Hvala, ker ste obiskali Nature.com. Različica brskalnika, ki jo uporabljate, ima omejeno podporo za CSS. Za najboljšo izkušnjo priporočamo, da uporabite posodobljen brskalnik (ali onemogočite način združljivosti v Internet Explorerju). Medtem bomo za zagotovitev nadaljnje podpore spletno mesto prikazali brez slogov in JavaScripta.
Vrtiljak, ki hkrati prikazuje tri diapozitive. Za premikanje med tremi diapozitivi hkrati uporabite gumba Prejšnji in Naslednji ali pa drsnike na koncu za premikanje med tremi diapozitivi hkrati.
Aditivna proizvodnja spreminja način, kako raziskovalci in industrialci načrtujejo in izdelujejo kemične naprave, da bi zadostili svojim specifičnim potrebam. V tem članku poročamo o prvem primeru pretočnega reaktorja, ki je nastal z ultrazvočno laminacijo trdne kovinske pločevine z neposredno integriranimi katalitičnimi deli in senzorskimi elementi z aditivno proizvodnjo (UAM). Tehnologija UAM ne le premaga številne omejitve, ki so trenutno povezane z aditivno proizvodnjo kemičnih reaktorjev, temveč tudi močno širi zmogljivosti takšnih naprav. Številne biološko pomembne 1,4-disubstituirane 1,2,3-triazolne spojine so bile uspešno sintetizirane in optimizirane z 1,3-dipolarno Huisgenovo cikloadicijo, posredovano s Cu, z uporabo kemijske naprave UAM. Z uporabo edinstvenih lastnosti UAM in neprekinjenega pretočnega procesiranja je naprava sposobna katalizirati tekoče reakcije in zagotavljati povratne informacije v realnem času za spremljanje in optimizacijo reakcij.
Zaradi svojih pomembnih prednosti pred kemijo v razsutem stanju je pretočna kemija pomembno in rastoče področje tako v akademskem kot industrijskem okolju, saj lahko poveča selektivnost in učinkovitost kemijske sinteze. To sega od tvorbe preprostih organskih molekul1 do farmacevtskih spojin2,3 in naravnih produktov4,5,6. Več kot 50 % reakcij v industriji fine kemije in farmacevtske industrije lahko izkoristi prednosti neprekinjenega pretoka7.
V zadnjih letih narašča trend skupin, ki si prizadevajo nadomestiti tradicionalno steklovino ali opremo za pretočno kemijo s prilagodljivimi kemičnimi "reaktorji"8. Iterativno načrtovanje, hitra izdelava in tridimenzionalne (3D) zmogljivosti teh metod so uporabne za tiste, ki želijo prilagoditi svoje naprave za določen nabor reakcij, naprav ali pogojev. Do danes se je to delo osredotočalo skoraj izključno na uporabo tehnik 3D-tiskanja na osnovi polimerov, kot so stereolitografija (SL)9,10,11, modeliranje taljenega nanašanja (FDM)8,12,13,14 in brizgalno tiskanje7,15, 16. Pomanjkanje zanesljivosti in zmožnosti takšnih naprav za izvajanje širokega spektra kemijskih reakcij/analiz17, 18, 19, 20 je glavni omejujoči dejavnik za širšo uporabo aditivne tehnologij na tem področju17, 18, 19, 20.
Zaradi vse večje uporabe pretočne kemije in ugodnih lastnosti, povezanih z aditivno predelavo (AM), je treba raziskati boljše tehnike, ki bodo uporabnikom omogočile izdelavo pretočnih reakcijskih posod z izboljšanimi kemijskimi in analitičnimi zmogljivostmi. Te metode bi morale uporabnikom omogočiti izbiro med vrsto visoko trdnih ali funkcionalnih materialov, ki lahko delujejo v širokem razponu reakcijskih pogojev, ter olajšati različne oblike analitičnega izhoda iz naprave, da se omogoči spremljanje in nadzor reakcije.
En aditiven proizvodni proces, ki ga je mogoče uporabiti za razvoj kemičnih reaktorjev po meri, je ultrazvočna aditivna proizvodnja (UAM). Ta metoda laminiranja plošč v trdnem stanju uporablja ultrazvočne vibracije na tankih kovinskih folijah, da jih plast za plastjo poveže z minimalnim volumetričnim segrevanjem in visoko stopnjo plastičnega toka 21, 22, 23. Za razliko od večine drugih tehnologij aditivne proizvodnje je mogoče UAM neposredno integrirati s subtraktivno proizvodnjo, znano kot hibridni proizvodni proces, pri katerem periodično numerično krmiljenje (CNC) na kraju samem (in situ) ali laserska obdelava določa neto obliko plasti vezanega materiala 24, 25. To pomeni, da uporabnik ni omejen na težave, povezane z odstranjevanjem ostankov originalnega gradbenega materiala iz majhnih tekočih kanalov, kar je pogosto v sistemih s prahom in tekočino AM26,27,28. Ta svoboda oblikovanja se razteza tudi na izbiro razpoložljivih materialov – UAM lahko veže kombinacije toplotno podobnih in različnih materialov v enem samem procesnem koraku. Izbira kombinacij materialov, ki presega postopek taljenja, pomeni, da je mogoče bolje izpolniti mehanske in kemijske zahteve specifičnih aplikacij. Poleg trdnega vezanja se pri ultrazvočnem vezanju pojavlja tudi visoka fluidnost plastičnih materialov pri relativno nizkih temperaturah29,30,31,32,33. Ta edinstvena lastnost UAM omogoča namestitev mehanskih/toplotnih elementov med kovinske plasti brez poškodb. Vgrajeni senzorji UAM lahko olajšajo posredovanje informacij v realnem času iz naprave uporabniku prek integrirane analitike.
Prejšnje delo avtorjev32 je pokazalo sposobnost postopka UAM za ustvarjanje kovinskih 3D mikrofluidnih struktur z vgrajenimi senzorskimi zmogljivostmi. Ta naprava je namenjena izključno spremljanju. Ta članek predstavlja prvi primer mikrofluidnega kemičnega reaktorja, ki ga je izdelal UAM, aktivne naprave, ki ne le nadzoruje, ampak tudi inducira kemijsko sintezo s strukturno integriranimi katalitičnimi materiali. Naprava združuje več prednosti, povezanih s tehnologijo UAM pri izdelavi 3D kemičnih naprav, kot so: možnost pretvorbe celotne 3D zasnove neposredno iz modela računalniško podprtega načrtovanja (CAD) v izdelek; večmaterialna izdelava za kombinacijo visoke toplotne prevodnosti in katalitičnih materialov ter toplotni senzorji, vgrajeni neposredno med tokove reaktantov za natančen nadzor in upravljanje reakcijske temperature. Za demonstracijo funkcionalnosti reaktorja je bila sintetizirana knjižnica farmacevtsko pomembnih 1,4-disubstituiranih 1,2,3-triazolnih spojin z bakrom katalizirano 1,3-dipolarno Huisgenovo cikloadicijo. To delo poudarja, kako lahko uporaba znanosti o materialih in računalniško podprtega načrtovanja odpre nove možnosti in priložnosti za kemijo s pomočjo interdisciplinarnih raziskav.
Vsa topila in reagenti so bili kupljeni pri Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ali Fischer Scientific in uporabljeni brez predhodnega čiščenja. 1H in 13C NMR spektri, posneti pri 400 oziroma 100 MHz, so bili pridobljeni na spektrometru JEOL ECS-400 400 MHz ali spektrometru Bruker Avance II 400 MHz s CDCl3 ali (CD3)2SO4 kot topilom. Vse reakcije so bile izvedene z uporabo platforme za pretočno kemijo Uniqsis FlowSyn.
Za izdelavo vseh naprav v tej študiji je bila uporabljena UAM. Tehnologija je bila izumljena leta 1999, njene tehnične podrobnosti, obratovalne parametre in razvoj od izuma pa je mogoče preučiti z uporabo naslednjih objavljenih gradiv34,35,36,37. Naprava (slika 1) je bila implementirana z uporabo težkega 9 kW sistema SonicLayer 4000® UAM (Fabrisonic, Ohio, ZDA). Materiala, izbrana za pretočno napravo, sta bila Cu-110 in Al 6061. Cu-110 ima visoko vsebnost bakra (najmanj 99,9 % bakra), zaradi česar je dober kandidat za reakcije, katalizirane z bakrom, in se zato uporablja kot "aktivna plast znotraj mikroreaktorja". Al 6061 O se uporablja kot "material v razsutem stanju". , kot tudi interkalacijski sloj, ki se uporablja za analizo; interkalacija pomožnih komponent zlitine in žarjeno stanje v kombinaciji s plastjo Cu-110. Ugotovljeno je bilo, da je kemično stabilen z reagenti, uporabljenimi v tem delu. Al 6061 O v kombinaciji s Cu-110 velja tudi za združljivo kombinacijo materialov za UAM in je zato primeren material za to študijo38,42. Te naprave so navedene v spodnji tabeli 1.
Koraki izdelave reaktorja (1) Podlaga iz aluminijeve zlitine 6061 (2) Izdelava spodnjega kanala iz bakrene folije (3) Vstavitev termočlenov med plasti (4) Zgornji kanal (5) Vhod in izhod (6) Monolitni reaktor.
Filozofija zasnove fluidnega kanala je uporaba vijugaste poti za povečanje razdalje, ki jo tekočina prepotuje znotraj čipa, hkrati pa ohranja obvladljivo velikost čipa. To povečanje razdalje je zaželeno za povečanje časa stika med katalizatorjem in reaktantom ter zagotavljanje odličnega izkoristka produkta. Čipi uporabljajo 90° ovinke na koncih ravne poti, da povzročijo turbulentno mešanje znotraj naprave44 in povečajo čas stika tekočine s površino (katalizatorjem). Za nadaljnje izboljšanje mešanja, ki ga je mogoče doseči, zasnova reaktorja vključuje dva vhoda za reaktante, združena v Y-povezavi, preden vstopita v odsek mešalne tuljave. Tretji vhod, ki prečka tok na polovici svojega bivanja, je vključen v načrt za prihodnje večstopenjske sintezne reakcije.
Vsi kanali imajo kvadratni profil (brez zožitvenih kotov), ​​kar je rezultat periodičnega CNC rezkanja, ki se uporablja za ustvarjanje geometrije kanala. Dimenzije kanalov so izbrane tako, da zagotavljajo visok (za mikroreaktor) volumetrični izkoristek, a hkrati dovolj majhne, ​​da olajšajo interakcijo s površino (katalizatorji) za večino tekočin, ki jih vsebujejo. Ustrezna velikost temelji na preteklih izkušnjah avtorjev z napravami za reakcije kovina-tekočina. Notranje dimenzije končnega kanala so bile 750 µm x 750 µm, skupna prostornina reaktorja pa 1 ml. V zasnovo je vključen vgrajen priključek (navoj 1/4″-28 UNF), ki omogoča enostavno povezovanje naprave s komercialno opremo za pretočno kemijo. Velikost kanala je omejena z debelino folijskega materiala, njegovimi mehanskimi lastnostmi in parametri vezanja, ki se uporabljajo pri ultrazvoku. Pri določeni širini za dani material se bo material "usedel" v ustvarjeni kanal. Trenutno za ta izračun ni specifičnega modela, zato se največja širina kanala za dani material in zasnovo določi eksperimentalno, pri čemer širina 750 µm ne bo povzročila povesa.
Oblika (kvadrat) kanala se določi s kvadratnim rezalnikom. Obliko in velikost kanalov je mogoče spreminjati na CNC strojih z uporabo različnih rezalnih orodij, da se dosežejo različne pretoke in značilnosti. Primer ustvarjanja ukrivljenega kanala z orodjem 125 µm najdete v Monaghan45. Ko je plast folije nanesena ravno, bo nanos folijskega materiala na kanale imel ravno (kvadratno) površino. V tem delu je bil uporabljen kvadratni kontur za ohranitev simetrije kanala.
Med programiranim premorom v proizvodnji so v napravo med zgornjo in spodnjo skupino kanalov (slika 1 – 3. faza) vgrajeni termočleni temperaturni senzorji (tip K). Ti termočleni lahko nadzorujejo temperaturne spremembe od -200 do 1350 °C.
Postopek nanašanja kovine se izvaja z rogom UAM z uporabo kovinske folije širine 25,4 mm in debeline 150 mikronov. Te plasti folije so povezane v vrsto sosednjih trakov, ki pokrivajo celotno površino izdelave; velikost nanesenega materiala je večja od končnega izdelka, saj postopek odštevanja ustvari končno čisto obliko. CNC obdelava se uporablja za obdelavo zunanjih in notranjih kontur opreme, kar ima za posledico površinsko obdelavo opreme in kanalov, ki ustreza izbranemu orodju in parametrom CNC procesa (v tem primeru približno 1,6 µm Ra). V celotnem proizvodnem procesu naprave se uporabljajo neprekinjeni, neprekinjeni cikli ultrazvočnega brizganja materiala in obdelave, da se zagotovi ohranjanje dimenzijske natančnosti in da končni del ustreza ravni natančnosti CNC finega rezkanja. Širina kanala, uporabljenega za to napravo, je dovolj majhna, da se folijski material ne "usede" v kanalu za tekočino, zato ima kanal kvadraten prečni prerez. Morebitne reže v folijskem materialu in parametre postopka UAM je eksperimentalno določil proizvodni partner (Fabrisonic LLC, ZDA).
Študije so pokazale, da na vmesniku 46, 47 spojine UAM pride do majhne difuzije elementov brez dodatne toplotne obdelave, zato se pri napravah v tem delu plast Cu-110 razlikuje od plasti Al 6061 in se dramatično spremeni.
Namestite predhodno umerjen regulator protitlaka (BPR) pri 250 psi (1724 kPa) za reaktorjem in črpajte vodo skozenj s pretokom od 0,1 do 1 ml min-1. Tlak v reaktorju smo spremljali s tlačnim pretvornikom FlowSyn, vgrajenim v sistem, da bi zagotovili, da sistem lahko vzdržuje konstanten, enakomeren tlak. Potencialne temperaturne gradiente v pretočnem reaktorju smo preizkusili z iskanjem razlik med termočleni, vgrajenimi v reaktor, in termočleni, vgrajenimi v grelno ploščo čipa FlowSyn. To dosežemo s spreminjanjem programirane temperature grelne plošče med 100 in 150 °C v korakih po 25 °C ter spremljanjem razlik med programirano in zabeleženo temperaturo. To dosežemo z uporabo zapisovalnika podatkov tc-08 (PicoTech, Cambridge, Združeno kraljestvo) in priložene programske opreme PicoLog.
Pogoji za cikloadicijo fenilacetilena in jodoetana so optimizirani (Shema 1 - Cikloadicija fenilacetilena in jodoetana, Shema 1 - Cikloadicija fenilacetilena in jodoetana). Ta optimizacija je bila izvedena z uporabo pristopa polne faktorske zasnove poskusov (DOE), pri čemer sta bili kot spremenljivki uporabljeni temperatura in čas zadrževanja, razmerje alkin:azid pa je bilo določeno na 1:2.
Pripravljene so bile ločene raztopine natrijevega azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetana (0,25 M, DMF) in fenilacetilena (0,125 M, DMF). 1,5 ml alikvot vsake raztopine je bil zmešan in prečrpan skozi reaktor pri želeni hitrosti pretoka in temperaturi. Odziv modela je bil vzet kot razmerje med površino vrha triazolnega produkta in izhodnim materialom fenilacetilena in je bil določen z visokozmogljivo tekočinsko kromatografijo (HPLC). Zaradi doslednosti analize so bile vse reakcije izvedene takoj po tem, ko je reakcijska zmes zapustila reaktor. Območja parametrov, izbrana za optimizacijo, so prikazana v tabeli 2.
Vsi vzorci so bili analizirani z uporabo sistema Chromaster HPLC (VWR, PA, ZDA), ki je sestavljen iz kvaternarne črpalke, kolonske peči, UV-detektorja s spremenljivo valovno dolžino in samodejnega vzorčevalnika. Kolona je bila Equivalence 5 C18 (VWR, PA, ZDA), 4,6 x 100 mm, velikost delcev 5 µm, vzdrževana pri 40 °C. Topilo je bilo izokratsko metanol:voda 50:50 s pretokom 1,5 ml·min-1. Volumen vbrizga je bil 5 μl, valovna dolžina detektorja pa 254 nm. % površine vrha za vzorec DOE je bil izračunan samo iz površin vrhov preostalih alkinskih in triazolnih produktov. Uvedba izhodne snovi omogoča identifikacijo ustreznih vrhov.
Združevanje rezultatov analize reaktorja s programsko opremo MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Švedska) je omogočilo temeljito analizo trendov rezultatov in določitev optimalnih reakcijskih pogojev za to cikloadicijo. Z zagonom vgrajenega optimizatorja in izbiro vseh pomembnih modelnih členov se ustvari niz reakcijskih pogojev, zasnovanih za maksimiranje površine vrha produkta, hkrati pa zmanjšanje površine vrha acetilena.
Oksidacija bakrene površine v katalitični reakcijski komori je bila dosežena z uporabo raztopine vodikovega peroksida (36 %), ki je tekla skozi reakcijsko komoro (pretok = 0,4 ml min-1, čas zadrževanja = 2,5 min) pred sintezo vsake triazolne spojine. knjižnica.
Ko je bil določen optimalni nabor pogojev, so bili ti uporabljeni za vrsto derivatov acetilena in haloalkanov, da bi omogočili sestavo majhne sintezne knjižnice, s čimer se je vzpostavila možnost uporabe teh pogojev za širši nabor potencialnih reagentov (slika 1). 2).
Pripravite ločene raztopine natrijevega azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanov (0,25 M, DMF) in alkinov (0,125 M, DMF). Alikvote po 3 ml vsake raztopine zmešajte in prečrpajte skozi reaktor s hitrostjo 75 µl/min in temperaturo 150 °C. Celoten volumen zberite v vialo in razredčite z 10 ml etil acetata. Raztopino vzorca sperite s 3 x 10 ml vode. Vodne plasti združite in ekstrahirajte z 10 ml etil acetata, nato združite organske plasti, sperite s 3 × 10 ml slanice, posušite nad MgSO4 in filtrirajte, nato pa topilo odstranite v vakuumu. Vzorce očistite s kolonsko kromatografijo na silikagelu z uporabo etil acetata pred analizo s kombinacijo HPLC, 1H NMR, 13C NMR in masne spektrometrije visoke ločljivosti (HR-MS).
Vsi spektri so bili pridobljeni z masnim spektrometrom Thermofischer Precision Orbitrap z ESI kot virom ionizacije. Vsi vzorci so bili pripravljeni z uporabo acetonitrila kot topila.
TLC analiza je bila izvedena na silikagelnih ploščah z aluminijasto podlago. Plošče so bile vizualizirane z UV-svetlobo (254 nm) ali obarvanjem z vanilinom in segrevanjem.
Vsi vzorci so bili analizirani z uporabo sistema VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Združeno kraljestvo), opremljenega z avtomatskim vzorčevalnikom, binarno črpalko s kolonsko pečjo in detektorjem z eno valovno dolžino. Uporabljena je bila kolona ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škotska).
Injekcije (5 µl) so bile narejene neposredno iz razredčene surove reakcijske zmesi (razredčenje 1:10) in analizirane z vodo:metanolom (50:50 ali 70:30), razen pri nekaterih vzorcih z uporabo sistema topil 70:30 (označeno kot številka zvezdice) s pretokom 1,5 ml/min. Kolono smo vzdrževali pri 40 °C. Valovna dolžina detektorja je 254 nm.
% površine vrha vzorca je bil izračunan iz površine vrha preostalega alkina, samo triazolnega produkta, uvedba izhodne snovi pa je omogočila identifikacijo ustreznih vrhov.
Vsi vzorci so bili analizirani z uporabo Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Vsi kalibracijski standardi so bili pripravljeni z uporabo 1000 ppm standardne raztopine Cu v 2 % dušikovi kislini (SPEX Certi Prep). Vsi standardi so bili pripravljeni v raztopini 5 % DMF in 2 % HNO3, vsi vzorci pa so bili 20-krat razredčeni z vzorčno raztopino DMF-HNO3.
UAM uporablja ultrazvočno varjenje kovin kot metodo spajanja kovinske folije, ki se uporablja za ustvarjanje končnega sklopa. Ultrazvočno varjenje kovin uporablja vibrirajoče kovinsko orodje (imenovano rog ali ultrazvočni rog), ki izvaja pritisk na folijo/predhodno utrjeno plast, ki jo je treba vezati/predhodno utrditi z vibriranjem materiala. Za neprekinjeno delovanje ima sonotroda valjasto obliko in se kotali po površini materiala, pri čemer lepi celotno območje. Pri uporabi pritiska in vibracij lahko oksidi na površini materiala razpokajo. Stalni pritisk in vibracije lahko povzročijo uničenje hrapavosti materiala 36. Tesen stik z lokalizirano toploto in tlakom nato vodi do trdnofazne vezi na vmesnikih materiala; lahko pa tudi spodbuja kohezijo s spreminjanjem površinske energije 48. Narava mehanizma vezanja premaga številne težave, povezane s spremenljivo temperaturo taline in učinki visoke temperature, omenjenimi v drugih tehnologijah aditivne proizvodnje. To omogoča neposredno povezavo (tj. brez modifikacije površine, polnil ali lepil) več plasti različnih materialov v eno samo utrjeno strukturo.
Drugi ugoden dejavnik za CAM je visoka stopnja plastičnega toka, ki jo opazimo v kovinskih materialih tudi pri nizkih temperaturah, tj. precej pod tališčem kovinskih materialov. Kombinacija ultrazvočnih vibracij in tlaka povzroča visoko stopnjo lokalne migracije in rekristalizacije meja zrn brez znatnega povišanja temperature, ki je tradicionalno povezano z materiali v razsutem stanju. Med ustvarjanjem končnega sklopa se lahko ta pojav uporabi za vgradnjo aktivnih in pasivnih komponent med plasti kovinske folije, plast za plastjo. Elementi, kot so optična vlakna 49, ojačitev 46, elektronika 50 in termočleni (to delo), so bili uspešno integrirani v strukture UAM za ustvarjanje aktivnih in pasivnih kompozitnih sklopov.
V tem delu so bile za ustvarjanje idealnega mikroreaktorja za katalitično regulacijo temperature uporabljene tako različne sposobnosti vezanja materialov kot tudi sposobnosti interkalacije UAM.
V primerjavi s paladijem (Pd) in drugimi pogosto uporabljenimi kovinskimi katalizatorji ima kataliza s Cu več prednosti: (i) Ekonomsko je Cu cenejši od mnogih drugih kovin, ki se uporabljajo v katalizi, in je zato privlačna možnost za kemično industrijo, (ii) paleta reakcij navzkrižnega spajanja, kataliziranih s Cu, se širi in se zdi, da nekoliko dopolnjuje metodologije, ki temeljijo na Pd51, 52, 53, (iii) Reakcije, katalizirane s Cu, dobro delujejo tudi brez drugih ligandov. Ti ligandi so pogosto strukturno preprosti in poceni, če je to potrebno, medtem ko so tisti, ki se uporabljajo v kemiji Pd, pogosto kompleksni, dragi in občutljivi na zrak, (iv) Cu je še posebej znan po svoji sposobnosti vezave alkinov v sintezi, kot je Sonogashirovo bimetalno katalizirano spajanje in cikloadicija z azidi (klik-kemija), (v) Cu lahko spodbuja tudi arilacijo nekaterih nukleofilov v reakcijah Ullmannovega tipa.
Nedavno so bili prikazani primeri heterogenizacije vseh teh reakcij v prisotnosti Cu(0). To je v veliki meri posledica farmacevtske industrije in vse večjega poudarka na pridobivanju in ponovni uporabi kovinskih katalizatorjev55,56.
1,3-dipolarna cikloadicijska reakcija med acetilenom in azidom v 1,2,3-triazol, ki jo je prvi predlagal Huisgen v šestdesetih letih prejšnjega stoletja57, velja za sinergistično demonstracijsko reakcijo. Nastali 1,2,3-triazolni fragmenti so še posebej zanimivi kot farmakofor pri odkrivanju zdravil zaradi njihove biološke uporabe in uporabe v različnih terapevtskih sredstvih58.
Ta reakcija je ponovno deležna pozornosti, ko so Sharpless in drugi uvedli koncept »klikaške kemije«59. Izraz »klikaška kemija« se uporablja za opis robustnega in selektivnega niza reakcij za hitro sintezo novih spojin in kombinatoričnih knjižnic z uporabo heteroatomskih vezi (CXC)60. Sintetična privlačnost teh reakcij je posledica visokih izkoristkov, povezanih z njimi. Pogoji so preprosti, odpornost na kisik in vodo, ločevanje produktov pa je preprosto61.
Klasična 1,3-dipolna Huisgenova cikloadicija ne spada v kategorijo »klikovske kemije«. Vendar pa sta Medal in Sharpless pokazala, da se ta azid-alkinska sklopitev v prisotnosti Cu(I) odvija s hitrostjo 107–108 v primerjavi z znatnim pospeševanjem hitrosti nekatalitične 1,3-dipolarne cikloadicije 62,63. Ta napredni reakcijski mehanizem ne zahteva zaščitnih skupin ali ostrih reakcijskih pogojev in zagotavlja skoraj popolno pretvorbo in selektivnost v 1,4-disubstituirane 1,2,3-triazole (anti-1,2,3-triazole) sčasoma (slika 3).
Izometrični rezultati konvencionalnih in z bakrom kataliziranih Huisgenovih cikloadicij. Cu(I)-katalizirane Huisgenove cikloadicije dajejo le 1,4-disubstituirane 1,2,3-triazole, medtem ko termično inducirane Huisgenove cikloadicije običajno dajo 1,4- in 1,5-triazole, zmes azolnih stereoizomerov v razmerju 1:1.
Večina protokolov vključuje redukcijo stabilnih virov Cu(II), kot je redukcija CuSO4 ali spojine Cu(II)/Cu(0) v kombinaciji z natrijevimi solmi. V primerjavi z drugimi reakcijami, kataliziranimi s kovinami, ima uporaba Cu(I) glavni prednosti, da je poceni in enostavna za uporabo.
Kinetične in izotopske študije Worrella in sodelavcev65 so pokazale, da sta v primeru terminalnih alkinov pri aktivaciji reaktivnosti vsake molekule glede na azid vključena dva ekvivalenta bakra. Predlagani mehanizem poteka preko šestčlenskega kovinskega bakrovega obroča, ki nastane s koordinacijo azida z σ-vezanim bakrovim acetilidom s π-vezanim bakrom kot stabilnim donorskim ligandom. Bakrovi triazolilni derivati ​​nastanejo kot posledica krčenja obroča, ki mu sledi razgradnja protona, da se tvorijo triazolni produkti in se katalitični cikel zaključi.
Čeprav so prednosti naprav za pretočno kemijo dobro dokumentirane, obstaja želja po integraciji analitičnih orodij v te sisteme za spremljanje procesov v realnem času in situ66,67. UAM se je izkazal za primerno metodo za načrtovanje in izdelavo zelo kompleksnih 3D pretočnih reaktorjev iz katalitično aktivnih, toplotno prevodnih materialov z neposredno vgrajenimi senzorskimi elementi (slika 4).
Pretočni reaktor iz aluminija in bakra, izdelan z ultrazvočno aditivno proizvodnjo (UAM), s kompleksno notranjo kanalsko strukturo, vgrajenimi termočleni in katalitično reakcijsko komoro. Za vizualizacijo notranjih poti tekočine je prikazan tudi prozoren prototip, izdelan s stereolitografijo.
Da bi zagotovili, da so reaktorji primerni za prihodnje organske reakcije, je treba topila varno segreti nad vrelišče; preizkusijo se s tlakom in temperaturo. Preizkus tlaka je pokazal, da sistem vzdržuje stabilen in konstanten tlak tudi pri povišanem tlaku v sistemu (1,7 MPa). Hidrostatični preizkusi so bili izvedeni pri sobni temperaturi z uporabo H2O kot tekočine.
Priključitev vgrajenega (slika 1) termočlena na zapisovalnik podatkov o temperaturi je pokazala, da je bila temperatura termočlena 6 °C (± 1 °C) pod programirano temperaturo v sistemu FlowSyn. Običajno povišanje temperature za 10 °C podvoji hitrost reakcije, zato lahko že temperaturna razlika le nekaj stopinj znatno spremeni hitrost reakcije. Ta razlika je posledica izgube temperature v celotnem reaktorju zaradi visoke toplotne difuzivnosti materialov, uporabljenih v proizvodnem procesu. Ta toplotni premik je konstanten in ga je zato mogoče upoštevati pri nastavitvi opreme, da se zagotovi doseganje in merjenje natančnih temperatur med reakcijo. To spletno orodje za spremljanje tako omogoča natančen nadzor nad reakcijsko temperaturo in prispeva k natančnejši optimizaciji procesa ter razvoju optimalnih pogojev. Te senzorje je mogoče uporabiti tudi za zaznavanje eksotermnih reakcij in preprečevanje neželenih reakcij v velikih sistemih.
Reaktor, predstavljen v tem članku, je prvi primer uporabe tehnologije UAM pri izdelavi kemijskih reaktorjev in obravnava več glavnih omejitev, ki so trenutno povezane z AM/3D-tiskanjem teh naprav, kot so: (i) Premagovanje omenjenih težav, povezanih z obdelavo bakra ali aluminijeve zlitine, (ii) izboljšana ločljivost notranjih kanalov v primerjavi z metodami taljenja praškastega sloja (PBF), kot je selektivno lasersko taljenje (SLM)25,69, slab pretok materiala in hrapava tekstura površine26, (iii) nižja temperatura obdelave, kar omogoča neposredno priključitev senzorjev, kar pri tehnologiji praškastega sloja ni mogoče, (v) premagovanje slabih mehanskih lastnosti in občutljivosti komponent na osnovi polimerov na različna običajna organska topila17,19.
Funkcionalnost reaktorja je bila dokazana z vrsto bakrovo kataliziranih reakcij cikloadicije alkinazidov v pogojih neprekinjenega pretoka (slika 2). Ultrazvočno natisnjen bakreni reaktor, prikazan na sliki 4, je bil integriran s komercialnim pretočnim sistemom in uporabljen za sintezo azidne knjižnice različnih 1,4-disubstituiranih 1,2,3-triazolov z uporabo temperaturno nadzorovane reakcije acetilena in halogenidov alkilnih skupin v prisotnosti natrijevega klorida (slika 3). Uporaba pristopa neprekinjenega pretoka zmanjšuje varnostne težave, ki se lahko pojavijo v šaržnih procesih, saj ta reakcija proizvaja zelo reaktivne in nevarne azidne intermediate [317], [318]. Sprva je bila reakcija optimizirana za cikloadicijo fenilacetilena in jodoetana (Shema 1 – Cikloadicija fenilacetilena in jodoetana) (glej sliko 5).
(Zgoraj levo) Shema postavitve, uporabljene za vključitev 3DP reaktorja v pretočni sistem (zgoraj desno), pridobljena iz optimizirane (spodnje) sheme cikloadicije Huisgen 57 med fenilacetilenom in jodoetanom za optimizacijo in prikazuje optimizirane parametre hitrosti pretvorbe reakcije.
Z nadzorovanjem časa zadrževanja reaktantov v katalitičnem delu reaktorja in skrbnim spremljanjem reakcijske temperature z neposredno integriranim termočlenskim senzorjem je mogoče reakcijske pogoje hitro in natančno optimizirati z minimalnim časom in materiali. Hitro je bilo ugotovljeno, da je bila najvišja konverzija dosežena z zadrževalnim časom 15 minut in reakcijsko temperaturo 150 °C. Iz grafa koeficientov programske opreme MODDE je razvidno, da sta tako zadrževalni čas kot reakcijska temperatura pomembna pogoja modela. Z zagonom vgrajenega optimizatorja z uporabo teh izbranih pogojev se ustvari niz reakcijskih pogojev, zasnovanih za maksimiranje površin vrhov produkta, hkrati pa zmanjšanje površin vrhov začetne snovi. Ta optimizacija je dala 53-odstotno konverzijo triazolnega produkta, kar se natančno ujema z napovedjo modela, ki znaša 54 %.