča direktno povezavo (tj. brez spreminjanja površine, polnil ali lepil) več plasti različnih materialov v eno samo konsolidirano strukturo.
Drugi ugoden dejavnik za CAM je visoka stopnja plastičnega tečenja, opažena v kovinskih materialih tudi pri nizkih temperaturah, tj. precej pod tališčem kovinskih materialov.Kombinacija ultrazvočnih vibracij in tlaka povzroči visoko stopnjo lokalne migracije meja zrn in rekristalizacije brez znatnega povišanja temperature, ki je tradicionalno povezano z razsutimi materiali.Med ustvarjanjem končnega sklopa lahko ta pojav uporabimo za vgradnjo aktivnih in pasivnih komponent med plasti kovinske folije, plast za plastjo.Elementi, kot so optična vlakna 49, ojačitev 46, elektronika 50 in termočleni (to delo), so bili uspešno integrirani v strukture UAM za ustvarjanje aktivnih in pasivnih kompozitnih sklopov.
V tem delu so bile uporabljene tako različne zmožnosti vezave materiala kot zmožnosti interkalacije UAM za ustvarjanje idealnega mikroreaktorja za katalitično kontrolo temperature.
V primerjavi s paladijem (Pd) in drugimi običajno uporabljenimi kovinskimi katalizatorji ima Cu kataliza več prednosti: (i) Ekonomsko je Cu cenejši od mnogih drugih kovin, ki se uporabljajo v katalizi, in je zato privlačna možnost za kemično industrijo (ii) obseg reakcij navzkrižnega spajanja, ki jih katalizira Cu, se širi in zdi se, da nekoliko dopolnjujejo metodologije, ki temeljijo na Pd51, 52, 53 ( iii) Cu-katalizirane reakcije dobro delujejo v odsotnosti drugih ligandov.Ti ligandi so pogosto strukturno preprosti in poceni.po želji, medtem ko so tisti, ki se uporabljajo v Pd kemiji, pogosto zapleteni, dragi in občutljivi na zrak (iv) Cu, še posebej znan po svoji zmožnosti vezave alkinov v sintezi, kot sta Sonogashirina bimetalna katalizirana sklopka in cikloadicija z azidi (kliknite kemijo) (v) Cu lahko tudi spodbuja arilacijo nekaterih nukleofilov v reakcijah tipa Ullmann.
Pred kratkim so bili prikazani primeri heterogenizacije vseh teh reakcij v prisotnosti Cu(0).To je v veliki meri posledica farmacevtske industrije in vse večjega poudarka na pridobivanju in ponovni uporabi kovinskih katalizatorjev55,56.
Reakcija 1,3-dipolarne cikloadicije med acetilenom in azidom v 1,2,3-triazol, ki jo je prvi predlagal Huisgen v šestdesetih letih prejšnjega stoletja57, velja za sinergistično demonstracijsko reakcijo.Nastali fragmenti 1,2,3 triazola so še posebej zanimivi kot farmakofor pri odkrivanju zdravil zaradi njihove biološke uporabe in uporabe v različnih terapevtskih sredstvih 58.
Ta reakcija je ponovno pridobila pozornost, ko so Sharpless in drugi predstavili koncept »kemije klikov«59.Izraz »kemija klikov« se uporablja za opis robustnega in selektivnega niza reakcij za hitro sintezo novih spojin in kombinatoričnih knjižnic z uporabo heteroatomske vezi (CXC)60.Sintetična privlačnost teh reakcij je posledica visokih izkoristkov, povezanih z njimi.pogoji so preprosti, odpornost na kisik in vodo ter ločevanje produktov je preprosto61.
Klasična 1,3-dipolna Huisgenova cikloadicija ne sodi v kategorijo "kemije klika".Vendar pa sta Medal in Sharpless pokazala, da je ta dogodek spajanja azid-alkin podvržen 107–108 v prisotnosti Cu(I) v primerjavi z znatnim pospeševanjem hitrosti nekatalitske 1,3-dipolarne cikloadicije 62,63.Ta napredni reakcijski mehanizem ne zahteva zaščitnih skupin ali ostrih reakcijskih pogojev in zagotavlja skoraj popolno pretvorbo in selektivnost v 1,4-disubstituirane 1,2,3-triazole (anti-1,2,3-triazole) skozi čas (slika 3).
Izometrični rezultati običajnih in z bakrom kataliziranih Huisgenovih cikloadicij.Cu(I)-katalizirane Huisgenove cikloadicije dajejo le 1,4-disubstituirane 1,2,3-triazole, medtem ko toplotno inducirane Huisgenove cikloadicije tipično dajejo 1,4- in 1,5-triazolom mešanico stereoizomerov azolov v razmerju 1:1.
Večina protokolov vključuje redukcijo stabilnih virov Cu(II), kot je redukcija CuSO4 ali spojine Cu(II)/Cu(0) v kombinaciji z natrijevimi solmi.V primerjavi z drugimi kovinsko kataliziranimi reakcijami ima uporaba Cu(I) glavne prednosti, saj je poceni in enostavna za uporabo.
Kinetične in izotopske študije Worrella et al.65 so pokazali, da sta v primeru terminalnih alkinov dva ekvivalenta bakra vključena v aktiviranje reaktivnosti vsake molekule glede na azid.Predlagani mehanizem poteka skozi šestčlenski bakrov kovinski obroč, ki ga tvori koordinacija azida na σ-vezan bakrov acetilid z π-vezanim bakrom kot stabilnim donorskim ligandom.Bakrovi triazolilni derivati ​​nastanejo kot posledica krčenja obroča, ki mu sledi razpad protonov, da nastanejo triazolni produkti in zaprejo katalitični cikel.
Čeprav so prednosti naprav za pretočno kemijo dobro dokumentirane, je obstajala želja po vključitvi analitičnih orodij v te sisteme za spremljanje procesa v realnem času na kraju samem66,67.UAM se je izkazal kot ustrezna metoda za načrtovanje in izdelavo zelo kompleksnih 3D pretočnih reaktorjev iz katalitično aktivnih, toplotno prevodnih materialov z neposredno vgrajenimi senzorskimi elementi (slika 4).
Pretočni reaktor iz aluminija in bakra, izdelan z ultrazvočno aditivno proizvodnjo (UAM) s kompleksno strukturo notranjih kanalov, vgrajenimi termočleni in katalitično reakcijsko komoro.Za vizualizacijo notranjih poti tekočine je prikazan tudi prozoren prototip, izdelan s stereolitografijo.
Da bi zagotovili, da so reaktorji izdelani za prihodnje organske reakcije, je treba topila varno segreti nad njihovo vrelišče;so tlačno in temperaturno testirani.Tlačni preizkus je pokazal, da sistem vzdržuje stabilen in stalen tlak tudi pri povišanem tlaku v sistemu (1,7 MPa).Hidrostatični testi so bili izvedeni pri sobni temperaturi z uporabo H2O kot tekočine.
Priključitev vgrajenega (slika 1) termočlena na zapisovalnik temperaturnih podatkov je pokazala, da je bila temperatura termočlena 6 °C (± 1 °C) pod programirano temperaturo v sistemu FlowSyn.Običajno povišanje temperature za 10 °C podvoji hitrost reakcije, tako da lahko temperaturna razlika le nekaj stopinj bistveno spremeni hitrost reakcije.Ta razlika je posledica izgube temperature v celotnem RPV zaradi visoke toplotne difuzivnosti materialov, uporabljenih v proizvodnem procesu.Ta toplotni odmik je konstanten in ga je zato mogoče upoštevati pri nastavljanju opreme, da zagotovimo, da so med reakcijo dosežene in izmerjene natančne temperature.Tako to spletno orodje za spremljanje omogoča strog nadzor nad temperaturo reakcije in prispeva k natančnejši optimizaciji procesa in razvoju optimalnih pogojev.Ti senzorji se lahko uporabljajo tudi za zaznavanje eksotermnih reakcij in preprečevanje uhajajočih reakcij v velikih sistemih.
Reaktor, predstavljen v tem prispevku, je prvi primer uporabe tehnologije UAM pri izdelavi kemičnih reaktorjev in obravnava več glavnih omejitev, ki so trenutno povezane z AM/3D tiskanjem teh naprav, kot so: (i) premagovanje opaženih težav, povezanih s predelavo bakra ali aluminijeve zlitine (ii) izboljšana ločljivost notranjega kanala v primerjavi z metodami taljenja s plastjo prahu (PBF), kot je selektivno lasersko taljenje (SLM)25,69 Slab pretok materiala in ro ugh površinska tekstura26 (iii) nižja temperatura obdelave, ki olajša neposredno povezovanje senzorjev, kar ni mogoče v tehnologiji prašnih postelj, (v) premagovanje slabih mehanskih lastnosti in občutljivosti komponent na osnovi polimerov na različna običajna organska topila17,19.
Funkcionalnost reaktorja je bila dokazana s serijo reakcij cikloadicije alkinazida, kataliziranih z bakrom, v pogojih neprekinjenega toka (slika 2).Ultrazvočni tiskani bakreni reaktor, prikazan na sl.4 je bil integriran s komercialnim pretočnim sistemom in uporabljen za sintezo azidne knjižnice različnih 1,4-disubstituiranih 1,2,3-triazolov z uporabo temperaturno nadzorovane reakcije acetilena in halogenidov alkilne skupine v prisotnosti natrijevega klorida (slika 3).Uporaba pristopa neprekinjenega toka zmanjša varnostna vprašanja, ki se lahko pojavijo pri šaržnih procesih, saj ta reakcija proizvaja zelo reaktivne in nevarne azidne intermediate [317], [318].Sprva je bila reakcija optimizirana za cikloadicijo fenilacetilena in jodoetana (Shema 1 – Cikloadicija fenilacetilena in jodoetana) (glej sliko 5).
(Zgoraj levo) Shema nastavitve, ki se uporablja za vključitev reaktorja 3DP v pretočni sistem (zgoraj desno), pridobljen iz optimizirane (spodnje) sheme cikloadicijske sheme Huisgen 57 med fenilacetilenom in jodoetanom za optimizacijo in prikazuje optimizirane parametre stopnje pretvorbe reakcije.
Z nadzorovanjem zadrževalnega časa reaktantov v katalitskem delu reaktorja in skrbnim spremljanjem reakcijske temperature z neposredno vgrajenim senzorjem termoelementa je mogoče hitro in natančno optimizirati reakcijske pogoje z najmanj časa in materialov.Hitro je bilo ugotovljeno, da je bila najvišja pretvorba dosežena z uporabo zadrževalnega časa 15 minut in reakcijske temperature 150 °C.Iz grafa koeficientov programske opreme MODDE je razvidno, da sta tako zadrževalni čas kot reakcijska temperatura pomembna pogoja modela.Zagon vgrajenega optimizatorja z uporabo teh izbranih pogojev ustvari nabor reakcijskih pogojev, zasnovanih za maksimiranje površin vrhov produkta, hkrati pa zmanjšanje površin vrhov izhodnega materiala.Ta optimizacija je prinesla 53-odstotno pretvorbo produkta triazola, kar se je natančno ujemalo z napovedjo modela 54 %.