Javascript ayeuna ditumpurkeun dina panyungsi anjeun. Sababaraha fitur situs web ieu moal jalan mun JavaScript ditumpurkeun.
Ngadaptarkeun detil khusus anjeun sareng ubar khusus anu dipikaresep sareng kami bakal cocog sareng inpormasi anu anjeun bikeun sareng tulisan dina pangkalan data éksténsif kami sareng langsung ngirimkeun salinan PDF ka anjeun.
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 1 Universitas Kedokteran, 1, 1, 7 Livia Cat ania, 95123, Italia;2 Puseur pikeun Onkologi Experimental na Hematology, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania , 95123, Italia;3 Onkologi Médis, AOU Policlinico "G.Rodolico - San Marco", Catania, 95123, Italia;4 Médis genetik, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, Italia;5 Genetika Kedokteran, ASP, Syracuse, 96100, Italia;6 Jurusan Biomédis jeung Biotéhnologi Élmu, Universitas Catania, Médis genetik, Catania, Italia, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italia Komunikasi: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, email [email protected];[email protected] Tujuan: Mutasi Germline di BRCA1 na BRCA2 sarta ngadegkeun kanker payudara (SM), ovarium (OC) jeung lianna pakait sareng resiko hirupna kanker.Nguji pikeun gén BRCA mangrupakeun konci pikeun assessing resiko individu, kitu ogé pikeun manggihan métode pencegahan dina operator sehat sarta tailoring perlakuan di patients.The kanker patients.The Prévalénsi data BRCA1 na BRCA2 lega aya variasi dina patogén géografis, sarta BRCA2 a. Kulawarga lian, studi husus nargétkeun populasi di Sisilia wétan anu lacking.Tujuan ulikan urang éta pikeun nalungtik incidence jeung distribusi BRCA alterations germline pathogenic dina cohort pasien SM ti Sisilia wétan jeung ka assess pakaitna maranéhanana jeung Tret SM husus ngagunakeun generasi saterusna sequencing.The ayana alterations correlated . varian ic, 17 (49%) dina BRCA1 na 18 (51%) dina BRCA2.BRCA1 alterations anu kaprah di penderita SM triple-négatip, sedengkeun mutations BRCA2 anu leuwih umum di luminal patients.Compared kalawan non-carriers, subjék kalawan BRCA1 varian kungsi nyata luhur tingkat tumor na BRCA négatif indéks Pananjung jeung status Siklusions pasién tina Siklusions mutaratives BRCA urang. cily tur mastikeun peran analisis NGS dina identifying penderita BC.Overall turunan, data ieu konsisten jeung bukti saméméhna ngarojong screening BRCA pikeun pencegahan ditangtoskeun jeung pengobatan kanker dina operator mutasi.
Kanker payudara (SM) nyaéta malignancy paling umum di sakuliah dunya sarta kanker deadliest di women.1 Fitur biologis nu nangtukeun prognosis SM jeung paripolah klinis geus éksténsif diulik jeung sawaréh elucidated kana waktu. Kanyataanna, sababaraha spidol surrogate ayeuna dipaké pikeun mengklasifikasikan SM kana subtypes molekular béda. Éta téh éstrogén (ER) jeung (atawa progesteron faktor reséptor esterogen (ER) jeung / atawa progesteron reséptor manusa esterogen (R2) amplifier2. indéks jatah Ki-67 jeung kelas tumor (G) .2 Kombinasi variabel ieu dicirikeun kategori SM handap: 1) tumor Luminal, némbongkeun ER jeung / atawa ekspresi PgR, accounted pikeun 75% tina BCs. Tumor ieu salajengna dibagi kana Luminal A, nalika Ki-67 éta handap 20% jeung HER2 négatif, sarta HER2 négatif ayana, sarta HER2 négatif di luhur, sarta HER607 luhur, sarta HER2 négatif négatif, sarta HER607 di luhur, sarta HER607 dina amplifier négatif, sarta HER607 di luhur, sarta HER2 négatif di luhur, sarta HER607 B, jeung HER2 négatif di luhur. paduli indéks proliferasi;2) HER2 + tumor anu ER na PgR négatip tapi némbongkeun amplification HER2. Grup ieu akun pikeun 10% tina sakabeh tumor payudara;3) Kanker payudara triple-négatip (TNBC), anu henteu nunjukkeun ekspresi ER sareng PgR sareng amplifikasi HER2, nyababkeun sakitar 15% tina kanker payudara.2-4
Diantara subtipe SM ieu, kelas tumor sareng indéks proliferasi ngagambarkeun biomarker cross-sectional anu langsung sareng bebas pakait sareng aggressiveness tumor sareng prognosis.5,6
Salian fitur biologis disebut tadi, peran alterations genetik diwariskeun ngarah kana ngembangkeun SM geus jadi beuki penting leuwih sababaraha taun katukang.7 Ngeunaan 1 di 10 tumor payudara anu diwariskeun alatan alterations germline dina gen husus.8 Dua studi epidemiological badag ngalibetkeun leuwih ti 180.000 awéwé 180.000, BRCA1 dalapan gén anyar geus ngaidentipikasi group of 180,000 ATM, BRCA2 gén, 2 BRARD, 1, PA, 18, 100,000,000. LB2, RAD51C, sareng RAD51D) utamina tanggung jawab pikeun turunan BC. Diantara gén ieu, BRCA1 sareng BRCA2 (saterusna disebut BRCA1 / 2) nunjukkeun korelasi anu paling kuat sareng kamekaran tumor payudara. Ti umur 13 nepi ka 80 taun, incidence kumulatif SM nyaéta 72% di awéwé kalayan varian patogén BRCA1 (PV) jeung 69% di awéwé kalayan BRCA2 PV.14.
Utamana, publikasi panganyarna nunjukkeun yén résiko SM gumantung kana jenis PV. Kanyataanna, dibandingkeun jeung varian truncating pathogenic, varian missense glaring, utamana dina gén BRCA1, pakait sareng ngurangan résiko SM, utamana dina awéwé heubeul.15
Ayana BRCA1 atanapi BRCA2 PV ieu pakait sareng fitur biologis jeung clinicopathological béda. 16,17 BRCA1-pakait BCs condong jadi klinis agrésif, kirang differentiated, sarta kacida proliferative.Tumor ieu biasana triple négatip tur boga hiji umur dini onset.Tumors anu lumangsung dina penderita BRCA2-differentiated moderately-variablely-variablely-differentiated sarta pohara proliferatif. tumor se anu leuwih umum dina lumen B sarta biasana lumangsung dina adults.16-18 heubeul. Utamana, mutations di BRCA1 na BRCA2 ngaronjatkeun sensitipitas kana perlakuan husus, kaasup uyah platinum jeung ubar sasaran kayaning poli (ADP-ribosa) sambetan polimérase (PARPi).19,20
Salila sababaraha taun katukang, palaksanaan sequencing generasi saterusna (NGS) dina praktekna klinis geus diaktipkeun ngaronjatna jumlah pasien SM ngalaman uji molekular pikeun sindrom karentanan kanker, kaasup BRCA1 / 2.21 Concurrently, definisi dumasar kana kriteria tepat ngeunaan sajarah kulawarga , demografi, jeung clinicopathological ciri pikeun leuwih hadé ngaidentipikasi / 2 individu dina screening BRCA12.2.21 Testing. dina populasi husus, panyorot béda sakuliah wewengkon géografis.24-27 Sanajan aya laporan dina cohort SM di Sisilia barat, data pangsaeutikna sadia on BRCA1 / 2 screening di populasi Sisilia wétan.28,29
Urang ngajelaskeun di dieu hasil screening germline BRCA1 / 2 di penderita SM ti Sisilia wétan, salajengna correlated ayana mutasi BRCA1 atanapi BRCA2 kalawan fitur clinicopathological utama tumor ieu.
Panaliti retrospektif dilaksanakeun di "Pusat Onkologi Ékspérimén sareng Hematology" di Rumah Sakit Policlinico.Rodolico - San Marco di Catania.Ti Januari 2017 dugi ka Maret 2021, jumlahna aya 455 pasien sareng payudara sareng ovarium, melanoma, pankréas atanapi kanker prostat anu dirujuk ka laboratorium diagnostik genetik BRCA / Decla ieu dirujuk ka laboratorium diagnostik molekuler He. , sarta sakabeh pamilon disadiakeun idin ditulis informed saméméh analisis molekular.
Ciri histologis jeung biologis (ER, PgR, status HER2, Ki-67, jeung kelas) SM anu ditaksir dina biopsy inti atawa sampel bedah, tempo ukur komponén tumor agrésif.Dumasar kana ciri ieu, BCs digolongkeun saperti kieu: luminal A (ER + jeung / atawa PgR +, HER2-, Ki-67 / - ER + , HER2-, Ki-67 / - 20 %), luminal A (ER + jeung / atawa PgR +, HER2-, Ki-67 + /- 20 ER +, HER2 +, Ki-67 + , HER2 +, HER2 + , HER-67 + /-, HER2 + , HER2 + , HER2 +, HER2 +, + 67-67 +, 67 + 67, 67). ≥20%), luminal B-HER2+ (ER jeung/atawa PgR+, HER2+), HER2+ (ER jeung PgR-, HER2+) atawa triple négatif (ER jeung PgR-, HER2-).
Sateuacan meunteun status mutasi BRCA1 sareng BRCA2, tim multidisiplin kalebet ahli onkologi, ahli genetika, sareng psikolog ngalaksanakeun konsultasi genetika tumor pikeun unggal pasien pikeun nangtukeun ayana BRCA1 sareng / atanapi BRCA1.atawa individu kalawan resiko tinggi PV dina gen BRCA2. Pilihan Pasén dipigawé nurutkeun kana Italia Society of Onkologi Médis (AIOM) tungtunan jeung rekomendasi Sicilian lokal.30,31 Kriteria ieu ngawengku: (i) sajarah kulawarga varian pathogenic dipikawanoh dina gén karentanan (misalna BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) lalaki jeung SM;(iii) maranéhanana jeung SM jeung OC;(iv) awéwé kalayan SM <36 taun, TNBC <60 taun, atawa bilateral SM <50 taun;(v) sajarah médis pribadi SM <50 taun sarta sahanteuna hiji dulur-gelar kahiji: (a) SM <50 taun;(b) non-mucinous jeung non-wates OC umur sagala;(c) BC bilateral;(d) lalaki SM;(e) kanker pankréas;(f) kanker prostat;(vi) dua atawa leuwih sajarah Pribadi SM> 50 taun sarta sajarah kulawarga SM, OC, atawa kanker pankréas pikeun baraya anu baraya kahiji-gelar ka silih (kaasup baraya jeung saha manehna mangrupakeun baraya kahiji-gelar);(vii) Riwayat pribadi OC sareng sahanteuna hiji baraya tingkat kahiji: (a) SM <50 taun;(b) NOC;(c) BC bilateral;(d) lalaki SM;(vii) bikang kalawan luhur-grade serous OC.
Sampel getih periferal 20 ml dicandak ti unggal pasien sareng dikumpulkeun kana tabung EDTA (BD Biosciences). DNA génomik diisolasi tina 0,7 ml sampel getih sadayana nganggo QIAsymphony DSP DNA Midi kit Isolation Kit (QIAGEN, Hilden, Italia) numutkeun petunjuk produsén sareng ngalangkungan Qubitor® 3,0 Fish Performer (The Fish Performer 3.0). kuantifikasi.Pengayaan target sareng persiapan perpustakaan dilakukeun ku Oncomine™ BRCA Research Assay Chef, siap dimuat kana Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 Kit pikeun persiapan perpustakaan otomatis numutkeun parentah pabrikan. , 15 µL unggal DNA sampel éncér (10 ng) ieu ditambahkeun kana pelat barcoded pikeun persiapan perpustakaan jeung sakabéh réagen jeung consumables anu dimuat dina instrumen Ion Chef ™. Persiapan perpustakaan otomatis tur pooling perpustakaan sampel barcoded lajeng dipigawé dina instrument Ion Chef ™. Jumlah perpustakaan disusun ieu lajeng ditaksir ku hiji 0 Qubitor ®, Scientific pustaka USA, nu ditaksir ku 0 Qubitor ® , USA . Parentah pabrik. Ahirna, perpustakaan digabungkeun dina babandingan equimolar dina tabung sampel perpustakaan Ion Chef™ (tabung barcoded) jeung dimuat kana instrumen Ion Chef™. Sequencing dipigawé maké alat Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) ngagunakeun analisis Ion 510 Fisher (Thermo Fisher Scientific) ngagunakeun hiji Ion 510 (Thermo Fisher Scientific). Seq srl) sareng Ion Reporter Software.
Kabéh tata ngaran varian nuturkeun tungtunan ayeuna tina Konsorsium Variasi Genome Manusa, sadia online (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) .The significance klinis tina BRCA1 / 2 varian ditetepkeun ngagunakeun klasifikasi tina International Consortium ENIGMA (Bukti-Based Network pikeun Interpreting Germline Mutant Alleles na ARCA, https: // org.C. HANGE , ClinVar, IARC_LOVD, sarta UMD. Klasifikasi ngawengku lima kategori résiko béda: benign (kategori I), kamungkinan benign (kategori II), varian signifikan teu pasti (VUS, kategori III), dipikaresep pathogenic (kategori IV), sarta pathogenic (kategori V) .VarSome ogé nganalisis struktur jeung fungsi databés 3 informatif, jeung 3.
Pikeun nangtukeun poténsi significance klinis pikeun unggal VUS, algoritma prediksi protéin komputasi di handap ieu dipaké: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http: // /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) jeung Align-gvgd. ariants digolongkeun kana kelas 1 jeung 2 dianggap tipe liar.
Sequencing Sanger dikonfirmasi ayana unggal varian pathogenic.Sakeudeung, sapasang primers husus dirancang pikeun tiap varian kauninga ku ngagunakeun BRCA1 jeung BRCA2 runtuyan rujukan gén (NG_005905.2, NM_007294.3 jeung NG_012772.3, NM_000059.3, NM_000059.3, masing-masing dipigawé ku PCRreferencing).
Pasén anu dites négatip pikeun gén BRCA1 / 2 anu diuji ku multiplex ligation-gumantung usik amplifikasi (MLPA) nurutkeun parentah produsén pikeun assess ayana badag rearrangements génomik (LGR) .Sakeudeung, sampel DNA anu denatured sarta nepi ka 60 BRCA1 na BRCA2 gén-spésifik detecting panjangna kira-kira 6 Probe DNA panjangna amplification ampli probe nucleotide amp DNA nu dipaké dina sekuen 6 panjangna amplifier husus. produk, diwangun ku hiji set unik tina amplicons PCR, lajeng dianalisis ku éléktroforésis kapilér jeung ku software Cofalyser.Net ditéang jeung tabel Cofalyser bets-spésifik luyu (www.mrcholland.com).
Variabel clinicopathological dipilih (kelas histological na Ki-67% indéks proliferasi) anu pakait sareng ayana BRCA1 / 2 PV, diitung ngagunakeun software Prism v.. 8.4 ngagunakeun uji pasti Fisher asumsina p-nilai <0.05 janten signifikan.
Antara Januari 2017 sareng Maret 2021, 455 pasien disaring pikeun mutasi germline BRCA1 / 2. Uji mutasi dilaksanakeun di Rumah Sakit Policlinico Center for Experimental Oncology and Hematology. Nurutkeun kana pedoman Sicilian (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.hìna02. ), nu Rodolico of Catania - San Marco" sakabéh, 389 penderita Aya kanker payudara, 37 kanker indung, 16 kanker pancreatic, 8 kanker prostat sarta 5 melanoma.Distribusi pasien dumasar kana jinis kanker sareng hasil analisa dipidangkeun dina Gambar 1.
Gambar 1 nembongkeun bagan aliran némbongkeun tinjauan ulikan.Pasén kalawan payudara, melanoma, pancreatic, prostat, atawa tumor indung anu diuji pikeun mutasi dina gén BRCA1 na BRCA2.
Singketan: PVs, varian patogén;VUS, varian tina signifikansi teu pasti;WT, tipe liar BRCA1/2 runtuyan.
Urang selektif fokus studi urang on kanker payudara cohorts.The penderita miboga umur median 49 taun (rentang 23-89) jeung éta utamana bikang (n = 376, atawa 97%).
Tina subjék ieu, 64 (17%) kungsi BRCA1 / 2 mutations sarta éta sakabéh bikang. Tilu puluh lima (9%) kungsi PV na 29 (7,5%) geus VUS. Seventeen (48,6%) tina 35 varian pathogenic lumangsung dina BRCA1 na 18 (51,4%) dina BRCA2, bari 8 BRCA 2% (2,8%) jeung BRCA2 (2,8%) dina BRCA2 (2,8%). gures 1 jeung 2) .LGR teu hadir dina analisis MLPA.
Gambar 2. Analisis mutasi BRCA1 sareng BRCA2 dina 389 pasien kanker payudara. (A) Distribusi varian patogén (PV) (beureum), varian anu teu pasti (VUS) (jeruk), sareng WT (biru) dina 389 pasien kanker payudara;(B) 389 penderita kanker payudara Tilu puluh lima (9%) miboga BRCA1 / 2 varian pathogenic (PVs) .Di antarana, 17 (48,6%) éta BRCA1 PV operator (beureum poék) jeung 18 (51,4%) éta BRCA2 operator (lampu beureum);(C) 29 (7.5%) tina 389 subjék mawa VUS, 5 (17.2%) gén BRCA1 (jeruk poék) jeung 24 (82.8%) gén BRCA2 (oranye lampu).
Singketan: PVs, varian patogén;VUS, varian tina signifikansi teu pasti;WT, tipe liar BRCA1/2 runtuyan.
Urang salajengna ditalungtik Prévalénsi SM molekular subtypes di penderita BRCA1 / 2 PV. Distribusi kaasup 2 (5.7%) luminal A, 15 (42.9%) luminal B, 3 (8.6%) luminal B-HER2 +, 2 (5.7%) HER2 + jeung 13 (37.1%) HER2 + pasien 13 (37.1%) (37.1%) HER2 + positif (37.1%) BRTNBC 5. , 2 (11.8%) ngagaduhan panyakit HER2 +, sareng 10 (58.8%) ngagaduhan TNBC.Tumor tanpa mutasi BRCA1 boh luminal A atanapi luminal B-HER2 + (Gambar 3) .Dina subgroup positif BRCA2, 10 (55.6%) tumor anu luminal B, 3 (16.7%) sareng luminal B, 3 (16.7%) sareng 1 (16.7%). %) éta luminal A (Gambar 3). Taya tumor HER2 + anu hadir dina group.Thus ieu, mutations BRCA1 anu kaprah di penderita TNBC, sedengkeun alterations BRCA2 anu khu dina individu lumen B.
Gambar 3 Prévalénsi subtypes kanker payudara di penderita varian pathogenic di BRCA1 na BRCA2.Histograms némbongkeun distribusi BRCA1- (beureum poék) jeung BRCA2- (beureum lampu) PVs diantara subtypes molekular patients kanker payudara.Jumlah dilaporkeun dina unggal kotak ngagambarkeun persentase penderita BRCA1 na BRCA2 PVs kanker payudara pikeun tiap subtypes kanker payudara.
Singketan: PVs, varian patogén;HER2 +, reséptor faktor pertumbuhan épidermis manusa 2 positif;TNBC, kanker payudara triple-négatip.
Salajengna, urang ditaksir jenis jeung lokalisasi gén BRCA1 na BRCA2 PVs.Dina BRCA1 PV, urang observasi 7 varian nukléotida tunggal (SNVs), 6 ngahapus, 3 duplikasi jeung 1 insertion.Only hiji mutasi (c.5522delG) ngawakilan kapanggihna anyar.The subjék PV9303 paling umum dideteksi dina BRCA19del05 PV3503. .Alterasi Ieu ngalibatkeun ngahapus lima nukléotida (CTAAT) dina BRCA1 exon 15, hasilna substitusi tina asam amino leusin ku tirosin dina kodon 1679, sarta alatan hiji frameshift tarjamahan kalawan diprediksi stop kodon alternatif ngakibatkeun truncation protéin prématur. Sadaya parobahan séjénna nu kapanggih dina hiji spésifik dina ngan hiji wewengkon sp. .4357+1G>T) (Tabel 1).
Ngeunaan BRCA2 PV, urang katalungtik 6 ngahapus, 6 SNVs na 2 duplications.Euweuh sahiji parobahan kapanggih aya novel.Tilu mutations recurred dina populasi urang, c.428dup na c.8487 + 1G>A observasi dina 3 subjék, dituturkeun ku c.5851_5854deliter dina dua kasus ulangan CTT a ret. on 5 of BRCA2, diprediksi bakal encode a truncated, protein non-fungsional.The c.8487 + 1G>A mutasi lumangsung di wewengkon intronic BRCA2 intron 19 (± 1,2) sarta mangaruhan runtuyan konsensus splicing, hasilna splicing dirobah hasilna abnormal atawa henteuna protéin 54del-AG5858 Patogen. ngahapus tina posisi nukléotida 5851 nepi ka 5854 dina coding exon 10 gén BRCA2 sarta hasil dina frameshift translasi jeung diprediksi alternatif stop kodon (p.S1951WfsTer). Utamana, sakumaha dilaporkeun saméméhna, duanana alterations c.631G>A jeung c.7008-2A nu munggaran ngalibetkeun sabar dina deteksi nu sarua dina 3008-2A. (A) dina BRCA2 exon 7 kalawan guanina (G) nu ngandung nukléotida hasilna robahna valine jadi isoleucine dina kodon 211, isoleucine asam amino mangrupa asam amino nu mibanda sipat nu sarupa pisan. Parobahan ieu mangaruhan splicing mRNA normal. Varian kadua lokasina di wewengkon intronic sarta hasil dina ganda A jadi BR30 substitution of thymine (BR30 T). 8-2A> Robah T bisa ngahasilkeun sababaraha transkrip tina panjangna béda. Saterusna, dina grup BRCA2 PVs, 4 ti 18 parobahan (22,2%) éta intronic.
Urang lajeng dipetakeun BRCA1 / 2 mutations deleterious dina domain fungsional jeung wewengkon protéin-mengikat (Gbr. 4) .Dina gén BRCA1, 50% tina PVs anu lokasina di wewengkon klaster kanker payudara (BCCR), bari 22% tina mutasi anu lokasina di wewengkon klaster kanker ovarium (OCCR) (Gbr. 4A). % tina mutations anu lokasina di OCCR (Gbr. 4B). Salajengna, urang ditaksir lokasi PV dina domain BRCA1 na BRCA2 protéin. Pikeun protéin BRCA1, urang kapanggih tilu PVs dina loop na coiled domain coil, sarta dua mutasi dina domain BRCT (Gbr. 4A) .Pikeun BRCA2 protéin mapped domain 4, 4A) .Pikeun BRCA2 protéin mapped domain 4, 4A. dina domain oligo/oligosaccharide-binding (OB) jeung munara (T) (Gambar 4B).
Gambar 4 Répréséntasi skématik protéin BRCA1 sareng BRCA2 sareng lokalisasi varian patogén. Angka ieu nunjukkeun sebaran varian patogén BRCA1 (A) sareng BRCA2 (B) dina pasien kanker payudara. runtuyan lokalisasi nuklir (NLS), domain coiled-coil, domain kluster SQ / TQ (SCD), sarta domain BRCA1 C-terminal (BRCT). (B) Protéin BRCA2 ngandung dalapan ulangan BRC, domain DNA-ngariung jeung domain hélik (héliks), tilu oligonucleotide / oligosaccharide-binding (LST) domain (disebut beungkeutan Oligonucleotide / oligosaccharide) (ALST). Wewengkon Kluster Kanker Payudara (BCCR) sareng Wewengkon Kluster Kanker Ovarium (OCCR) dipidangkeun di handap.*Ngagambarkeun mutasi anu nangtukeun kodon eureun.
Urang lajeng ditalungtik SM clinicopathological fitur nu bisa correlate kalawan ayana BRCA1 / 2 PV. Rékam klinis lengkep éta sadia pikeun 181 penderita BRCA1 / 2-négatip (non-carrier) jeung sakabeh operator (n = 35) .Aya korelasi antara laju proliferasi tumor jeung kelas.
Urang ngitung sebaran Ki-67 dumasar kana median cohort urang (25%, rentang <10-90%).Subjects kalawan Ki-67 <25% diartikeun "low Ki-67", sedengkeun individu kalawan nilai ≥ 25% dianggap "Ki-67 tinggi" .Significant Ki-67 ″ .Significant Ki-67 carrier (carriers non-PV1) kapanggih antara <0001 BR jeung PV. g. 5A).
Gambar 5 Korelasi Ki-67 sareng distribusi kelas dina awéwé kanker payudara sareng sareng tanpa BRCA1 sareng BRCA2 PVs.(A) Boxplot nunjukkeun nilai median Ki-67 dina 181 pasien non-carrier SM versus BRCA1 (18) atanapi BRCA2 (17) pasien PV. Nilai P handap 0,5 B (nilai P dina pasien kankerna di handap 0,5 gram) dianggap signifikan sacara statistik kana grup na 0,5 gram (statistik) G2 jeung G3) nurutkeun status mutasi BRCA1 na BRCA2 (subjék WT, BRCA1 na BRCA2 PVs operator).
Kitu ogé, urang nalungtik naha kelas tumor correlated kalawan ayana BRCA1 / 2 PV. Kusabab G1 SM éta bolos dina populasi urang, urang dibagi penderita kana dua grup (G2 atanapi G3). Konsisten jeung hasil Ki-67, analisis wangsit hiji korelasi signifikan sacara statistik antara kelas tumor na mutasi BRCA1, kalawan proporsi luhur tumor G3 <p>Figure di BRCA50. B).
Kamajuan dina téhnologi sequencing DNA geus diaktipkeun unprecedented kamajuan dina BRCA1 / 2 nguji genetik, kalawan implikasi krusial pikeun penderita kalawan sajarah kulawarga cancer.To date, kurang leuwih 20.000 BRCA1 / 2 varian geus diidentipikasi sarta digolongkeun nurutkeun kana Amérika Society of Médis Genetics 35 jeung ENIGMA system.35,36 géografis sakuliah wewengkon.35,36. Italia, laju BRCA1 / 2 PVs dibasajankeun 8% nepi ka 37%, némbongkeun variability intra-nagara lega.38,39 Kalawan populasi ampir 5 juta, Sisilia mangrupa wewengkon panggedéna kalima di Italia dina watesan jumlah pangeusina.Sanajan data aya dina sebaran BRCA1 / 2 di Sisilia barat bukti, aya euweuh extensive pulo.
Ulikan urang mangrupa salah sahiji laporan munggaran ngeunaan incidence of BRCA1 / 2 PV di penderita SM di Sisilia wétan.28 Urang difokuskeun analisis kami on SM, sakumaha ieu téh ku tebih kasakit paling umum di cohort urang.
Nalika nguji 389 penderita SM, 9% mawa BRCA1 / 2 PVs, merata disebarkeun antara BRCA1 na BRCA2.Hasil ieu konsisten jeung pamadegan saméméhna dilaporkeun dina populasi Italia.28 Narikna, 3% (13/389) tina cohort kami éta lalaki. Laju ieu leuwih luhur ti ekspektasi pikeun kanker payudara jalu (1% tina sagala populasi BRCA / 40 dumasar kana BCs urang). ne ti lalaki ieu ngembangkeun hiji BRCA1 / 2 PV, jadi maranéhanana éta calon pikeun analisis molekular salajengna pikeun aturan kaluar ayana mutations kirang umum kayaning PALB2, RAD51C jeung D, antara séjén.
Nalika urang nganalisis distribusi subtipe molekular SM di BRCA1 / 2 awéwé mutant, kami dikonfirmasi pakaitna dipikawanoh antara TNBC na BRCA1 PV (58,8%) jeung antara luminal B SM na BRCA2 PV (55,6%).
Urang lajeng difokuskeun tipe sarta lokasi BRCA1 / 2 PV. Dina cohort kami, nu paling umum BRCA1 PV éta c.5035_5039delCTAAT. Sanajan Incorvaia et al.teu ngajelaskeun varian ieu dina cohort Sicilian maranéhna, pangarang séjén geus dilaporkeun salaku germline BRCA1 PV.34 Sababaraha BRCA1 PVs kapanggih dina cohort kami - misalna c.181T> G, c.514del, c.3253dupA na c.5266dupC - nu geus kapanggih dina Sicily, dua . ​​.5266dupC) ilaharna kapanggih dina Ashkenazi Yahudi Éropa Wétan jeung Tengah (Polandia, Czech), Slovénia, Austria, Hungaria, Belarusian jeung Jérman ), 44,45 jeung, di Amérika Serikat jeung Argentina, ieu nembe dihartikeun salaku "varian germline kumat" dina penderita Italia kalawan SM sarta OC.The 34.8 variantler payudara sarta OC.The 34.514.514.514 kanker payudara diidentipikasi saméméhna dina Pasén Simodel. pikaresepeun, malah Incorvaia et al.kapanggih varian c.3253dupA dina sababaraha kulawarga di Catania.28 The BRCA2 PVs paling wawakil anu c.428dup, c.5851_5854delAGTT jeung varian intronic c.8487 + 1G> A, nu geus dilaporkeun dina leuwih jéntré 28 dina sabar di Palermo kalawan c.5858dup PVT kalawan c.5858dup, c.5858dup, c.5858dup. di barat laut Sisilia, utamana di wewengkon Trapani jeung Palermo, sedengkeun c.5851_5854delAGTT PV ieu observasi dina rumah tangga di barat laut Sisilia.The 8487+1G>A varian leuwih umum dina subjék ti Messina, Palermo, sarta Caltanissetta.28 Rebbeck et al.saméméhna digambarkeun parobahan c.5851_5854delAGTT di Colombia.37 BRCA2 PV sejen, c.631 + 1G> A, geus kapanggih dina SM sarta penderita OC ti Sisilia (Agrigento, Siracusa na Ragusa). nu kami anggap dipisahkeun dina modeu cis, sakumaha dilaporkeun saméméhna kawas that.34,46 BRCA2 uble mutations ieu memang remen observasi di wewengkon Italia sarta geus kapanggih pikeun ngawanohkeun kodon eureun prématur, mangaruhan utusan RNA splicing sarta ngabalukarkeun protéin BRCA2 gagal.47,48
Urang ogé dipetakeun BRCA1 na BRCA2 PVs di putative OCCR na BCCR wewengkon domain protéin jeung gen. Wewengkon ieu digambarkeun ku Rebbeck et al.salaku wewengkon résiko pikeun ngamekarkeun kanker indung jeung payudara, respectively.49 Sanajan kitu, bukti ngeunaan pakaitna antara lokasi varian germline jeung payudara atawa resiko kanker indung tetep controversial.28,50-52 Dina populasi urang, BRCA1 PVs anu utamana lokasina di wewengkon BCCR, sedengkeun BRCA2 PVs anu utamana lokasina di OCCR Hocver ​​jeung wewengkon mana wae anu lokasina di OCCR, uncalan OCCR, sarta wewengkon mana wae anu lokasina di OCCR. s sarta fitur SM. Ieu bisa jadi alatan jumlah kawates penderita mutasi BRCA1 / 2. Ti sudut pandang domain protéin, BRCA1 PVs disebarkeun sapanjang sakabéh protéin, sarta alterations BRCA2 anu preferentially kapanggih dina domain ulang BRC.
Tungtungna, urang correlated SM clinicopathological fitur kalawan BRCA1 / 2 PV. Kusabab jumlah kawates pasien kaasup, urang ngan kapanggih korelasi signifikan antara Ki-67 jeung tumor grade.Sanajan assessment jeung interpretasi Ki-67 tetep rada kontroversial, éta tangtu yén ongkos proliferatif tinggi pakait sareng ngaronjat résiko tina kanceuh kasakit jeung diréduksi jadi "67" tanggal kanceuh tinggi na dikurangan "ki-67" pikeun survival ". 20%. Sanajan kitu, bangbarung ieu teu dilarapkeun ka BRCA1 / 2 mutasi populasi pasien urang, nu boga nilai median Ki-67 of 25%. Ieu trend di ongkos Ki-67 tinggi bisa dipedar ku Prévalénsi di luminal B urang jeung TNBC cohorts, nu sababaraha luminal A tumor éta present.However, sababaraha bukti pasien sigana nunjukkeun yén hiji leuwih luhur Ki-67 pronose (Ki2-6) . 53,54 Tina hasil analisa kami, korelasi anu signifikan henteu héran. Kajadian antara Ki-67 anu luhur sareng sasmita sareng ayana BRCA1 PV. Nyatana, tumor anu aya hubunganana sareng BRCA1 khas TNBC sareng nunjukkeun ciri anu langkung agrésif.16,17
Dina kacindekan, ulikan ieu nyadiakeun laporan ngeunaan status mutational BRCA1 / 2 dina cohort SM ti Sisilia wétan. nt ti BRCA1 / 2. Ieu bakal ngidinan idéntifikasi jeung manajemén ditangtoskeun tina ngaronjatna jumlah subjék dina ngaronjat résiko kangker alatan mutasi genetik.
Kami negeskeun yén pasien nandatanganan idin informed pikeun ngaleupaskeun sampel tumor maranéhanana sacara anonim pikeun tujuan panalungtikan.All penderita ditandatanganan ditulis informed idin nurutkeun Déklarasi Helsinki.Nurutkeun kawijakan AOU Policlinico "G.Rodolico - S.Marco", ulikan ieu exempted ti review etika sabab BRCA1 / 2 analisa klinis masihan idin pikeun sakabéh pasien ogé ngalaksanakeun analisa idin klinis. data maranéhanana pikeun tujuan panalungtikan.
Kami ngahaturkeun nuhun ka Prof Paolo Vigneri pikeun bantosanana dina perawatan pasien kanker payudara sakumaha anu dipénta ku Panitia Etika.
Federica Martorana ngalaporkeun honoraria ti Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer.Panulis séjén nyatakeun henteu aya konflik kapentingan dina karya ieu.
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN ngira-ngira incidence sareng mortality of 36 kangker di 185 nagara di sakuliah dunya.CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.32226/60.33