Hvala, ker ste obiskali Nature.com. Različica brskalnika, ki jo uporabljate, ima omejeno podporo za CSS. Za najboljšo izkušnjo priporočamo, da uporabite posodobljen brskalnik (ali izklopite način združljivosti v Internet Explorerju). Medtem bomo zaradi zagotavljanja stalne podpore spletno mesto prikazali brez slogov in JavaScripta.
Aditivna proizvodnja spreminja način, na katerega raziskovalci in industrialci načrtujejo in izdelujejo kemične naprave za izpolnjevanje njihovih posebnih potreb. V tem delu poročamo o prvem primeru pretočnega reaktorja, ki ga tvori tehnika laminiranja polprevodniške pločevine Ultrasonic Additive Manufacturing (UAM) z neposredno integriranimi katalitičnimi deli in zaznavalnimi elementi. Tehnologija UAM ne samo, da premaga številne omejitve, ki so trenutno povezane z aditivno proizvodnjo kemičnih reaktorjev, ampak prav tako bistveno poveča zmogljivosti takšnih naprav. Niz biološko pomembnih 1,4-disubstituiranih 1,2,3-triazolnih spojin je bil uspešno sintetiziran in optimiziran s Cu-posredovano Huisgenovo 1,3-dipolarno cikloadicijsko reakcijo z uporabo kemijske nastavitve UAM. Z izkoriščanjem edinstvenih lastnosti UAM in neprekinjenega pretočnega procesiranja je naprava sposobna katalizirati tekoče reakcije, obenem pa zagotavlja resnično časovna povratna informacija za spremljanje in optimizacijo reakcije.
Zaradi svojih bistvenih prednosti v primerjavi s svojo množično kemijo je pretočna kemija pomembno in rastoče področje tako v akademskih kot industrijskih okoljih zaradi svoje zmožnosti povečanja selektivnosti in učinkovitosti kemične sinteze. To sega od preproste tvorbe organskih molekul1 do farmacevtskih spojin2,3 in naravnih izdelkov4,5,6.Več kot 50 % reakcij v fini kemični in farmacevtski industriji lahko koristi uporaba obdelave z neprekinjenim tokom7.
V zadnjih letih je naraščal trend skupin, ki želijo zamenjati tradicionalno steklovino ali opremo za pretočno kemijo s prilagodljivimi "reakcijskimi posodami" za kemijo z dodatki (AM). Iterativno načrtovanje, hitra proizvodnja in tridimenzionalne (3D) zmogljivosti teh tehnik so koristne za tiste, ki želijo svoje naprave prilagoditi določenemu naboru reakcij, naprav ali pogojev. Do danes se je to delo osredotočalo skoraj izključno na uporaba tehnik 3D tiskanja na osnovi polimerov, kot je stereolitografija (SL)9,10,11, modeliranje taljenega nanosa (FDM)8,12,13,14 in brizgalno tiskanje 7, 15, 16. Pomanjkanje robustnosti in zmožnosti takšnih naprav za izvajanje širokega spektra kemijskih reakcij/analiz17, 18, 19, 20 je glavni omejevalni dejavnik za širšo implementacijo AM na tem področju. 17, 18, 19, 20.
Zaradi naraščajoče uporabe kemije pretoka in ugodnih lastnosti, povezanih z AM, je treba raziskati naprednejše tehnike, ki uporabnikom omogočajo izdelavo pretočnih reakcijskih posod z izboljšanimi kemijskimi in analitičnimi zmogljivostmi. Te tehnike bi morale uporabnikom omogočiti izbiro med vrsto zelo robustnih ali funkcionalnih materialov, ki so sposobni obvladovati širok spekter reakcijskih pogojev, hkrati pa olajšati različne oblike analitičnega izhoda iz naprave, da se omogoči spremljanje in nadzor reakcije.
Eden od postopkov aditivne proizvodnje, ki ima potencial za razvoj kemičnih reaktorjev po meri, je ultrazvočna aditivna proizvodnja (UAM). Ta tehnika laminiranja plošč v trdnem stanju uporablja ultrazvočne oscilacije za tanke kovinske folije, da jih poveže plast za plastjo z minimalnim segrevanjem v razsutem stanju in visoko stopnjo plastičnega toka 21, 22, 23. Za razliko od večine drugih tehnologij AM je UAM mogoče neposredno integrirati s subtraktivno proizvodnjo. uring, znan kot hibridni proizvodni proces, pri katerem in-situ periodično računalniško numerično krmiljenje (CNC) rezkanje ali laserska obdelava definira neto obliko plasti vezanega materiala 24, 25. To pomeni, da uporabnik ni omejen s težavami, povezanimi z odstranjevanjem ostankov surovega gradbenega materiala iz majhnih tekočinskih kanalov, kar je pogosto v primeru praškastih in tekočih sistemov AM 26, 27, 28. Ta svoboda oblikovanja se razširi tudi na izbiro materiala. je na voljo – UAM lahko poveže toplotno podobne in različne kombinacije materialov v enem samem procesnem koraku. Izbira kombinacij materialov, ki presega postopek taljenja, pomeni, da je mogoče bolje izpolniti mehanske in kemične zahteve posebnih aplikacij. Poleg lepljenja v trdnem stanju je še en pojav, ki ga opazimo med ultrazvočnim lepljenjem, velik pretok plastičnih materialov pri relativno nizkih temperaturah 29,30,31,32,33. Ta edinstvena mehanska lastnost UAM lahko olajša vgradnjo /toplotni elementi med kovinskimi plastmi brez poškodb. Vgrajeni senzorji UAM lahko olajšajo dostavo informacij v realnem času od naprave do uporabnika prek integrirane analitike.
Avtorjevo preteklo delo32 je pokazalo zmožnost postopka UAM za ustvarjanje kovinskih 3D mikrofluidnih struktur z integriranimi senzorskimi zmožnostmi. To je naprava samo za spremljanje. Ta članek predstavlja prvi primer mikrofluidnega kemičnega reaktorja, ki ga je izdelal UAM;aktivna naprava, ki ne samo spremlja, ampak tudi inducira kemično sintezo s strukturno integriranimi materiali katalizatorja. Naprava združuje številne prednosti, povezane s tehnologijo UAM pri proizvodnji 3D kemičnih naprav, kot so: zmožnost pretvorbe popolnih 3D modelov neposredno iz modelov računalniško podprtega načrtovanja (CAD) v izdelke;izdelava iz več materialov za kombinacijo visoke toplotne prevodnosti in katalitičnih materialov;in vdelava toplotnih senzorjev neposredno med tokove reagenta za natančno spremljanje in nadzor reakcijske temperature. Za prikaz funkcionalnosti reaktorja je bila knjižnica farmacevtsko pomembnih 1,4-disubstituiranih 1,2,3-triazolnih spojin sintetizirana z bakreno katalizirano Huisgenovo 1,3-dipolarno cikloadicijo. To delo poudarja, kako lahko uporaba znanosti o materialih in računalniško podprto načrtovanje odpre nove priložnosti in možnosti za kemijo skozi multidisciplinarne raziskave.
Vsa topila in reagenti so bili kupljeni pri Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI ali Fischer Scientific in so bili uporabljeni brez predhodnega čiščenja. 1H in 13C NMR spektri, posneti pri 400 MHz oziroma 100 MHz, so bili pridobljeni z uporabo spektrometra JEOL ECS-400 400 MHz ali spektrometra Bruker Avance II 400 MHz in CDCl3 ali (CD3) 2SO kot topilo. Vse reakcije so bile izvedene z uporabo platforme za pretočno kemijo Uniqsis FlowSyn.
UAM je bil uporabljen za izdelavo vseh naprav v tej študiji. Tehnologija je bila izumljena leta 1999, njene tehnične podrobnosti, parametre delovanja in razvoj od njene iznajdbe pa je mogoče preučiti z naslednjimi objavljenimi materiali34,35,36,37. Naprava (slika 1) je bila izvedena z uporabo sistema SonicLayer 4000® UAM z ultra visoko močjo, 9 kW (Fabrisonic, OH, ZDA). Materiali, izbrani za izdelavo pretočne naprave, so bili Cu-110 in Al 6061. Cu-110 ima visoko vsebnost bakra (najmanj 99,9 % bakra), zaradi česar je dober kandidat za reakcije, ki jih katalizira baker, in se zato uporablja kot »aktivna plast v mikroreaktorju«.Al 6061 O se uporablja kot "razsuti" material, tudi vgradna plast se uporablja za analizo;Vdelava pomožne komponente zlitine in žarjeno stanje v kombinaciji s plastjo Cu-110.Al 6061 O je material, za katerega se je izkazalo, da je zelo združljiv s postopki UAM38, 39, 40, 41 in je bil testiran in ugotovljeno, da je kemično stabilen z reagenti, uporabljenimi v tem delu.Kombinacija Al 6061 O z Cu-110 prav tako velja za kombinacijo združljivega materiala za UAM in je zato primeren material za to študijo.38,42 Te naprave so navedene v tabeli 1 spodaj.
Faze izdelave reaktorja (1) Substrat Al 6061 (2) Izdelava spodnjega kanala, nastavljenega na bakreno folijo (3) Vgradnja termoelementov med plasti (4) Zgornji kanal (5) Vhod in izstop (6) Monolitni reaktor.
Filozofija zasnove tekočinske poti je uporaba zavite poti za povečanje razdalje, ki jo tekočina prepotuje znotraj čipa, pri čemer čip ostane na obvladljivi velikosti. To povečanje razdalje je zaželeno za podaljšanje časa interakcije katalizator/reagent in zagotavljanje odličnih izkoristkov izdelka. Čipi uporabljajo 90° zavoje na koncih ravne poti, da povzročijo turbulentno mešanje znotraj naprave44 in povečajo kontaktni čas tekočine s površino (cata lyst).Za nadaljnje povečanje mešanja, ki ga je mogoče doseči, ima zasnova reaktorja dva dovoda reagenta, združena na Y-stičišču pred vstopom v serpentinasti mešalni del. Tretji dovod, ki seka tok na polovici njegovega prebivališča, je vključen v zasnovo prihodnjih večstopenjskih reakcijskih sintez.
Vsi kanali imajo kvadratni profil (brez ugreznih kotov), ​​kar je rezultat periodičnega CNC rezkanja, uporabljenega za ustvarjanje geometrije kanala. Dimenzije kanala so izbrane tako, da zagotavljajo velik (za mikroreaktor) volumenski izhod, hkrati pa so dovolj majhne, ​​da olajšajo površinske interakcije (katalizatorje) za večino vsebovanih tekočin. Ustrezna velikost temelji na preteklih izkušnjah avtorjev s kovinsko-fluidnimi napravami za reakcijo. Notranje mere končnega kanala so bile 750 µm x 750 µm, skupna prostornina reaktorja pa je bila 1 ml. V zasnovo je vključen integriran priključek (navoj 1/4″—28 UNF), ki omogoča preprosto povezovanje naprave s komercialno opremo za pretočno kemijo.Velikost kanala je omejena z debelino materiala folije, njegovimi mehanskimi lastnostmi in parametri vezave, ki se uporabljajo z ultrazvokom.Pri določeni širini za dani material se bo material "povsedel" v ustvarjeni kanal.Trenutno ni posebnega modela za ta izračun, zato se največja širina kanala za določen material in zasnovo določi eksperimentalno;v tem primeru širina 750 μm ne bo povzročila povešanja.
Oblika (kvadrat) kanala se določi z uporabo kvadratnega rezalnika. Obliko in velikost kanalov je mogoče spremeniti s CNC stroji z uporabo različnih rezalnih orodij, da se dosežejo različne stopnje pretoka in značilnosti. Primer ustvarjanja kanala ukrivljene oblike z orodjem 125 μm je mogoče najti v delu Monaghana45. Ko je plast folije odložena na ravninski način, bo imela prekrivna plast folije čez kanale ravno (kvadratno) površino. Pri tem delu je bil za ohranitev simetrije kanala uporabljen kvadratni obris.
Med vnaprej programiranim premorom v proizvodnji so temperaturne sonde termočlenov (tip K) vgrajene neposredno v napravo med zgornjo in spodnjo skupino kanalov (slika 1 – stopnja 3). Ti termočleni lahko spremljajo temperaturne spremembe od –200 do 1350 °C.
Postopek nanašanja kovin izvaja UAM rog z uporabo 25,4 mm široke in 150 mikronov debele kovinske folije. Te plasti folije so povezane v vrsto sosednjih trakov, da pokrijejo celotno gradbeno površino;velikost nanesenega materiala je večja od končnega izdelka, saj subtraktivni postopek proizvede končno neto obliko. CNC obdelava se uporablja za obdelavo zunanjih in notranjih kontur opreme, kar ima za posledico površinsko obdelavo opreme in kanalov, ki je enaka izbranemu orodju in parametrom CNC procesa (približno 1,6 μm Ra v tem primeru). Neprekinjeno, neprekinjeno ultrazvočno nanašanje materiala in obdelovalni cikli se uporabljajo v celotnem procesu izdelave naprave da se zagotovi ohranitev dimenzijske natančnosti in da bo končni del dosegel ravni natančnosti CNC končnega rezkanja. Širina kanala, ki se uporablja za to napravo, je dovolj majhna, da zagotovi, da material folije ne "povesi" v kanal za tekočino, tako da kanal ohranja kvadratni prerez. Možne vrzeli v materialu folije in procesne parametre UAM je eksperimentalno določil proizvodni partner (Fabrisonic LLC, ZDA).
Študije so pokazale, da pride do majhne elementarne difuzije na veznem vmesniku UAM 46, 47 brez dodatne toplotne obdelave, tako da za naprave v tem delu ostane plast Cu-110 ločena od plasti Al 6061 in se nenadoma spremeni.
Namestite predhodno kalibriran regulator protitlaka 250 psi (1724 kPa) na izhod iz reaktorja in črpajte vodo skozi reaktor s hitrostjo 0,1 do 1 mL min-1. Tlak v reaktorju je bil nadzorovan z vgrajenim sistemskim senzorjem tlaka FlowSyn, da se preveri, ali lahko sistem vzdržuje stalen stabilen tlak. Potencialni temperaturni gradienti v pretočnem reaktorju so bili testirani z ugotavljanjem morebitnih razlik med termoelementi, vgrajeni v reaktor, in tisti, ki so vgrajeni v grelno ploščo čipa FlowSyn. To se doseže s spreminjanjem programabilne temperature grelne plošče med 100 in 150 °C v korakih po 25 °C in beleženjem morebitnih razlik med programirano in zabeleženo temperaturo. To je bilo doseženo z zapisovalnikom podatkov tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) in spremljajočo programsko opremo PicoLog.
Pogoji cikloadicijske reakcije fenilacetilena in jodoetana so bili optimizirani (Shema 1- Cikloadicija fenilacetilena in jodoetana Shema 1- Cikloadicija fenilacetilena in jodoetana). To optimizacijo smo izvedli s pristopom popolne faktorske zasnove eksperimentov (DOE), pri čemer smo temperaturo in čas zadrževanja uporabili kot spremenljiva parametra, medtem ko smo določili al. razmerje kyne:azid 1:2.
Pripravljene so bile ločene raztopine natrijevega azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), jodoetana (0,25 M, DMF) in fenilacetilena (0,125 M, DMF). 1,5 ml alikvot vsake raztopine je bil zmešan in prečrpan skozi reaktor pri želeni hitrosti pretoka in temperaturi. Odziv modela je bil vzet kot razmerje med površino vrha triazolnega produkta in fenilac. izhodni material tilen in določen s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC). Za doslednost analize so bile vse reakcije vzorčene takoj po tem, ko je reakcijska zmes zapustila reaktor. Območja parametrov, izbrana za optimizacijo, so prikazana v tabeli 2.
Vsi vzorci so bili analizirani s sistemom Chromaster HPLC (VWR, PA, ZDA), ki je sestavljen iz kvaternarne črpalke, pečice v stolpcu, UV detektorja s spremenljivo valovno dolžino in samodejnega vzorčevalnika. Kolona je bila Equivalence 5 C18 (VWR, PA, ZDA), velikosti 4,6 × 100 mm, velikosti delcev 5 µm, vzdrževana pri 40 °C. Topilo je bilo izokratsko 50:50 metanol:voda pri pretoku 1,5 mL.min-1. Volumen vbrizga je bil 5 µL in valovna dolžina detektorja je bila 254 nm. % površine vrhov za vzorec DOE je bil izračunan samo iz površin vrhov produktov preostalega alkina in triazola. Vbrizgavanje začetnega materiala omogoča identifikacijo ustreznih vrhov.
Povezava izhoda analize reaktorja s programsko opremo MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Švedska) je omogočila temeljito analizo trendov rezultatov in določitev optimalnih reakcijskih pogojev za to cikloadicijo. Zagon vgrajenega optimizatorja in izbira vseh pomembnih modelnih pogojev daje nabor reakcijskih pogojev, zasnovanih za maksimiranje površine vrha produkta ob zmanjšanju površine vrha za začetni material acetilena.
Oksidacija površinskega bakra znotraj katalitične reakcijske komore je bila dosežena z uporabo raztopine vodikovega peroksida (36 %), ki teče skozi reakcijsko komoro (hitrost pretoka = 0,4 ml min-1, zadrževalni čas = 2,5 min) pred sintezo vsake knjižnice triazolnih spojin.
Ko je bil ugotovljen optimalen nabor pogojev, so bili uporabljeni za vrsto derivatov acetilena in haloalkana, da bi omogočili sestavo sinteze majhne knjižnice, s čimer bi vzpostavili možnost uporabe teh pogojev za širši nabor potencialnih reagentov (slika 1).2).
Pripravite ločene raztopine natrijevega azida (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkanov (0,25 M, DMF) in alkinov (0,125 M, DMF). 3 ml alikvote vsake raztopine smo zmešali in prečrpali skozi reaktor pri 75 µL.min-1 in 150 °C. Celoten volumen smo zbrali v vialo in razredčili z 10 ml etil acetata. Raztopino vzorca smo sprali s 3 × 10 mL vode. Vodne plasti smo združili in ekstrahirali z 10 mL etil acetata;organske plasti smo nato združili, sprali s 3 x 10 mL slanice, posušili nad MgSO4 in filtrirali, nato topilo odstranili v vakuumu. Vzorce smo očistili s kolonsko kromatografijo na silikagelu z uporabo etil acetata pred analizo s kombinacijo HPLC, 1H NMR, 13C NMR in masne spektrometrije visoke ločljivosti (HR-MS).
Vsi spektri so bili pridobljeni z Thermofischer precision Orbitrap ločljivostnim masnim spektrometrom z ESI kot virom ionizacije. Vsi vzorci so bili pripravljeni z uporabo acetonitrila kot topila.
Analiza TLC je bila izvedena na ploščah s silicijevim dioksidom z aluminijsko podlago. Plošče smo vizualizirali z UV svetlobo (254 nm) ali obarvanjem in segrevanjem z vanilinom.
Vsi vzorci so bili analizirani s sistemom VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, Združeno kraljestvo), opremljenim s samodejnim vzorčevalnikom, binarno črpalko za kolonsko pečico in detektorjem z eno valovno dolžino. Uporabljena kolona je bila ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Škotska).
Injekcije (5 ul) so bile narejene neposredno iz razredčene surove reakcijske mešanice (1:10 redčenje) in analizirane z vodo: metanol (50:50 ali 70:30), razen nekaterih vzorcev, ki uporabljajo sistem 70:30 topila (označeno kot zvezda) pri pretoku 1,5 ml/min.
% površine vrha vzorca je bil izračunan iz površine vrha preostalega alkina, samo produkta triazola, vbrizgavanje začetnega materiala pa je omogočilo identifikacijo ustreznih vrhov.
Vsi vzorci so bili analizirani z Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Vsi umeritveni standardi so bili pripravljeni z uporabo 1000 ppm Cu standardne raztopine v 2 % dušikovi kislini (SPEX Certi Prep). Vsi standardi so bili pripravljeni v 5 % DMF in 2 % raztopini HNO3 in vsi vzorci so bili 20-krat razredčeni v vzorčni raztopini DMF-HNO3.
UAM uporablja ultrazvočno varjenje kovin kot tehniko lepljenja za material kovinske folije, ki se uporablja za izdelavo končnega sklopa. Ultrazvočno varjenje kovin uporablja vibrirajoče kovinsko orodje (imenovano rog ali ultrazvočni rog) za pritisk na plast folije/prej utrjeno plast, ki jo je treba povezati, medtem ko vibrira material. Za neprekinjeno delovanje je sonotroda cilindrična in se kotali po površini materiala ter povezuje celotno območje. Pri pritisku in tresljajih lahko oksidi na površini materiala počijo. Nadaljnji pritisk in tresljaji lahko povzročijo, da se neravnine materiala sesedejo 36 . Tesen stik z lokalno povzročeno toploto in tlakom nato vodi do trdne vezi na vmesnikih materiala;prav tako lahko pomaga pri adheziji s spremembami površinske energije48. Narava mehanizma lepljenja premaga številne težave, povezane s spremenljivo temperaturo taline in visokotemperaturnimi posledicami, omenjenimi pri drugih tehnikah aditivne proizvodnje. To omogoča neposredno lepljenje (tj. brez spreminjanja površine, polnil ali lepil) več plasti različnih materialov v eno samo utrjeno strukturo.
Drugi ugoden dejavnik za UAM je visoka stopnja plastičnega pretoka, opažena v kovinskih materialih, tudi pri nizkih temperaturah, tj. precej pod tališčem kovinskih materialov. Kombinacija ultrazvočnega nihanja in tlaka povzroča visoke ravni lokalne migracije meja zrn in rekristalizacije brez velikega povečanja temperature, ki je tradicionalno povezano z razsutimi materiali. Med konstrukcijo končnega sklopa je mogoče ta pojav izkoristiti za vdelavo aktivnih in pasivnih komponent med plasti kovine folijo, plast za plastjo. Elementi, kot so optična vlakna 49, ojačitve 46, elektronika 50 in termočleni (to delo), so bili vsi uspešno vdelani v strukture UAM za ustvarjanje aktivnih in pasivnih kompozitnih sklopov.
V tem delu so bile za ustvarjanje končnega mikroreaktorja za spremljanje katalitične temperature uporabljene tako različne možnosti vezave materiala kot interkalacije UAM.
V primerjavi s paladijem (Pd) in drugimi pogosto uporabljenimi kovinskimi katalizatorji ima Cu kataliza več prednosti: (i) Ekonomsko je Cu cenejši od mnogih drugih kovin, ki se uporabljajo v katalizi, in je zato privlačna možnost za kemično predelovalno industrijo (ii) Obseg reakcij navzkrižnega spajanja, ki jih katalizira Cu, se povečuje in zdi se, da nekoliko dopolnjujejo metodologije na osnovi Pd51,52,53 (ii) i) Cu-katalizirane reakcije delujejo dobro v odsotnosti drugih ligandov. Ti ligandi so pogosto strukturno preprosti in po želji poceni, medtem ko so tisti, ki se uporabljajo v kemiji Pd, pogosto zapleteni, dragi in občutljivi na zrak (iv) Cu, še posebej znan po svoji sposobnosti vezave alkinov pri sintezi, na primer bimetalno katalizirano spajanje Sonogashira in cikloadicija z azidi (klikni kemik ry) (v)Cu lahko spodbuja tudi arilacijo več nukleofilov v reakcijah Ullmannovega tipa.
Primeri heterogenizacije vseh teh reakcij so bili nedavno dokazani v prisotnosti Cu(0). To je v veliki meri posledica farmacevtske industrije in vse večje osredotočenosti na predelavo in ponovno uporabo kovinskega katalizatorja 55,56.
1,3-dipolarna cikloadicijska reakcija med acetilenom in azidom na 1,2,3-triazol, ki jo je v šestdesetih letih 20. stoletja uvedel Huisgen57, velja za sinergistično demonstracijsko reakcijo. Nastali deli 1,2,3 triazola so posebej zanimivi kot farmakofori na področju odkrivanja zdravil zaradi njihove biološke uporabe in uporabe v različnih terapevtskih sredstvih 58.
Ta reakcija je ponovno prišla v ospredje, ko so Sharpless in drugi uvedli koncept »kemije klika«59. Izraz »kemija klika« se uporablja za opis robustnega, zanesljivega in selektivnega nabora reakcij za hitro sintezo novih spojin in kombinatoričnih knjižnic prek povezovanja heteroatomov (CXC)60. Sintetična privlačnost teh reakcij izhaja iz povezanih visokih izkoristkov, reakcijski pogoji so preprosti, odpornost na kisik in vodo ter ločevanje izdelkov je preprosto61.
Klasična Huisgenova 1,3-dipolna cikloadicija ne spada v kategorijo "klikovne kemije". Vendar pa sta Medal in Sharpless dokazala, da je ta dogodek spajanja azid-alkin podvržen 107 do 108 v prisotnosti Cu(I) v primerjavi z nekatalizirano 1,3-dipolarno cikloadicijo 62,63 pomembnega pospeška hitrosti. Ta izboljšani reakcijski mehanizem ne zahteva zaščite ing skupinami ali težkimi reakcijskimi pogoji in doseže skoraj popolno pretvorbo in selektivnost v 1,4-disubstituirane 1,2,3-triazole (anti-1,2,3-triazol) na časovni lestvici (slika 3).
Izometrični rezultati običajnih in z bakrom kataliziranih Huisgenovih cikloadicij. Cu(I) katalizirane Huisgenove cikloadicije dajejo samo 1,4-disubstituirane 1,2,3-triazole, medtem ko termično inducirane Huisgenove cikloadicije tipično dajejo 1,4- in 1,5-triazole 1:1 zmes stereoizomerov azoli.
Večina protokolov vključuje zmanjšanje stabilnih virov Cu(II), kot je zmanjšanje CuSO4 ali Cu(II)/Cu(0) sokombinacije vrst z natrijevimi solmi. V primerjavi z drugimi reakcijami, ki jih katalizirajo kovine, ima uporaba Cu(I) glavne prednosti, saj je poceni in enostavna za uporabo.
Študije o kinetičnem in izotopskem označevanju, ki so jih opravili Worrell et al.65 je pokazalo, da sta v primeru terminalnih alkinov dva ekvivalenta bakra vključena v aktiviranje reaktivnosti vsake molekule proti azidu. Predlagani mehanizem poteka skozi šestčlenski bakrov kovinski obroč, ki nastane s koordinacijo azida na σ-vezan bakrov acetilid z π-vezanim bakrom kot stabilnim donorskim ligandom. Triazolilni bakrovi derivati ​​nastanejo s krčenjem obroča, čemur sledi pro ton razgradnje, da nastanejo triazolni produkti in zapre katalitski cikel.
Medtem ko so prednosti naprav za pretočno kemijo dobro dokumentirane, je obstajala želja po integraciji analitičnih orodij v te sisteme za in-situ spremljanje procesov66,67. UAM se je izkazal za primerno metodo za načrtovanje in proizvodnjo zelo kompleksnih 3D pretočnih reaktorjev iz katalitično aktivnih, toplotno prevodnih materialov z neposredno vdelanimi senzorskimi elementi (slika 4).
Pretočni reaktor iz aluminija in bakra, izdelan z ultrazvočno aditivno proizvodnjo (UAM) s kompleksno strukturo notranjih kanalov, vgrajenimi termočleni in katalitsko reakcijsko komoro. Za vizualizacijo notranjih poti tekočine je prikazan tudi prozoren prototip, izdelan s stereolitografijo.
Za zagotovitev, da so reaktorji izdelani za prihodnje organske reakcije, je treba topila varno segreti nad vrelišče;so tlačno in temperaturno testirani. Tlačni preizkus je pokazal, da sistem ohranja stabilen in stalen tlak tudi pri povečanem sistemskem tlaku (1,7 MPa). Hidrostatični test je bil izveden pri sobni temperaturi z uporabo H2O kot tekočine.
Priključitev vgrajenega (slika 1) termočlena na zapisovalnik temperaturnih podatkov je pokazala, da je bil termočlen za 6 °C (± 1 °C) hladnejši od programirane temperature v sistemu FlowSyn. Običajno povišanje temperature za 10 °C povzroči podvojitev hitrosti reakcije, tako da lahko temperaturna razlika le nekaj stopinj bistveno spremeni hitrost reakcije. Ta razlika je posledica izgube temperature v telesu reaktorja zaradi visoka toplotna difuzivnost materialov, uporabljenih v proizvodnem procesu. Ta toplotni odmik je dosleden in ga je zato mogoče upoštevati pri nastavitvi opreme, da se zagotovi, da so med reakcijo dosežene in izmerjene točne temperature. Zato to spletno orodje za spremljanje omogoča strog nadzor nad reakcijsko temperaturo in omogoča natančnejšo optimizacijo procesa in razvoj optimalnih pogojev. Te senzorje je mogoče uporabiti tudi za prepoznavanje reakcijskih eksoterm in preprečevanje uhajajočih reakcij v velikih sistemih.
Reaktor, predstavljen v tem delu, je prvi primer uporabe tehnologije UAM pri izdelavi kemičnih reaktorjev in obravnava več glavnih omejitev, ki so trenutno povezane z AM/3D tiskanjem teh naprav, kot so: (i) premagovanje poročanih težav, povezanih s predelavo bakra ali aluminijevih zlitin (ii) izboljšana ločljivost notranjega kanala v primerjavi s tehnikami fuzije s prašno posteljo (PBF), kot je selektivno lasersko taljenje (SLM)25,69 Slab pretok materiala in groba površina tekstura26 (iii) Znižana temperatura obdelave, ki olajša neposredno lepljenje senzorjev, kar ni mogoče v tehnologiji praškaste plasti, (v) premaga slabe mehanske lastnosti in občutljivost komponent na osnovi polimerov na različna običajna organska topila17,19.
Funkcionalnost reaktorja je bila dokazana s serijo z bakrom kataliziranih alkin azidnih cikloadicijskih reakcij v pogojih neprekinjenega toka (slika 2). Ultrazvočno natisnjen bakreni reaktor, ki je podrobno prikazan na sliki 4, je bil integriran s komercialnim pretočnim sistemom in uporabljen za sintezo knjižničnih azidov različnih 1,4-disubstituiranih 1,2,3-triazolov preko temperaturno nadzorovane reakcije acetilenskih in alkilnih skupin halogenidov v prisotnosti natrijevega klorida (slika 3). Uporaba pristopa neprekinjenega toka ublaži pomisleke glede varnosti, ki se lahko pojavijo pri šaržnih procesih, saj ta reakcija proizvaja zelo reaktivne in nevarne azidne intermediate [317], [318]. Sprva je bila reakcija optimizirana za cikloadicijo fenilacetilena in jodoetana (Shema 1 – Cikloadicija fenilice). tilen in jodoetan) (glej sliko 5).
(Zgoraj levo) Shema namestitve, uporabljene za vključitev reaktorja 3DP v pretočni sistem (zgoraj desno), pridobljena v optimizirani (spodaj) shemi Huisgenove cikloadicijske sheme 57 med fenilacetilenom in jodoetanom za optimizacijo in prikazuje optimizirane parametre reakcijske stopnje pretvorbe.
Z nadzorovanjem zadrževalnega časa reagentov v katalitskem delu reaktorja in natančnim spremljanjem reakcijske temperature z neposredno integrirano sondo s termočlenom je mogoče reakcijske pogoje hitro in natančno optimizirati z minimalno porabo časa in materiala. Hitro je bilo ugotovljeno, da so bile najvišje konverzije dosežene, ko sta bila uporabljena zadrževalni čas 15 minut in reakcijska temperatura 150 °C. Iz grafa koeficientov programske opreme MODDE je razvidno, da zadrževalni čas in reakcijska temperatura veljata za pomembna izraza modela. Zagon vgrajenega optimizatorja z uporabo teh izbranih izrazov ustvari nabor reakcijskih pogojev, zasnovanih za maksimiziranje površin vrhov produkta ob hkratnem zmanjšanju površin vrhov izhodnega materiala. Ta optimizacija je prinesla 53-odstotno konverzijo produkta triazola, kar se je zelo ujemalo z napovedjo modela 54 %.
Na podlagi literature, ki kaže, da lahko bakrov(I) oksid (Cu2O) deluje kot učinkovita katalitična vrsta na nič-valentnih bakrovih površinah v teh reakcijah, je bila raziskana sposobnost predoksidacije reaktorske površine pred izvedbo reakcije v toku70,71. Reakcijo med fenilacetilenom in jodoetanom smo nato ponovno izvedli pod optimalnimi pogoji in izkoristke primerjali. Ugotovljeno je bilo, da je ta priprava povzročila znatno povečanje pretvorbe izhodnega materiala, ki je bilo izračunano na >99 %. Vendar pa je spremljanje s HPLC pokazalo, da je ta pretvorba bistveno skrajšala pretirano podaljšan reakcijski čas do približno 90 minut, nakar se je zdelo, da se je aktivnost izravnala in dosegla "ravnovesno stanje". Ta ugotovitev nakazuje, da je vir katalitične aktivnosti pridobljen iz površinskega bakrovega oksida in ne iz nič-valentnega bakrovega substrata. Cu kovina se zlahka oksidira pri sobni temperaturi v obliko CuO in Cu2O, ki nista samozaščitni plasti. To odpravlja potrebo po dodajanju pomožnega vira bakra(II) za sosestavo71.