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作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 1,2 Manzella Falemai, 6, 7 Livia o le Falemai o Catania, 7 Livia o le Falemai ma le Falemai o Catperi. ania, 95123, Italia;2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania , 95123, Italia;3 Fomai Oncology, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Italia;4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italia;5 Medicine Genetics, ASP, Syracuse, 96100, Italia;6 Matagaluega o Biomedical and Biotechnology Sciences, Iunivesite o Catania, Medical Genetics, Catania, Italia, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italia Fesootaiga: Stefania Stella, telefoni +39 095 378 1946, imeli [imeli puipuia];[imeli puipuia] Faamoemoega: Germline suiga i le BRCA1 ma BRCA2 ma faavaeina le kanesa o le susu (BC), ovary (OC) ma isi e fesootai ma se olaga lamatia o le kanesa. O le su'ega mo le BRCA gene o le ki lea i le iloiloina o tulaga lamatia o tagata taitoatasi, faapea foi ma le sailia o auala puipuia i feavea'i soifua maloloina ma su'esu'ega togafitiga i tagata gasegase o le kanesa. aiga lian, o suʻesuʻega faʻapitoa e faʻatatau i le faitau aofaʻi o tagata i sasaʻe o Sicily e leai. O le faʻamoemoe o la matou suʻesuʻega o le suʻesuʻeina lea o le aʻafiaga ma le tufatufaina atu o BRCA pathogenic germline alterations i se vaega o tagata BC mai Sicily i sasaʻe ma iloilo a latou fegalegaleaiga ma uiga patino BC e faʻaaoga ai le faasologa o augatupulaga e sosoo ai. O le i ai o suiga o le BRCA faʻatasiga faʻatasi ma le faʻasologa o le BRCA . ic variant, 17 (49%) i BRCA1 ma 18 (51%) i BRCA2.BRCA1 suiga o loʻo taatele i maʻi BC tolu-leaga, ae o suiga BRCA2 e sili atu ona taatele i le luminal BC. cily ma faʻamaonia le matafaioi a le NGS suʻesuʻega i le faʻamaoniaina o tagata mamaʻi e maua i le BC. I le aotelega, o nei faʻamatalaga e ogatasi ma faʻamaoniga muamua e lagolagoina le suʻesuʻeina o le BRCA mo le puipuia lelei ma le togafitia o le kanesa i tagata feaveaʻi.
O le kanesa o le susu (BC) o le faʻamaʻi sili ona taatele i le lalolagi atoa ma o le kanesa sili ona oti i fafine.1 O mea faʻapitoa e iloa ai le BC prognosis ma amioga faʻapitoa na suʻesuʻeina tele ma faʻamalamalamaina se vaega i le taimi. ration index Ki-67 ma le tumor grade (G) .2 O le tuufaatasiga o nei fesuiaiga na faailoa mai ai vaega nei BC: 1) Luminal tumors, faʻaalia ER ma / poʻo le PgR faʻamatalaga, e tusa ma le 75% o BCs. O nei tumors na toe vaevaeina i Luminal A, pe a Ki-67 i lalo ifo o le 20% ma le HER2 le lelei, ma le HER2 le lelei i luga o le Ki-HER6 7, ma le Luminal 2 B, ma le HER2 i luga aʻe o le faʻamaʻi, ma le maualuga o le HER2 B, ma le maualuga o le Ki-HER6 B, ma le HER2 i luga aʻe. e tusa lava po o le a le fa'asologa o fa'asologa;2) HER2 + tuma o le ER ma le PgR le lelei ae faʻaalia le faʻalauteleina o le HER2. O lenei vaega e maua ai le 10% o tuma uma o susu;3) Le kanesa o le susu e tolu-leaga (TNBC), lea e le o faʻaalia ai le faʻaaliga ER ma le PgR ma le faʻalauteleina o le HER2, e tusa ma le 15% o kanesa o le susu.2-4
I totonu o nei BC subtypes, o le tumor grade ma le faʻateleina faʻailoga o loʻo faʻatusalia ai biomarkers cross-sectional e fesoʻotaʻi tuusaʻo ma tutoʻatasi ma le faʻamalosi ma le faʻamaʻi.5,6
I le faaopoopo atu i uiga o meaola o loʻo taʻua i luga, o le matafaioi o suiga faʻasolosolo faʻasolosolo e taʻitaʻia ai le atinaʻeina o le BC ua faʻateleina le taua i nai tausaga ua tuanaʻi.7 E uiga i le 1 i le 10 o le susu o le susu e tuʻufaʻatasia ona o suiga ole germline i genes patino.8 E lua suʻesuʻega faʻamaʻi tele e aofia ai le sili atu i le 180,000 fafine, BRCA2 faʻataʻitaʻiga talu ai nei na iloa ai se vaega o le 180,000, BRCA2 faʻataʻitaʻiga, BRCA2 faʻataʻitaʻiga, o le BRCA2 faʻataʻitaʻiga talu ai nei. LB2, RAD51C, ma le RAD51D) e nafa ma le gafa BC. Faatasi ai ma nei kenera, BRCA1 ma BRCA2 (lea e taʻua mulimuli ane o le BRCA1 / 2) na faʻaalia ai le fesoʻotaʻiga sili ona malosi ma le atinaʻeina o tumors o le susu. Mai le 13 i le 80 tausaga le matua, o le fa'atuputeleina o le BC e 72% i fafine e iai le BRCA1 pathogenic variant (PV) ma le 69% i fafine e iai le BRCA2 PV.14.
E le gata i lea, o se lomiga talu ai nei o loʻo fautua mai ai o le lamatiaga o le BC e faʻalagolago i le ituaiga o PV. O le mea moni, pe a faʻatusatusa i fesuiaiga o le faʻamaʻiina o le pathogenic, o le faʻamalamalamaina o suiga sese, aemaise lava i le BRCA1 gene, e fesoʻotaʻi ma le faʻaitiitia o le lamatiaga o le BC, aemaise lava i fafine matutua.15
O le i ai o le BRCA1 poʻo le BRCA2 PV na fesoʻotaʻi ma uiga eseese o meaola ma clinicopathological.16,17 BRCA1-faʻafesoʻotaʻi BC e masani ona faʻamalosi i le falemaʻi, e le lelei le eseesega, ma maualuga le faʻateleina. se tumors e sili atu ona taatele i le lumen B ma e masani lava ona tupu i tagata matutua matutua.16-18 Faʻapitoa, o suiga i le BRCA1 ma le BRCA2 faʻateleina le lagona i togafitiga faʻapitoa, e aofia ai masima platinum ma vailaʻau faʻatatau e pei ole poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors (PARPi).19,20.
I nai tausaga ua tuanaʻi, o le faʻatinoina o le faʻasologa o augatupulaga e sosoo ai (NGS) i faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga ua mafai ai ona faʻateleina le numera o tagata gasegase BC e faʻataʻitaʻiina suʻega mole mo le kanesa susceptibility syndromes, e aofia ai le BRCA1 / 2.21 Faʻatasi, faʻamatalaga e faʻavae i luga o faʻamaumauga saʻo e uiga i talafaasolopito o aiga , demographic, ma clinicopathological uiga e sili atu ona iloagofie / 2 suʻega BRCA12 i lenei tulaga. i totonu o le faitau aofaʻi o tagata, faʻaalia eseesega i itulagi faʻafanua.24-27 E ui lava o loʻo i ai lipoti i luga o le BC cohort i sisifo o Sicily, e itiiti faʻamaumauga o loʻo maua ile BRCA1 / 2 suʻesuʻega i le itu i sasae o Sicily.28,29
Matou te faʻamatalaina iinei iʻuga o le germline BRCA1 / 2 suʻesuʻega i tagata BC mai sasaʻe Sicily, faʻaopoopoina le i ai o suiga BRCA1 poʻo BRCA2 faʻatasi ai ma uiga autu o le falemaʻi o nei tuma.
O se suʻesuʻega i tua na faia i le "Center for Experimental Oncology and Hematology" i le Falemai Policlinico.Rodolico - San Marco i Catania.Mai Ianuari 2017 ia Mati 2021, o le aofaʻi o 455 maʻi ma susu ma ovarian, melanoma, pancreatic poʻo le kanesa prostate na tuʻuina atu i la matou suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga o le BRCA / Decla faʻataʻitaʻiga i la matou suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga a le BRCA / Decla. , ma o tagata uma na auai na tuʻuina atu le faʻatagaina tusitusia faʻamaonia aʻo leʻi faia suʻesuʻega mole.
O uiga faʻasolopito ma meaola (ER, PgR, HER2 tulaga, Ki-67, ma le vasega) o le BC na suʻesuʻeina i luga ole biopsy autu poʻo faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga, e manatu naʻo vaega tumo faʻamalosi. E faʻavae i luga o nei uiga, BC na faʻavasegaina e pei ona taua i lalo: luminal A (ER + ma / poʻo PgR +, HER2-, Ki-67 + HER-20%), HER2-, Ki-67 <20-R +, HER2-, Ki-67 + ER-20%). ≥20%), luminal B-HER2 + (ER ma / poʻo PgR +, HER2 +), HER2 + (ER ma PgR-, HER2 +) poʻo le tolu faʻaletonu (ER ma PgR-, HER2-).
A'o le'i iloiloina le tulaga o suiga o le BRCA1 ma le BRCA2, sa faia e se vaega multidisciplinary e aofia ai le oncologist, se kenera, ma se foma'i mafaufau, sa faia se feutagaiga o le tumo genetics mo ma'i taitasi e iloa ai le i ai o le BRCA1 ma/poo le BRCA1.poʻo tagata taʻitoʻatasi e maualuga le lamatiaga o le PV i le gene BRCA2. O le filifiliga o le maʻi na faia e tusa ai ma taʻiala a le Italian Society of Medical Oncology (AIOM) ma fautuaga a Sicilian i le lotoifale.30,31 O nei taʻiala e aofia ai: (i) talafaasolopito o aiga o eseesega faʻamaʻi ua iloa i genes susceptibility (eg, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) tane e iai le BC;(iii) i latou e iai BC ma OC;(iv) fafine e iai BC <36 tausaga, TNBC <60 tausaga, po'o lua BC <50 tausaga;(v) tala'aga fa'afoma'i a le tagata lava ia i le BC <50 tausaga ma le itiiti ifo ma le tasi le tulaga muamua o lona aiga: (a) BC <50 tausaga;(b) OC e lē mucinous ma lē tuaoia o so o se matua;(c) itulua BC;(d) tane BC;(e) kanesa pancreatic;(f) kanesa prostate;(vi) lua pe sili atu Tala fa'asolopito o le BC > 50 tausaga ma le tala fa'asolopito o le aiga o BC, OC, po'o le kanesa pancreatic mo aiga o lo'o tauaiga muamua le tasi i le isi (e aofia ai aiga o lo'o avea ai o ia ma aiga muamua);(vii) Tala'aga patino o le OC ma le itiiti ifo ma le tasi le tikeri muamua: (a) BC <50 tausaga;(b) NOC;(c) itulua BC;(d) tane BC;(vii) tama'ita'i e maualuga le maualuga o le OC.
O le 20 mL faʻataʻitaʻiga toto toto na maua mai tagata maʻi taʻitasi ma aoina i totonu o EDTA tubes (BD Biosciences). Genomic DNA na vavae ese mai le 0.7 mL faʻataʻitaʻiga toto atoa e faʻaaoga ai le QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italia) e tusa ai ma faʻatonuga a le gaosiga ma pasia se Qubitor® 3. fa'atusatusaga.O le fa'atamaoaigaina o sini ma le tapenaga o le faletusi o lo'o fa'atinoina e le Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, ua sauni e utaina i totonu o le Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit mo tapenaga fa'akomepiuta faletusi e tusa ai ma fa'atonuga a le gaosi oloa. O le pusa e aofia ai vaita'ele muamua PCR multiplex e mafai ona fa'aoga e su'esu'e uma BRCA1 (NM_00730.000.3) genes BRCA1 (NM_00730.00.3) ma BRCA1. , 15 µL o faʻataʻitaʻiga faʻamaʻi taʻitasi DNA (10 ng) na faʻaopoopoina i paʻu paʻu mo le sauniaina o faletusi ma faʻapipiʻi uma mea faʻapipiʻi ma mea faʻaaogaina i luga o le meafaigaluega Ion Chef ™. O le sauniaina o faletusi faʻapitoa ma faʻapipiʻi faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga na faia i luga o le meafaigaluega Ion Chef ™. O le numera o faletusi saunia na iloiloina e se Qubitor® 3, ​​USA i le suʻesuʻega a le 0 Qubitor® 3. Fa'atonuga a le gaosimea. Mulimuli ane, o faletusi e tu'ufa'atasia i fua fa'atusa i Ion Chef ™ fa'ata'ita'iga fa'amaufa'ailoga (barcoded tubes) ma uta i luga o le Ion Chef ™ instrument. Na fa'atinoina le fa'asologa i le fa'aaogaina o le Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) meafaigaluega (Thermo Fisher Scientific) e fa'aaoga ai le Ion 510 Scientific Scientific (Thermo Fisher Scientific) e fa'aaoga ai le Ion 510 Suite Scientific. Seq srl) ma le Ion Reporter Software.
O nomenclature eseese uma na mulimulitaʻi i taʻiala o loʻo iai nei a le Human Genome Variation Consortium, e maua i luga o le initaneti (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) .O le taua o le falemaʻi o BRCA1 / 2 variants na faʻamalamalamaina e faʻaaoga ai le faʻavasegaina o le International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant BRelesors, https://orgageni Alleles, https://org. HANGE , ClinVar, IARC_LOVD, ma UMD.O le fa'avasegaga e aofia ai vaega fa'aletonu e lima: fa'aletonu (vaega I), e foliga mai e le lelei (vaega II), fesuiaiga o le le mautinoa taua (VUS, vaega III), e ono pathogenic (vaega IV), ma pathogenic (vaega V).VarSome foi na suʻesuʻeina le faʻamatalaga o le faʻaogaina ma le faʻaogaina o mea faigaluega3, e faʻamaonia ai foi e VarSome le faʻaogaina o le faʻaogaina o le faʻaogaina o le 3 faʻamatalaga .
Ina ia tuʻuina atu le taua o le falemaʻi i VUS taʻitasi, o loʻo faʻaogaina ai faʻataʻitaʻiga faʻasologa o le porotini faʻapitoa: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http:// /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) ma Align-civgvgd.///Agvgd./http://provean.jcvi.org/index.php Ariants fa'avasegaina o le vasega 1 ma le 2 sa fa'atatau i le vao.
Sanger sequencing na faʻamaonia ai le i ai o faʻamaʻi pipisi taʻitasi. I se faapuupuuga, o se pea o primers patino na mamanuina mo suiga taʻitasi ua iloa e ala i le faʻaogaina o le BRCA1 ma BRCA2 gene reference sequences (NG_005905.2, NM_007294.3 ma NG_012772.3, NM_000059.3 faʻasologa, sosoo ai ma le PC.
O ma'i na su'esu'eina le lelei mo le BRCA1/2 gene na fa'ata'ita'iina e le multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) e tusa ai ma fa'atonuga a le gaosiga e iloilo ai le i ai o le tele o genomic rearrangements (LGR). Fa'apuupuu, DNA samples e denatured ma e oo atu i le 60 BRCA1 ma BRCA2 gene-specific detecting probes e faʻaaogaina se 6 faʻamaufaʻailoga faʻapitoa DNA faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga DNA taʻitasi. oloa, e aofia ai se seti tulaga ese o PCR amplicons, ona suʻesuʻeina lea e le capillary electrophoresis ma e le Cofalyser.Net polokalama faʻatasi ma laulau Cofalyser faʻapitoa faʻapitoa (www.mrcholland.com).
O fesuiaiga o le falemaʻi filifilia (faʻasologa o talafaasolopito ma le Ki-67% faʻasologa faʻasologa) na fesoʻotaʻi ma le i ai o le BRCA1 / 2 PV, faʻatatau i le faʻaogaina o le Prism software v. 8.4 faʻaaoga le suʻega saʻo a Fisher e manatu e taua le p-value <0.05.
I le va o Ianuari 2017 ma Mati 2021, 455 tagata gasegase na suʻesuʻeina mo suiga ole germline BRCA1/2. Na faia suʻesuʻega faʻataʻitaʻiga i le Falemaʻi Policlinico Center for Experimental Oncology and Hematology. E tusa ai ma le taʻiala a Sicilian (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.hìtm, NV2. ), o le Rodolico o Catania - San Marco" lautele, 389 gasegase Sa i ai le kanesa o le susu, 37 ovarian cancer, 16 pancreatic cancer, 8 prostate cancer ma 5 melanoma.O le tufaina o tagata mama'i e tusa ai ma ituaiga kanesa ma fa'ai'uga o au'ili'ili o lo'o fa'aalia ile Ata 1.
O le ata 1 o loʻo faʻaalia ai se siata faʻasolosolo o loʻo faʻaalia ai se vaʻaiga lautele o le suʻesuʻega. O maʻi e maua i le susu, melanoma, pancreatic, prostate, poʻo le ovarian tumors na tofotofoina mo suiga i le BRCA1 ma BRCA2 genes.
Fa'apuupuuga: PVs, pathogenic variant;VUS, fesuiaiga o le le mautinoa taua;WT, ituaiga vao BRCA1/2 faasologa.
Na matou fa'atonuina a matou su'esu'ega i 'au o le kanesa o le susu. O tagata mama'i e 49 tausaga le matutua (va'aiga 23-89) ma e to'atele fafine (n=376, po'o 97%).
O nei mataupu, 64 (17%) na i ai suiga BRCA1 / 2 ma o tamaitai uma. Tolusefulu-lima (9%) na maua le PV ma le 29 (7.5%) na maua le VUS. Seventeen (48.6%) o le 35 pathogenic variants na tupu i BRCA1 ma 18 (51.4%) i BRCA2, ae o le BRCA2 VUS (48.2%) na tupu i le BRCA2 (8.8%) ma BRCA12. gures 1 ma 2). E leʻi iai le LGR i le suʻesuʻega a le MLPA.
Ata 2. Su'esu'ega o suiga ole BRCA1 ma BRCA2 ile 389 gasegase o le kanesa o le susu.(A) Fa'asoasoaina o fa'ama'i fa'ama'i (PV) (mumu), fesuiaiga o le le mautinoa taua (VUS) (lanu moli), ma le WT (lanu moana) ile 389 ma'i kanesa o le susu;(B) 389 gasegase o le kanesa o le susu Tolusefulu-lima (9%) sa i ai BRCA1/2 pathogenic variants (PVs). Faatasi ai ma i latou, 17 (48.6%) o BRCA1 PV carriers (lanu mumu) ma le 18 (51.4%) o BRCA2 (mumū mumu);(C) 29 (7.5%) o mataupu 389 na tauaveina VUS, 5 (17.2%) BRCA1 genes (lanu moli) ma 24 (82.8%) BRCA2 genes ( moli moli).
Fa'apuupuuga: PVs, pathogenic variant;VUS, fesuiaiga o le le mautinoa taua;WT, ituaiga vao BRCA1/2 faasologa.
Na matou suʻesuʻeina mulimuli ane le faʻateleina o le BC molecular subtypes i tagata mamaʻi ma BRCA1 / 2 PV. O le tufatufaina atu e aofia ai le 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2 +, 2 (5.7%) HER2 + ma 13 (37.1%) maʻi BTNBC-5. , 2 (11.8%) na maua i le faʻamaʻi HER2 +, ma le 10 (58.8%) na iai le TNBC. Tumors e aunoa ma se suiga o BRCA1 o le luminal A poʻo le luminal B-HER2 + (Ata 3). %) o luminal A (Ata 3). Leai HER2 + tuma i totonu o lenei vaega. O le mea lea, BRCA1 suiga o loʻo taatele i TNBC maʻi, ae o le BRCA2 suiga e sili atu i lumen B tagata taʻitoʻatasi.
Ata 3 Fa'atuputeleina o vaega laiti o le kanesa o le susu i tagata mama'i o lo'o iai fa'ama'i fa'ama'i i BRCA1 ma BRCA2. O fa'asologa o lo'o fa'aalia ai le tufatufaina atu o BRCA1- (mumu uliuli) ma BRCA2- (mumū mumu) PV i totonu o vaega mole mole o ma'i kanesa o le susu. Numera o lo'o lipotia i totonu o atigipusa ta'itasi o lo'o fa'atusalia ai le pasene o tagata mama'i e maua i le BRCA1 ma le BRCA2 subtype PV ta'itasi.
Fa'apuupuuga: PVs, pathogenic variant;HER2 +, tagata epidermal growth factor receptor 2 lelei;TNBC, kanesa o le susu e tolu-leaga.
Mulimuli ane, na matou iloiloina le ituaiga ma le gene localization o BRCA1 ma BRCA2 PVs.I BRCA1 PV, matou matauina 7 tasi nucleotide variants (SNVs), 6 tapeina, 3 toe faia ma le 1 insertion. Na o le tasi le suiga (c.5522delG) fai ma sui o se suʻesuʻega fou.O le sili ona taatele o le BRCA15del50del PV55dels na maua i le BRCA535del5. .O lenei suiga e aofia ai le tapeina o le lima nucleotides (CTAAT) i BRCA1 exon 15, e mafua ai le suia o le amino acid leucine e tyrosine i codon 1679, ma ona o se faaliliu frameshift ma se isi vavalo taofi codon taitai atu i le vave porotini truncation.All isi suiga o loo maua i le tasi le tulaga splic e iloa i le na o le tasi le tulaga splic. .4357+1G>T) (Laulau 1).
E tusa ai ma le BRCA2 PV, na matou matauina le 6 tapeina, 6 SNVs ma le 2 toe kopi. E leai se suiga na maua o tala fou. E tolu suiga na toe tupu i lo tatou faitau aofaʻi, c.428dup ma c.8487+1G>A matauina i mataupu e 3, sosoo ai ma le c.5851_5854delup.AGlters2 a retrie i mataupu e lua o le CTT. i luga o le 5 o BRCA2, ua valoia e faʻapipiʻi se polotini tipi, e le o galue. O le c.8487 + 1G> O se suiga e tupu i totonu o le intronic itulagi o BRCA2 intron 19 (± 1,2) ma aafia ai le splicing consensus sequence, e mafua ai le suia o le splicing e mafua ai le faaletonu po o le leai o se polotini 4_AG5858 pathogenic e mafua mai i le pathogen4del-AG558. deletion from nucleotide positions 5851 to 5854 in the coding exon 10 of the BRCA2 gene and results in a translational frameshift with a predicted alternative stop codon (p.S1951WfsTer).Maitaulia, e pei ona lipotia muamua, o suiga uma e lua c.631G>A ma le c.7008-T sa detected a muamua o le ma'i.7008-2A. (A) i le BRCA2 exon 7 ma le guanine (G) o loʻo i ai nucleotide e mafua ai le suiga o le valine i le isoleucine i le codon 211, isoleucine Amino acid o se amino acid ma mea e sili ona tutusa.O lenei suiga e aʻafia ai le mRNA splicing masani.O le fesuiaiga lona lua o loʻo tu i totonu o se itulagi intronic ma maua ai se faʻalua A i le BR10 substitution i luma o le BR30 gene. 8-2A>T suiga e mafai ona maua ai le tele o tusitusiga o umi eseese. E le gata i lea, i le vaega o BRCA2 PVs, 4 mai le 18 suiga (22.2%) na intronic.
Ona matou faʻafanua lea o BRCA1 / 2 suiga leaga i totonu o vaega galue ma vaega faʻapipiʻi porotini (Fig. 4). I le gene BRCA1, 50% o PVs sa i totonu o le vaega o le kanesa o le susu (BCCR), ae o le 22% o suiga sa i ai i le vaega o le kanesa o le ovarian (OCCR) (Fig. 4A). % o suiga na maua i le OCCR (Fig. 4B). O le isi, na matou iloiloina le nofoaga o le PV i totonu o le BRCA1 ma le BRCA2 protein domains. Mo le BRCA1 protein, na matou maua ai le tolu PVs i totonu o le matasele ma le faʻapipiʻiina o le coil domains, ma le lua suiga i le BRCT domain (Fig. 4A). i le oligo/oligosaccharide-binding (OB) ma le olo (T) domains (Ata 4B).
Ata 4 Faʻataʻitaʻiga faʻataʻitaʻiga o BRCA1 ma BRCA2 proteins ma localization o pathogenic variants.O lenei fuainumera o loʻo faʻaalia ai le tufatufaina atu o BRCA1 (A) ma BRCA2 (B) pathogenic variants i gasegase o le susu. se faasologa faaniukilia localization (NLS), se vaega coiled-coil, se SQ / TQ cluster domain (SCD), ma se BRCA1 C-terminal domain (BRCT). (B) O le BRCA2 protein e aofia ai le valu BRC toe fai, o le DNA-binding domain ma le helical domain (Helical), tolu oligonucleotide/oligosaccharide-binding domains (aOligosaccharide-binding), ma le vaega o le NLS. o le Itulagi o le Kanesa o le Susu (BCCR) ma le Itulagi o Kanesa Ovarian (OCCR) o loʻo faʻaalia i le pito i lalo.
Ona matou suʻesuʻeina lea o le BC clinicopathological features e ono faʻatasi ma le i ai o le BRCA1 / 2 PV. Faʻamaumauga faʻapitoa faʻapitoa na maua mo 181 BRCA1 / 2-negative maʻi (e le o ni ave) ma ave uma (n = 35) .Sa i ai se faʻamaopoopo i le va o le maualuga o le tumo ma le vasega.
Na matou fuafuaina le tufatufaga o le Ki-67 e faʻavae i luga o le vaeluaga o la matou 'au (25%, laina <10-90%). O mataupu ma Ki-67 <25% na faʻamatalaina o le "maualalo Ki-67", ae o tagata taʻitoʻatasi e iai le tau ≥ 25% na manatu "maualuga Ki-67″. Taua Ki-67 vaʻavaʻa vaʻavaʻavaʻavaʻavaʻavaʻavaʻavaʻa BR-Pv (cap PV-601) (ca PV-001) na maua (ca. g. 5A).
Ata 5 Fa'atasiga o le Ki-67 fa'atasi ai ma le tufatufaina atu o vasega i fafine kanesa o le susu e iai ma e leai ni BRCA1 ma BRCA2 PVs.(A) Boxplot fa'aalia le vaeluaga o le Ki-67 i le 181 tagata e le'i fa'avelaina BC ma BRCA1 (18) po'o BRCA2 (17) PV gasegase. G2 ma G3) e tusa ai ma le BRCA1 ma le BRCA2 suiga tulaga (mataupu WT, BRCA1 ma BRCA2 PVs ave).
E faʻapea foʻi, na matou suʻesuʻeina pe faʻapipiʻiina le tulaga o le tumo ma le i ai o le BRCA1 / 2 PV. Talu ai o le G1 BC e leʻi i ai i lo matou faitau aofaʻi, na matou vaevaeina tagata mamaʻi i ni vaega se lua (G2 poʻo le G3). E ogatasi ma le Ki-67 iʻuga, o le auʻiliʻiliga na faʻaalia ai se faʻatusatusaga taua tele i le va o le tumor grade ma le BRCA1 mutation, faʻatasi ai ma le maualuga o le maualuga o le G3 gaʻo (G3-Figurer) pe a faʻatusatusa i le G3-Figurs carriers i BRCA50. B ).
O le alualu i luma i le DNA sequencing technology ua mafai ai ona alualu i luma e leʻi tupu muamua i le BRCA1 / 2 suʻega kenera, ma le taua tele mo tagata mamaʻi o loʻo i ai se talafaasolopito o aiga o le kanesa. E oʻo mai i le taimi nei, e tusa ma le 20.000 BRCA1 / 2 variants ua faʻamaonia ma faʻavasegaina e tusa ai ma le American Society of Medical Genetics 35 ma le ENIGMA system.35,36 BRCA1 vaʻaiga lautele I le vaʻaiga faʻafanua1/2 BRCA e lauiloa tele i le vaʻaiga lautele. Italia, o le fua faatatau o le BRCA1 / 2 PVs na amata mai i le 8% i le 37%, o loʻo faʻaalia ai le tele o fesuiaiga i totonu o le atunuʻu.38,39 Faatasi ai ma le faitau aofaʻi o le toeitiiti 5 miliona, o Sicily o le lona lima pito sili lea o le itulagi i Italia e tusa ai ma le numera o tagata e nonofo ai.
O la matou suʻesuʻega o se tasi lea o lipoti muamua i luga o le aʻafiaga o le BRCA1 / 2 PV i gasegase BC i sasaʻe Sicily.28 Na matou taulai atu a matou auʻiliʻiliga i luga o le BC, aua o le faʻamaʻi sili lea ona taatele i la matou vaega.
Pe a suʻeina 389 BC maʻi, 9% ave BRCA1 / 2 PVs, tufatufa tutusa i le va o BRCA1 ma BRCA2. O nei taunuuga e ogatasi ma i latou na lipotia muamua i le faitau aofaʻi o Italia.28 O le mea e malie ai, 3% (13/389) o le matou vaega o tane. O lenei fua faatatau e maualuga atu nai lo le faʻamoemoeina mo le kanesa o le susu tane (1% o le BCs uma e faʻatatau i le 40 o le BCs). O nei alii na atiina ae se BRCA1 / 2 PV, o lea na avea ai i latou ma sui tauva mo nisi suʻesuʻega mole mole e taofiofia ai le i ai o suiga masani e pei o PALB2, RAD51C ma D, faatasi ai ma isi. O fesuiaiga o le le mautonu na maua mai i le 7% o mataupu na iloa ai le BRCA2 VUS.
Ina ua matou suʻesuʻeina le tufatufaina atu o le BC molecular subtypes i le BRCA1 / 2 mutant women, matou te faʻamaonia fesoʻotaʻiga lauiloa i le va o le TNBC ma le BRCA1 PV (58.8%) ma le va o le luminal B BC ma le BRCA2 PV (55.6%).16,43 O le luminal A ma le HER2 + tuma i BRCA1 ma BRCA2 PV faʻamaumauga o loʻo ogatasi ma faʻamaumauga o loʻo i ai nei.
Ona matou taulai atu lea i le ituaiga ma le nofoaga o le BRCA1/2 PV. I la matou vaega, o le BRCA1 PV sili ona taatele o le c.5035_5039delCTAAT.E ui ina Incorvaia et al.e leʻi faʻamatalaina lenei fesuiaiga i la latou Sicilian cohort, o isi tusitala na lipotia mai o se germline BRCA1 PV.34 E tele BRCA1 PVs na maua i la matou 'au - faʻataʻitaʻiga c.181T> G, c.514del, c.3253dupA ma c.5266dupC - lea na matauina i Sicily, e lua. .5266dupC) e masani ona maua i Ashkenazi Iutaia o Sasaʻe ma Europa Tutotonu (Polani, Czech), Slovenian, Austrian, Hungarian, Belarusian ma Siamani), 44,45 ma, i le Iunaite Setete ma Atenitina, na faʻamatalaina talu ai nei o se "variant germline faifaipea" i maʻi Italia ma BC ma OC.The 34c. mata'ina, e oo lava i Incorvaia et al.maua le c.3253dupA ese'esega i nisi o aiga i Catania.28 O le sili ona sui BRCA2 PVs o c.428dup, c.5851_5854delAGTT ma le intronic variant c.8487 + 1G> A, lea ua lipotia mai i le auiliiliga 28 i se tagata maʻi i Palermo ma c.428dup PV mataʻina c.5858dup1. i le itu i matu sisifo o Sicily, aemaise lava i le itulagi o Trapani ma Palermo, ae o le c.5851_5854delAGTT PV sa matauina i totonu o aiga i le itu i matu sisifo o Sicily. O le 8487 + 1G>O se eseesega na sili atu ona taatele i mataupu mai Messina, Palermo, ma Caltanissetta.28 Rebbeck et al.na muamua faamatalaina le suiga c.5851_5854delAGTT i Colombia.37 O le isi BRCA2 PV, c.631 + 1G> A, ua maua i BC ma OC maʻi mai Sicily (Agrigento, Siracusa ma Ragusa).28 Faʻapitoa, na matou matauina le faʻatasi o le lua BRCA2 variants ma c63102 c. lea na matou manatu e vavaeeseina i le cis mode, e pei ona lipotia muamua e pei o lena.34,46 O nei suiga BRCA2 uble e moni lava e masani ona matauina i le itulagi Italia ma ua maua e faailoa atu codons taofi vave, e aafia ai le avefeau RNA splicing ma mafua ai le BRCA2 porotini e toilalo.47,48
Na matou faʻapipiʻiina foi BRCA1 ma BRCA2 PVs i totonu o le OCCR ma le BCCR itulagi o polotini domains ma genes. O nei itulagi na faʻamatalaina e Rebbeck et al.e avea ma nofoaga lamatia mo le atiaʻe o le kanesa o le susu ma le susu, i le faasologa.49 Ae ui i lea, o le faʻamaoniga e uiga i le fesoʻotaʻiga i le va o le nofoaga o fesuiaiga o germline ma le susu poʻo le kanesa o le susu o loʻo tumau pea le finau. s ma BC features.E ono mafua ona o le faʻatapulaʻaina o tagata mamaʻi e iai suiga BRCA1 / 2. Mai se vaʻaiga o le polotini, o BRCA1 PV o loʻo tufatufa atu i le porotini atoa, ma o suiga BRCA2 e sili ona maua i le BRC repeat domain.
Ma le mea mulimuli, matou te faʻafesoʻotaʻi BC clinicopathological features with BRCA1 / 2 PV. Ona o le faʻatapulaʻaina o numera o tagata gasegase na aofia ai, na matou maua ai se faʻamaopoopo taua i le va o Ki-67 ma le tumor grade. E ui lava o le iloiloga ma le faʻamatalaga o le Ki-67 o loʻo tumau pea le feeseeseaiga, e mautinoa o le maualuga o le faʻateleina o fua faatatau e fesoʻotaʻi ma le faʻateleina o le lamatiaga o faʻamaʻi faʻamaʻi ma faʻaitiitia ai le "7 maualuga" i le va o le "7 maualuga" ma le faʻaitiitia o le ola. 20%. Ae ui i lea, o lenei tulaga e le faʻaaogaina i le BRCA1 / 2 mutation maʻi faitau aofaʻi, o loʻo i ai le aofaʻi o le Ki-67 tau o le 25%. O lenei tulaga i le maualuga o Ki-67 fua faatatau e mafai ona faʻamatalaina e ala i le faʻateleina i la tatou luminal B ma TNBC cohorts, lea e toʻaitiiti luminal A tumors sa i ai. 53,54 Mai faʻaiʻuga o la matou auʻiliʻiliga, e le o se mea e ofo ai se fesoʻotaʻiga taua. E tupu i le va o le maualuga o Ki-67 ma togi ma le i ai o le BRCA1 PV. O le mea moni, o le BRCA1 e fesoʻotaʻi ma tumo e masani lava o le TNBC ma faʻaalia atili uiga faʻamalosi.16,17
I le faaiuga, o lenei suʻesuʻega o loʻo tuʻuina atu ai se lipoti e uiga i le suiga o le BRCA1 / 2 i le BC cohort mai le itu i sasae o Sicily. I le aotelega, oa matou suʻesuʻega e ogatusa ma faʻamaoniga muamua, e le gata i le tulaga o le mutation prevalence ma clinicopathological features in BC.E tele suʻesuʻega i le faitau aofaʻi o tagata BRCA1 / 2-mutant BC maʻi, e pei o le faʻaogaina o le faʻaitiitia o le faʻaogaina o le PV maʻi, e pei o le faʻaogaina o le faʻaogaina o le PV. nt nai lo le BRCA1/2. O le a fa'atagaina ai le fa'ailoaina ma le pulea lelei o le fa'atupulaia o le numera o mataupu i le fa'ateleina o le a'afiaga o le kanesa ona o suiga o kenera.
Na matou faʻamaonia na sainia e tagata gasegase le faʻatagaina faʻamaonia e faʻamatuʻu mai a latou faʻataʻitaʻiga tumo e aunoa ma se igoa mo suʻesuʻega. latou fa'amaumauga mo fa'amoemoega su'esu'e.
Matou te faafetai atu ia Prof. Paolo Vigneri mo lana fesoasoani i le tausiga o gasegase o le susu e pei ona talosagaina e le Komiti o Amio Taualoa.
Federica Martorana lipoti le mamalu mai Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer. O isi tusitala latou te tautino mai e leai ni feteenaiga o le fiafia i lenei galuega.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN fuafuaina le aʻafiaga ma le oti o le 36 kanesa i le 185 atunuu i le lalolagi.