ขอขอบคุณที่เยี่ยมชม Nature.com เวอร์ชันเบราว์เซอร์ที่คุณใช้มีการรองรับ CSS ที่จำกัด เพื่อประสบการณ์ที่ดีที่สุด เราขอแนะนำให้คุณใช้เบราว์เซอร์ที่อัปเดตแล้ว (หรือปิดใช้งานโหมดความเข้ากันได้ใน Internet Explorer) ในระหว่างนี้ เพื่อให้มั่นใจว่าจะได้รับการสนับสนุนอย่างต่อเนื่อง เราจะแสดงผลไซต์โดยไม่ใช้รูปแบบและ JavaScript
แถบเลื่อนที่แสดงสไลด์ 3 ภาพพร้อมกัน ใช้ปุ่ม ก่อนหน้า และ ถัดไป เพื่อเลื่อนดูสไลด์ 3 ภาพพร้อมกัน หรือใช้ปุ่มแถบเลื่อนที่ส่วนท้ายเพื่อเลื่อนดูสไลด์ 3 ภาพพร้อมกัน
การผลิตแบบเติมแต่งกำลังเปลี่ยนแปลงวิธีที่นักวิจัยและผู้ประกอบการด้านอุตสาหกรรมออกแบบและผลิตอุปกรณ์เคมีเพื่อตอบสนองความต้องการเฉพาะของตน ในเอกสารฉบับนี้ เราจะรายงานตัวอย่างแรกของเครื่องปฏิกรณ์แบบไหลที่ก่อตัวขึ้นจากการเคลือบแผ่นโลหะแข็งด้วยอัลตราโซนิค (UAM) ด้วยชิ้นส่วนเร่งปฏิกิริยาและองค์ประกอบการตรวจจับที่ผสานรวมโดยตรง เทคโนโลยี UAM ไม่เพียงแต่เอาชนะข้อจำกัดหลายประการที่เกี่ยวข้องกับการผลิตแบบเติมแต่งของเครื่องปฏิกรณ์เคมีในปัจจุบันเท่านั้น แต่ยังขยายขีดความสามารถของอุปกรณ์ดังกล่าวได้อย่างมากอีกด้วย สารประกอบ 1,2,3-ไตรอะโซลที่มีความสำคัญทางชีวภาพจำนวนหนึ่งได้รับการสังเคราะห์และปรับให้เหมาะสมได้สำเร็จโดยใช้ปฏิกิริยาไซโคลแอดดิชัน Huisgen 1,3-ไดโพลาร์ที่มี Cu เป็นตัวกลางโดยใช้อุปกรณ์เคมี UAM โดยใช้คุณสมบัติเฉพาะตัวของ UAM และการประมวลผลแบบไหลต่อเนื่อง อุปกรณ์นี้สามารถเร่งปฏิกิริยาที่กำลังดำเนินอยู่ได้ รวมทั้งให้ข้อเสนอแนะแบบเรียลไทม์เพื่อตรวจสอบและปรับให้เหมาะสมปฏิกิริยา
เนื่องจากมีข้อได้เปรียบที่สำคัญเหนือสารเคมีแบบรวม เคมีการไหลจึงเป็นสาขาที่สำคัญและเติบโตทั้งในแวดวงวิชาการและอุตสาหกรรม เนื่องจากสามารถเพิ่มการคัดเลือกและประสิทธิภาพของการสังเคราะห์สารเคมีได้ ซึ่งขยายจากการก่อตัวของโมเลกุลอินทรีย์ที่เรียบง่าย1 ไปจนถึงสารประกอบยา2,3 และผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติ4,5,6 ปฏิกิริยามากกว่า 50% ในอุตสาหกรรมเคมีและเภสัชกรรมชั้นดีสามารถได้รับประโยชน์จากการไหลต่อเนื่อง7
ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา มีแนวโน้มที่เพิ่มมากขึ้นของกลุ่มต่างๆ ที่พยายามแทนที่เครื่องแก้วแบบดั้งเดิมหรืออุปกรณ์เคมีไหลด้วย "เครื่องปฏิกรณ์" เคมีที่ปรับเปลี่ยนได้8 การออกแบบแบบวนซ้ำ การผลิตที่รวดเร็ว และความสามารถสามมิติ (3D) ของวิธีการเหล่านี้มีประโยชน์สำหรับผู้ที่ต้องการปรับแต่งอุปกรณ์ของตนสำหรับชุดของปฏิกิริยา อุปกรณ์ หรือเงื่อนไขเฉพาะ จนถึงปัจจุบัน งานนี้มุ่งเน้นเกือบทั้งหมดไปที่การใช้เทคนิคการพิมพ์ 3 มิติที่ใช้โพลีเมอร์ เช่น สเตอริโอลีโธกราฟี (SL)9,10,11, การสร้างแบบจำลองการสะสมแบบหลอมรวม (FDM)8,12,13,14 และการพิมพ์อิงค์เจ็ท7,15 , 16 การขาดความน่าเชื่อถือและความสามารถของอุปกรณ์ดังกล่าวในการทำปฏิกิริยา/การวิเคราะห์ทางเคมีในช่วงกว้าง17, 18, 19, 20 เป็นปัจจัยจำกัดที่สำคัญสำหรับการประยุกต์ใช้ AM ในวงกว้างในสาขานี้17, 18, 19, 20
เนื่องจากมีการใช้เคมีการไหลเพิ่มมากขึ้นและคุณสมบัติที่ดีที่เกี่ยวข้องกับ AM จึงจำเป็นต้องศึกษาวิธีการที่ดีกว่าที่จะช่วยให้ผู้ใช้สามารถสร้างภาชนะปฏิกิริยาการไหลที่มีเคมีและความสามารถในการวิเคราะห์ที่ดีขึ้น วิธีการเหล่านี้ควรช่วยให้ผู้ใช้สามารถเลือกจากวัสดุที่มีความแข็งแรงสูงหรือใช้งานได้หลากหลายซึ่งสามารถทำงานภายใต้สภาวะปฏิกิริยาที่หลากหลายได้ รวมถึงรองรับรูปแบบต่างๆ ของผลลัพธ์การวิเคราะห์จากอุปกรณ์เพื่อให้สามารถติดตามและควบคุมปฏิกิริยาได้
กระบวนการผลิตแบบเติมแต่งหนึ่งกระบวนการที่สามารถใช้ในการพัฒนาเครื่องปฏิกรณ์เคมีแบบกำหนดเองได้คือ การผลิตแบบเติมแต่งด้วยคลื่นเสียงความถี่สูง (UAM) วิธีการเคลือบแผ่นโลหะแบบโซลิดสเตตนี้ใช้การสั่นสะเทือนด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงกับแผ่นโลหะบางเพื่อยึดแผ่นโลหะเข้าด้วยกันเป็นชั้นๆ โดยใช้ความร้อนเชิงปริมาตรเพียงเล็กน้อยและการไหลของพลาสติกในระดับสูง 21, 22, 23 ซึ่งแตกต่างจากเทคโนโลยี AM ส่วนใหญ่ UAM สามารถผสานเข้ากับการผลิตแบบลบออกได้โดยตรง ซึ่งเรียกว่ากระบวนการผลิตแบบไฮบริด โดยที่การกัดควบคุมเชิงตัวเลข (CNC) หรือการประมวลผลด้วยเลเซอร์แบบ in-situ เป็นระยะๆ จะกำหนดรูปร่างสุทธิของชั้นวัสดุที่ยึดติด 24, 25 ซึ่งหมายความว่าผู้ใช้จะไม่จำกัดอยู่เพียงปัญหาที่เกี่ยวข้องกับการกำจัดวัสดุก่อสร้างเดิมที่เหลือจากช่องของเหลวขนาดเล็ก ซึ่งมักเป็นกรณีในระบบผงและของเหลว AM26,27,28 อิสระในการออกแบบนี้ยังขยายไปถึงการเลือกใช้วัสดุที่มีอยู่ด้วย โดย UAM สามารถยึดวัสดุที่มีความร้อนใกล้เคียงกันและไม่ใกล้เคียงกันเข้าด้วยกันในขั้นตอนเดียวของกระบวนการ การเลือกวัสดุที่ผสมผสานกันนอกเหนือจากกระบวนการหลอมเหลวหมายความว่าสามารถตอบสนองความต้องการทางกลและทางเคมีของการใช้งานเฉพาะได้ดียิ่งขึ้น นอกจากการยึดติดแบบแข็งแล้ว ปรากฏการณ์อีกอย่างหนึ่งที่เกิดขึ้นจากการยึดติดแบบอัลตราโซนิกก็คือความลื่นไหลสูงของวัสดุพลาสติกที่อุณหภูมิค่อนข้างต่ำ29,30,31,32,33 คุณสมบัติเฉพาะของ UAM นี้ช่วยให้สามารถวางองค์ประกอบทางกล/ความร้อนระหว่างชั้นโลหะได้โดยไม่เกิดความเสียหาย เซ็นเซอร์ UAM ที่ฝังไว้สามารถอำนวยความสะดวกในการส่งข้อมูลแบบเรียลไทม์จากอุปกรณ์ไปยังผู้ใช้ผ่านการวิเคราะห์แบบบูรณาการ
งานก่อนหน้านี้ของผู้เขียน32 แสดงให้เห็นถึงความสามารถของกระบวนการ UAM ในการสร้างโครงสร้างไมโครฟลูอิดิกแบบ 3 มิติของโลหะที่มีความสามารถในการตรวจจับแบบฝังอยู่ อุปกรณ์นี้มีไว้สำหรับการตรวจสอบเท่านั้น บทความนี้จะนำเสนอตัวอย่างแรกของเครื่องปฏิกรณ์เคมีไมโครฟลูอิดิกที่ผลิตโดย UAM ซึ่งเป็นอุปกรณ์ที่ทำงานอยู่ซึ่งไม่เพียงแต่ควบคุมแต่ยังเหนี่ยวนำการสังเคราะห์ทางเคมีด้วยวัสดุเร่งปฏิกิริยาที่ผสานรวมโครงสร้าง อุปกรณ์นี้ผสมผสานข้อดีหลายประการที่เกี่ยวข้องกับเทคโนโลยี UAM ในการผลิตอุปกรณ์เคมี 3 มิติ เช่น ความสามารถในการแปลงการออกแบบ 3 มิติทั้งหมดโดยตรงจากแบบจำลองการออกแบบด้วยความช่วยเหลือของคอมพิวเตอร์ (CAD) เป็นผลิตภัณฑ์ การผลิตด้วยวัสดุหลายชนิดสำหรับการผสมผสานระหว่างวัสดุที่มีการนำความร้อนสูงและวัสดุเร่งปฏิกิริยา ตลอดจนเซ็นเซอร์ความร้อนที่ฝังไว้โดยตรงระหว่างกระแสของสารตั้งต้นเพื่อการควบคุมและการจัดการอุณหภูมิปฏิกิริยาที่แม่นยำ เพื่อสาธิตการทำงานของเครื่องปฏิกรณ์ ได้มีการสังเคราะห์คลังสารประกอบ 1,2,3-triazole ที่มีการแทนที่ 1,4 ซึ่งมีความสำคัญทางเภสัชกรรมโดยใช้ปฏิกิริยา Huisgen cycloaddition 1,3-dipolar ที่มีทองแดงเป็นตัวเร่งปฏิกิริยา งานนี้เน้นย้ำว่าการใช้ศาสตร์วัสดุและการออกแบบด้วยความช่วยเหลือของคอมพิวเตอร์สามารถเปิดโอกาสและความเป็นไปได้ใหม่ๆ สำหรับเคมีได้อย่างไรผ่านการวิจัยสหวิทยาการ
ตัวทำละลายและรีเอเจนต์ทั้งหมดซื้อจาก Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI หรือ Fischer Scientific และใช้โดยไม่ได้ทำให้บริสุทธิ์ก่อน สเปกตรัม NMR 1H และ 13C ที่บันทึกที่ความถี่ 400 และ 100 MHz ตามลำดับ ได้รับจากเครื่องสเปกโตรมิเตอร์ JEOL ECS-400 ความถี่ 400 MHz หรือเครื่องสเปกโตรมิเตอร์ Bruker Avance II ความถี่ 400 MHz โดยใช้ CDCl3 หรือ (CD3)2SO เป็นตัวทำละลาย ปฏิกิริยาทั้งหมดดำเนินการโดยใช้แพลตฟอร์มเคมีการไหล Uniqsis FlowSyn
UAM ถูกนำมาใช้ในการผลิตอุปกรณ์ทั้งหมดในการศึกษานี้ เทคโนโลยีนี้ถูกคิดค้นขึ้นในปี 1999 และรายละเอียดทางเทคนิค พารามิเตอร์การทำงาน และการพัฒนาตั้งแต่การประดิษฐ์ขึ้นสามารถศึกษาได้โดยใช้เอกสารเผยแพร่ต่อไปนี้34,35,36,37 อุปกรณ์ (รูปที่ 1) ถูกนำไปใช้งานโดยใช้ระบบ SonicLayer 4000® UAM 9 kW สำหรับงานหนัก (Fabrisonic, Ohio, USA) วัสดุที่เลือกสำหรับอุปกรณ์ไหลคือ Cu-110 และ Al 6061 Cu-110 มีปริมาณทองแดงสูง (ทองแดงขั้นต่ำ 99.9%) ทำให้เป็นตัวเลือกที่ดีสำหรับปฏิกิริยาที่เร่งปฏิกิริยาด้วยทองแดง และด้วยเหตุนี้จึงใช้เป็น "ชั้นที่ใช้งานภายในไมโครรีแอคเตอร์" Al 6061 O ใช้เป็นวัสดุ "จำนวนมาก" เช่นเดียวกับชั้นการแทรกที่ใช้ในการวิเคราะห์ การแทรกของส่วนประกอบโลหะผสมเสริมและสถานะอบอ่อนร่วมกับชั้น Cu-110 พบว่ามีความเสถียรทางเคมีกับรีเอเจนต์ที่ใช้ในงานนี้ Al 6061 O เมื่อรวมกับ Cu-110 ยังถือเป็นชุดวัสดุที่เข้ากันได้สำหรับ UAM และด้วยเหตุนี้จึงเป็นวัสดุที่เหมาะสมสำหรับการศึกษาครั้งนี้38,42 อุปกรณ์เหล่านี้แสดงอยู่ในตารางที่ 1 ด้านล่าง
ขั้นตอนการผลิตเครื่องปฏิกรณ์ (1) แผ่นอลูมิเนียมอัลลอยด์ 6061 (2) การประดิษฐ์ช่องล่างจากแผ่นทองแดง (3) การสอดเทอร์โมคัปเปิลระหว่างชั้น (4) ช่องบน (5) ทางเข้าและทางออก (6) เครื่องปฏิกรณ์แบบโมโนลิธิก
ปรัชญาการออกแบบช่องทางของไหลคือการใช้เส้นทางคดเคี้ยวเพื่อเพิ่มระยะทางที่ของเหลวเดินทางภายในชิปในขณะที่รักษาขนาดชิปที่จัดการได้ การเพิ่มระยะทางนี้เป็นสิ่งที่พึงปรารถนาเพื่อเพิ่มเวลาสัมผัสของตัวเร่งปฏิกิริยา-สารตั้งต้นและให้ผลผลิตที่ยอดเยี่ยม ชิปใช้ส่วนโค้ง 90° ที่ปลายของเส้นทางตรงเพื่อเหนี่ยวนำการผสมแบบปั่นป่วนภายในอุปกรณ์44 และเพิ่มเวลาสัมผัสของของเหลวกับพื้นผิว (ตัวเร่งปฏิกิริยา) เพื่อปรับปรุงการผสมที่สามารถทำได้เพิ่มเติม การออกแบบเครื่องปฏิกรณ์ประกอบด้วยทางเข้าของสารตั้งต้นสองแห่งที่รวมกันเป็นข้อต่อ Y ก่อนที่จะเข้าสู่ส่วนคอยล์ผสม ทางเข้าที่สามซึ่งข้ามการไหลไปครึ่งหนึ่งของที่พักจะรวมอยู่ในแผนสำหรับปฏิกิริยาการสังเคราะห์หลายขั้นตอนในอนาคต
ช่องทั้งหมดมีรูปร่างเป็นสี่เหลี่ยมจัตุรัส (ไม่มีมุมเรียว) ซึ่งเป็นผลจากการกัด CNC เป็นระยะๆ ที่ใช้สร้างรูปทรงเรขาคณิตของช่อง ขนาดของช่องถูกเลือกเพื่อให้ได้ผลผลิตเชิงปริมาตรสูง (สำหรับไมโครรีแอคเตอร์) แต่มีขนาดเล็กพอที่จะอำนวยความสะดวกในการโต้ตอบกับพื้นผิว (ตัวเร่งปฏิกิริยา) สำหรับของเหลวส่วนใหญ่ที่บรรจุอยู่ในนั้น ขนาดที่เหมาะสมนั้นขึ้นอยู่กับประสบการณ์ในอดีตของผู้เขียนกับอุปกรณ์ปฏิกิริยาโลหะ-ของเหลว ขนาดภายในของช่องสุดท้ายคือ 750 µm x 750 µm และปริมาตรเครื่องปฏิกรณ์ทั้งหมดคือ 1 มล. มีตัวเชื่อมต่อในตัว (เกลียว 1/4″-28 UNF) ในการออกแบบเพื่อให้เชื่อมต่ออุปกรณ์กับอุปกรณ์เคมีการไหลเชิงพาณิชย์ได้ง่าย ขนาดของช่องถูกจำกัดด้วยความหนาของวัสดุฟอยล์ คุณสมบัติทางกล และพารามิเตอร์การยึดติดที่ใช้กับอัลตราโซนิก เมื่อวัสดุมีความกว้างที่กำหนด วัสดุจะ "หย่อน" ลงในช่องที่สร้างขึ้น ปัจจุบันยังไม่มีแบบจำลองเฉพาะสำหรับการคำนวณนี้ ดังนั้นความกว้างช่องสูงสุดสำหรับวัสดุและการออกแบบที่กำหนดจึงถูกกำหนดโดยการทดลอง ซึ่งในกรณีนี้ความกว้าง 750 µm จะไม่ทำให้เกิดการหย่อนคล้อย
รูปร่าง (สี่เหลี่ยม) ของช่องจะถูกกำหนดโดยใช้เครื่องตัดสี่เหลี่ยม รูปร่างและขนาดของช่องสามารถเปลี่ยนแปลงได้บนเครื่อง CNC โดยใช้เครื่องมือตัดที่แตกต่างกันเพื่อให้ได้อัตราการไหลและลักษณะที่แตกต่างกัน ตัวอย่างการสร้างช่องโค้งด้วยเครื่องมือขนาด 125 µm สามารถพบได้ใน Monaghan45 เมื่อนำชั้นฟอยล์ไปวางแบบเรียบ การทาฟอยล์ลงบนช่องจะมีพื้นผิวเรียบ (สี่เหลี่ยม) ในงานนี้ มีการใช้เส้นขอบแบบสี่เหลี่ยมเพื่อรักษาสมมาตรของช่อง
ระหว่างช่วงหยุดการผลิตตามโปรแกรม เซ็นเซอร์วัดอุณหภูมิเทอร์โมคัปเปิล (ชนิด K) จะถูกสร้างขึ้นโดยตรงในอุปกรณ์ระหว่างกลุ่มช่องบนและช่องล่าง (รูปที่ 1 – ขั้นตอนที่ 3) เทอร์โมคัปเปิลเหล่านี้สามารถควบคุมการเปลี่ยนแปลงอุณหภูมิได้ตั้งแต่ -200 ถึง 1,350 °C
กระบวนการสะสมโลหะจะดำเนินการโดยฮอร์น UAM โดยใช้แผ่นโลหะที่มีความกว้าง 25.4 มม. และหนา 150 ไมครอน แผ่นโลหะเหล่านี้เชื่อมต่อกันเป็นแถบติดกันหลายแถบเพื่อครอบคลุมพื้นที่การสร้างทั้งหมด ขนาดของวัสดุที่สะสมมีขนาดใหญ่กว่าผลิตภัณฑ์ขั้นสุดท้าย เนื่องจากกระบวนการลบออกจะสร้างรูปร่างที่สะอาดขั้นสุดท้าย มีการใช้เครื่องจักร CNC เพื่อกลึงส่วนโค้งภายนอกและภายในของอุปกรณ์ ส่งผลให้พื้นผิวของอุปกรณ์และช่องต่างๆ เรียบเนียนตามเครื่องมือที่เลือกและพารามิเตอร์กระบวนการ CNC (ในตัวอย่างนี้ ประมาณ 1.6 µm Ra) มีการใช้การพ่นวัสดุด้วยคลื่นอัลตราโซนิกอย่างต่อเนื่องและต่อเนื่องตลอดกระบวนการผลิตของอุปกรณ์เพื่อให้แน่ใจว่ารักษาความแม่นยำของมิติและชิ้นส่วนที่เสร็จแล้วตรงตามระดับความแม่นยำของการกัดละเอียด CNC ความกว้างของช่องที่ใช้สำหรับอุปกรณ์นี้มีขนาดเล็กพอที่จะทำให้แน่ใจว่าวัสดุแผ่นโลหะจะไม่ "หย่อน" ในช่องของไหล ดังนั้นช่องจึงมีหน้าตัดเป็นสี่เหลี่ยม ช่องว่างที่เป็นไปได้ในวัสดุแผ่นโลหะและพารามิเตอร์ของกระบวนการ UAM ถูกกำหนดโดยการทดลองโดยพันธมิตรผู้ผลิต (Fabrisonic LLC, USA)
การศึกษาวิจัยแสดงให้เห็นว่าที่อินเทอร์เฟซ 46, 47 ของสารประกอบ UAM มีการแพร่กระจายของธาตุเพียงเล็กน้อยโดยไม่มีการอบด้วยความร้อนเพิ่มเติม ดังนั้นสำหรับอุปกรณ์ในงานนี้ ชั้น Cu-110 จะยังคงแตกต่างจากชั้น Al 6061 และมีการเปลี่ยนแปลงอย่างมาก
ติดตั้งเครื่องควบคุมแรงดันย้อนกลับ (BPR) ที่ปรับเทียบไว้ล่วงหน้าที่ 250 psi (1724 kPa) ด้านล่างของเครื่องปฏิกรณ์ และปั๊มน้ำผ่านเครื่องปฏิกรณ์ด้วยอัตรา 0.1 ถึง 1 มล./นาที แรงดันของเครื่องปฏิกรณ์ได้รับการตรวจสอบโดยใช้เครื่องแปลงสัญญาณแรงดัน FlowSyn ที่ติดตั้งอยู่ในระบบเพื่อให้แน่ใจว่าระบบสามารถรักษาแรงดันคงที่ได้ ทดสอบการไล่ระดับอุณหภูมิที่อาจเกิดขึ้นในเครื่องปฏิกรณ์การไหลโดยมองหาความแตกต่างระหว่างเทอร์โมคัปเปิลที่ติดตั้งอยู่ในเครื่องปฏิกรณ์และเทอร์โมคัปเปิลที่ติดตั้งอยู่ในแผ่นทำความร้อนของชิป FlowSyn ซึ่งทำได้โดยเปลี่ยนอุณหภูมิแผ่นทำความร้อนที่ตั้งโปรแกรมไว้ระหว่าง 100 ถึง 150 °C โดยเพิ่มทีละ 25 °C และตรวจสอบความแตกต่างระหว่างอุณหภูมิที่ตั้งโปรแกรมไว้และอุณหภูมิที่บันทึกไว้ ซึ่งทำได้โดยใช้เครื่องบันทึกข้อมูล tc-08 (PicoTech, Cambridge, UK) และซอฟต์แวร์ PicoLog ที่มาพร้อมกัน
ปรับเงื่อนไขสำหรับปฏิกิริยาไซโคลแอดดิชันของฟีนิลอะเซทิลีนและไอโอโดเอเทนให้เหมาะสม (โครงร่าง 1-ไซโคลแอดดิชันของฟีนิลอะเซทิลีนและไอโอโดเอเทน โครงร่าง 1-ไซโคลแอดดิชันของฟีนิลอะเซทิลีนและไอโอโดเอเทน) ปรับให้เหมาะสมนี้โดยใช้แนวทางการออกแบบการทดลองแบบแฟกทอเรียลเต็มรูปแบบ (DOE) โดยใช้ตัวแปรอุณหภูมิและเวลาคงอยู่ในขณะที่กำหนดอัตราส่วนอัลไคน์ต่ออะไซด์ที่ 1:2
เตรียมสารละลายโซเดียมอะไซด์ (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), ไอโอโดอีเทน (0.25 M, DMF) และฟีนิลอะเซทิลีน (0.125 M, DMF) แยกกัน ผสมสารละลายแต่ละส่วน 1.5 มล. แล้วสูบผ่านเครื่องปฏิกรณ์ด้วยอัตราการไหลและอุณหภูมิที่ต้องการ การตอบสนองของแบบจำลองนั้นใช้อัตราส่วนของพื้นที่จุดสูงสุดของผลิตภัณฑ์ไตรอะโซลต่อสารตั้งต้นของฟีนิลอะเซทิลีน และกำหนดโดยใช้โครมาโทกราฟีของเหลวสมรรถนะสูง (HPLC) เพื่อความสม่ำเสมอของการวิเคราะห์ ปฏิกิริยาทั้งหมดจะดำเนินการทันทีหลังจากส่วนผสมปฏิกิริยาออกจากเครื่องปฏิกรณ์ ช่วงพารามิเตอร์ที่เลือกสำหรับการปรับให้เหมาะสมจะแสดงอยู่ในตารางที่ 2
ตัวอย่างทั้งหมดได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ระบบ Chromaster HPLC (VWR, PA, USA) ซึ่งประกอบด้วยปั๊มควอเทอร์นารี เตาอบคอลัมน์ เครื่องตรวจจับรังสี UV แบบปรับความยาวคลื่นได้ และเครื่องเก็บตัวอย่างอัตโนมัติ คอลัมน์เป็น Equivalence 5 C18 (VWR, PA, USA) ขนาดอนุภาค 4.6 x 100 มม. 5 µm คงที่อุณหภูมิ 40°C ตัวทำละลายเป็นเมทานอลไอโซเครติก:น้ำ 50:50 ที่อัตราการไหล 1.5 มล.·นาที-1 ปริมาตรที่ฉีดคือ 5 μl และความยาวคลื่นของเครื่องตรวจจับคือ 254 นาโนเมตร พื้นที่พีค % สำหรับตัวอย่าง DOE คำนวณจากพื้นที่พีคของผลิตภัณฑ์อัลไคน์และไตรอะโซลที่เหลือเท่านั้น การนำวัสดุเริ่มต้นมาใช้ทำให้สามารถระบุพีคที่สอดคล้องกันได้
การรวมผลลัพธ์ของการวิเคราะห์เครื่องปฏิกรณ์กับซอฟต์แวร์ MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Sweden) ช่วยให้วิเคราะห์แนวโน้มผลลัพธ์ได้อย่างละเอียดและกำหนดเงื่อนไขปฏิกิริยาที่เหมาะสมที่สุดสำหรับไซโคลแอดดิชันนี้ การเรียกใช้ตัวเพิ่มประสิทธิภาพในตัวและการเลือกเงื่อนไขแบบจำลองที่สำคัญทั้งหมดจะสร้างชุดเงื่อนไขปฏิกิริยาที่ออกแบบมาเพื่อเพิ่มพื้นที่พีคของผลิตภัณฑ์ให้สูงสุดในขณะที่ลดพื้นที่พีคสำหรับวัตถุดิบอะเซทิลีน
การออกซิเดชันของพื้นผิวทองแดงในห้องปฏิกิริยาเร่งปฏิกิริยาทำได้โดยใช้สารละลายไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ (36%) ที่ไหลผ่านห้องปฏิกิริยา (อัตราการไหล = 0.4 มล. นาที-1, เวลาคงอยู่ = 2.5 นาที) ก่อนการสังเคราะห์สารประกอบไตรอะโซลแต่ละชนิด
เมื่อได้กำหนดชุดเงื่อนไขที่เหมาะสมที่สุดแล้ว เงื่อนไขเหล่านี้จะถูกนำไปใช้กับอนุพันธ์ของอะเซทิลีนและฮาโลอัลเคนเพื่อให้สามารถรวบรวมคลังข้อมูลการสังเคราะห์ขนาดเล็กได้ จึงทำให้มีความเป็นไปได้ในการนำเงื่อนไขเหล่านี้ไปใช้กับรีเอเจนต์ที่มีศักยภาพได้หลากหลายยิ่งขึ้น (รูปที่ 1) 2)
เตรียมสารละลายโซเดียมอะไซด์ (0.25 M, 4:1 DMF:H2O), ฮาโลอัลเคน (0.25 M, DMF) และอัลไคน์ (0.125 M, DMF) แยกกัน ผสมสารละลายแต่ละชนิด 3 มล. แล้วสูบผ่านเครื่องปฏิกรณ์ด้วยอัตรา 75 µl/นาที และอุณหภูมิ 150°C รวบรวมปริมาตรทั้งหมดในขวดและเจือจางด้วยเอทิลอะซิเตท 10 มล. ล้างสารละลายตัวอย่างด้วยน้ำ 3 x 10 มล. ผสมชั้นน้ำเข้าด้วยกันแล้วสกัดด้วยเอทิลอะซิเตท 10 มล. จากนั้นผสมชั้นอินทรีย์เข้าด้วยกัน ล้างด้วยน้ำเกลือ 3 x 10 มล. ทำให้แห้งด้วย MgSO 4 และกรอง จากนั้นจึงนำตัวทำละลายออกในสุญญากาศ ตัวอย่างได้รับการชำระด้วยโครมาโทกราฟีคอลัมน์ซิลิกาเจลโดยใช้เอทิลอะซิเตท ก่อนการวิเคราะห์โดยใช้ HPLC, 1H NMR, 13C NMR และแมสสเปกโตรเมตรีความละเอียดสูง (HR-MS) ร่วมกัน
สเปกตรัมทั้งหมดได้รับจากการใช้เครื่องสเปกโตรมิเตอร์มวล Thermofischer Precision Orbitrap โดยใช้ ESI เป็นแหล่งไอออนไนเซชัน ตัวอย่างทั้งหมดเตรียมโดยใช้อะซีโตไนไตรล์เป็นตัวทำละลาย
การวิเคราะห์ TLC ดำเนินการบนแผ่นซิลิกาที่มีซับสเตรตอะลูมิเนียม แผ่นดังกล่าวถูกมองเห็นได้ด้วยแสง UV (254 นาโนเมตร) หรือการย้อมวานิลลินและให้ความร้อน
ตัวอย่างทั้งหมดได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ระบบ VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) ที่ติดตั้งเครื่องเก็บตัวอย่างอัตโนมัติ ปั๊มไบนารีพร้อมเตาอบคอลัมน์ และเครื่องตรวจจับความยาวคลื่นเดี่ยว ใช้คอลัมน์ ACE Equivalence 5 C18 (150 x 4.6 มม., Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland)
การฉีด (5 µl) ทำได้โดยตรงจากส่วนผสมปฏิกิริยาดิบเจือจาง (เจือจาง 1:10) และวิเคราะห์ด้วยน้ำ:เมทานอล (50:50 หรือ 70:30) ยกเว้นบางตัวอย่างที่ใช้ระบบตัวทำละลาย 70:30 (แสดงเป็นเลขดอกจัน) ที่อัตราการไหล 1.5 มล./นาที คอลัมน์ถูกเก็บไว้ที่ 40°C ความยาวคลื่นของตัวตรวจจับคือ 254 นาโนเมตร
พื้นที่พีค % ของตัวอย่างคำนวณจากพื้นที่พีคของอัลไคน์ที่เหลือ ผลิตภัณฑ์ไตรอะโซลเท่านั้น และการนำวัสดุเริ่มต้นเข้ามาทำให้สามารถระบุพีคที่สอดคล้องกันได้
ตัวอย่างทั้งหมดได้รับการวิเคราะห์โดยใช้ Thermo iCAP 6000 ICP-OES มาตรฐานการสอบเทียบทั้งหมดได้รับการเตรียมโดยใช้สารละลายมาตรฐาน Cu 1,000 ppm ในกรดไนตริก 2% (SPEX Certi Prep) มาตรฐานทั้งหมดได้รับการเตรียมในสารละลาย DMF 5% และ HNO3 2% และตัวอย่างทั้งหมดได้รับการเจือจาง 20 เท่าด้วยสารละลายตัวอย่างของ DMF-HNO3
UAM ใช้การเชื่อมโลหะด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงเป็นวิธีการเชื่อมแผ่นโลหะเข้าด้วยกันเพื่อสร้างชิ้นส่วนสุดท้าย การเชื่อมโลหะด้วยคลื่นเสียงความถี่สูงใช้เครื่องมือโลหะที่สั่นสะเทือน (เรียกว่าฮอร์นหรือฮอร์นคลื่นเสียงความถี่สูง) เพื่อสร้างแรงกดบนแผ่นโลหะ/ชั้นที่รวมเข้าด้วยกันก่อนหน้านี้เพื่อเชื่อม/รวมเข้าด้วยกันก่อนหน้านี้โดยการสั่นวัสดุ สำหรับการทำงานอย่างต่อเนื่อง โซโนโทรดจะมีรูปทรงกระบอกและกลิ้งไปบนพื้นผิวของวัสดุ ทำให้พื้นที่ทั้งหมดติดกัน เมื่อใช้แรงกดและการสั่นสะเทือน ออกไซด์บนพื้นผิวของวัสดุอาจแตกร้าวได้ แรงกดและการสั่นสะเทือนที่คงที่อาจนำไปสู่การทำลายความหยาบของวัสดุ 36 การสัมผัสอย่างใกล้ชิดกับความร้อนและแรงกดเฉพาะที่ทำให้เกิดพันธะเฟสแข็งที่ส่วนต่อประสานของวัสดุ นอกจากนี้ยังสามารถส่งเสริมการยึดเกาะโดยการเปลี่ยนพลังงานพื้นผิว48 ลักษณะเฉพาะของกลไกการเชื่อมสามารถเอาชนะปัญหาต่างๆ มากมายที่เกี่ยวข้องกับอุณหภูมิหลอมเหลวที่แปรผันและผลกระทบของอุณหภูมิสูงที่กล่าวถึงในเทคโนโลยีการผลิตแบบเติมแต่งอื่นๆ ซึ่งช่วยให้เชื่อมต่อวัสดุต่างๆ หลายชั้นเข้าด้วยกันโดยตรง (กล่าวคือ ไม่มีการดัดแปลงพื้นผิว สารตัวเติม หรือสารยึดติด) ในโครงสร้างรวมเดียวกันได้
ปัจจัยที่เอื้ออำนวยประการที่สองสำหรับ CAM คือระดับการไหลของพลาสติกที่สูงที่สังเกตได้ในวัสดุโลหะแม้ในอุณหภูมิต่ำ ซึ่งต่ำกว่าจุดหลอมเหลวของวัสดุโลหะอย่างมาก การรวมกันของการสั่นสะเทือนอัลตราโซนิกและแรงกดดันทำให้เกิดการเคลื่อนตัวของขอบเกรนในพื้นที่ในระดับสูงและการตกผลึกใหม่โดยไม่มีการเพิ่มขึ้นของอุณหภูมิอย่างมีนัยสำคัญซึ่งมักเกิดขึ้นกับวัสดุจำนวนมาก ในระหว่างการสร้างชุดประกอบขั้นสุดท้าย ปรากฏการณ์นี้สามารถใช้เพื่อฝังส่วนประกอบที่ใช้งานและแบบพาสซีฟระหว่างชั้นของแผ่นโลหะเป็นชั้นๆ องค์ประกอบต่างๆ เช่น ใยแก้วนำแสง 49 การเสริมแรง 46 อิเล็กทรอนิกส์ 50 และเทอร์โมคัปเปิล (งานนี้) ได้รับการผสานเข้ากับโครงสร้าง UAM สำเร็จแล้วเพื่อสร้างชุดประกอบคอมโพสิตที่ใช้งานและแบบพาสซีฟ
ในงานนี้ มีการใช้ทั้งความสามารถในการยึดวัสดุที่แตกต่างกันและความสามารถในการแทรก UAM เพื่อสร้างไมโครรีแอ็กเตอร์ที่เหมาะสำหรับควบคุมอุณหภูมิตัวเร่งปฏิกิริยา
เมื่อเปรียบเทียบกับแพลเลเดียม (Pd) และตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะอื่นๆ ที่ใช้กันทั่วไปแล้ว การเร่งปฏิกิริยาด้วย Cu มีข้อดีหลายประการ ดังนี้ (i) ในเชิงเศรษฐกิจ Cu มีราคาถูกกว่าโลหะอื่นๆ หลายชนิดที่ใช้ในการเร่งปฏิกิริยา จึงเป็นทางเลือกที่น่าสนใจสำหรับอุตสาหกรรมเคมี (ii) ปฏิกิริยาการมีเพศสัมพันธ์แบบไขว้ที่เร่งปฏิกิริยาด้วย Cu กำลังขยายตัวและดูเหมือนว่าจะเสริมวิธีการที่ใช้ Pd51, 52, 53 ได้บ้าง (iii) ปฏิกิริยาที่เร่งปฏิกิริยาด้วย Cu ทำงานได้ดีแม้ไม่มีลิแกนด์อื่นๆ ลิแกนด์เหล่านี้มักมีโครงสร้างเรียบง่ายและราคาไม่แพง หากต้องการ ในขณะที่ลิแกนด์ที่ใช้ในเคมี Pd มักจะซับซ้อน มีราคาแพง และไวต่ออากาศ (iv) Cu โดยเฉพาะอย่างยิ่งที่ทราบกันดีว่ามีความสามารถในการสร้างพันธะอัลไคน์ในการสังเคราะห์ เช่น การมีเพศสัมพันธ์แบบไบเมทัลลิกที่เร่งปฏิกิริยาของ Sonogashira และการรวมตัวแบบไซโคลกับอะไซด์ (เคมีคลิก) (v) Cu ยังสามารถส่งเสริมการเกิดอะริเลชันของนิวคลีโอไฟล์บางชนิดในปฏิกิริยาประเภทอูลมันน์ได้อีกด้วย
เมื่อไม่นานมานี้ ได้มีการแสดงตัวอย่างของการเกิดเฮเทอโรจิไนเซชันของปฏิกิริยาทั้งหมดเหล่านี้ในสภาพที่มี Cu(0) สาเหตุหลักมาจากอุตสาหกรรมยาและการให้ความสำคัญกับการกู้คืนและการนำตัวเร่งปฏิกิริยาโลหะกลับมาใช้ใหม่55,56
ปฏิกิริยาไซโคลแอดดิชันไดโพลาร์ 1,3 ระหว่างอะเซทิลีนและอะไซด์เป็น 1,2,3-ไตรอะโซล ซึ่งฮุยส์เกนเสนอครั้งแรกในช่วงทศวรรษ 196057 ถือเป็นปฏิกิริยาสาธิตที่เสริมฤทธิ์กัน ชิ้นส่วน 1,2,3 ไตรอะโซลที่ได้มีความน่าสนใจเป็นพิเศษในฐานะเภสัชภัณฑ์ในการค้นพบยาเนื่องจากสามารถนำไปใช้ในทางชีวภาพและใช้ในตัวแทนการรักษาต่างๆ ได้ 58
ปฏิกิริยานี้ได้รับความสนใจอีกครั้งเมื่อ Sharpless และคนอื่นๆ แนะนำแนวคิดเรื่อง “เคมีคลิก”59 คำว่า “เคมีคลิก” ใช้เพื่ออธิบายชุดปฏิกิริยาที่แข็งแกร่งและคัดเลือกได้สำหรับการสังเคราะห์สารประกอบใหม่และไลบรารีแบบผสมผสานอย่างรวดเร็วโดยใช้พันธะเฮเทอโรอะตอมิก (CXC)60 ความน่าดึงดูดใจในการสังเคราะห์ของปฏิกิริยาเหล่านี้เกิดจากผลผลิตสูงที่เกี่ยวข้อง สภาพแวดล้อมนั้นเรียบง่าย ทนต่อออกซิเจนและน้ำ และการแยกผลิตภัณฑ์นั้นเรียบง่าย61
ไซโคลแอดดิชันแบบไดโพล 1,3 ของ Huisgen แบบคลาสสิกไม่ได้อยู่ในหมวดหมู่ของ "เคมีคลิก" อย่างไรก็ตาม Medal และ Sharpless ได้แสดงให้เห็นว่าเหตุการณ์การจับคู่อะไซด์-อัลไคน์นี้เกิดขึ้น 107–108 ในสภาพที่มี Cu(I) เมื่อเทียบกับการเร่งอย่างมีนัยสำคัญในอัตราของไซโคลแอดดิชันไดโพลาร์ 1,3 ที่ไม่ใช่ตัวเร่งปฏิกิริยา 62,63 กลไกปฏิกิริยาขั้นสูงนี้ไม่ต้องการกลุ่มป้องกันหรือสภาวะปฏิกิริยาที่รุนแรง และให้การแปลงและการเลือกสรรเกือบสมบูรณ์เป็น 1,2,3-ไตรอะโซลที่แทนที่ด้วย 1,4 (แอนติ-1,2,3-ไตรอะโซล) เมื่อเวลาผ่านไป (รูปที่ 3)
ผลลัพธ์แบบไอโซเมตริกของ Huisgen cycloadditions ทั่วไปและที่เร่งปฏิกิริยาด้วยทองแดง Huisgen cycloadditions ที่เร่งปฏิกิริยาด้วย Cu(I) จะให้ไตรอะโซล 1,2,3 ที่แทนที่ด้วย 1,4 เท่านั้น ในขณะที่ Huisgen cycloadditions ที่เหนี่ยวนำด้วยความร้อนมักจะให้ไตรอะโซล 1,4 และ 1,5 เป็นส่วนผสมสเตอริโอไอโซเมอร์ของอะโซลในอัตราส่วน 1:1
โปรโตคอลส่วนใหญ่เกี่ยวข้องกับการลดแหล่งกำเนิด Cu(II) ที่เสถียร เช่น การลดลง CuSO4 หรือสารประกอบ Cu(II)/Cu(0) ร่วมกับเกลือโซเดียม เมื่อเปรียบเทียบกับปฏิกิริยาที่เร่งปฏิกิริยาด้วยโลหะอื่นๆ การใช้ Cu(I) มีข้อได้เปรียบหลักคือราคาไม่แพงและใช้งานง่าย
การศึกษาจลนศาสตร์และไอโซโทปโดย Worrell et al. 65 แสดงให้เห็นว่าในกรณีของอัลไคน์ปลายสุด จะมีทองแดงเทียบเท่าสองตัวเข้าไปเกี่ยวข้องในการกระตุ้นปฏิกิริยาของแต่ละโมเลกุลเมื่อเทียบกับอะไซด์ กลไกที่เสนอนี้ดำเนินไปผ่านวงแหวนโลหะทองแดงรูปหกเหลี่ยมที่เกิดจากการประสานกันของอะไซด์กับคอปเปอร์อะซิทิไลด์ที่มีพันธะ σ กับคอปเปอร์ที่มีพันธะ π ซึ่งเป็นลิแกนด์ตัวให้ที่เสถียร อนุพันธ์ของคอปเปอร์ไตรอะโซลิลเกิดขึ้นจากการหดตัวของวงแหวนตามด้วยการสลายตัวของโปรตอนเพื่อสร้างผลิตภัณฑ์ไตรอะโซลและปิดวงจรเร่งปฏิกิริยา
แม้ว่าจะมีการบันทึกประโยชน์ของอุปกรณ์เคมีการไหลไว้เป็นอย่างดี แต่ก็มีความปรารถนาที่จะรวมเครื่องมือวิเคราะห์เข้ากับระบบเหล่านี้เพื่อติดตามกระบวนการแบบเรียลไทม์ในสถานที่66,67 UAM ได้รับการพิสูจน์แล้วว่าเป็นวิธีการที่เหมาะสมสำหรับการออกแบบและการผลิตเครื่องปฏิกรณ์การไหล 3 มิติที่ซับซ้อนมากจากวัสดุที่นำความร้อนได้และทำงานเป็นตัวเร่งปฏิกิริยาโดยมีองค์ประกอบการตรวจจับฝังอยู่โดยตรง (รูปที่ 4)
เครื่องปฏิกรณ์ไหลอลูมิเนียม-ทองแดงที่ผลิตโดยการผลิตแบบเติมสารอัลตราโซนิก (UAM) ที่มีโครงสร้างช่องภายในที่ซับซ้อน เทอร์โมคัปเปิลในตัว และห้องปฏิกิริยาเร่งปฏิกิริยา เพื่อแสดงเส้นทางของไหลภายใน จึงมีการแสดงต้นแบบโปร่งใสที่สร้างโดยใช้เทคนิคสเตอริโอลิโทกราฟีด้วย
เพื่อให้แน่ใจว่าเครื่องปฏิกรณ์ถูกสร้างขึ้นเพื่อรองรับปฏิกิริยาอินทรีย์ในอนาคต ตัวทำละลายจะต้องได้รับความร้อนอย่างปลอดภัยเหนือจุดเดือด ตัวทำละลายจะต้องผ่านการทดสอบความดันและอุณหภูมิ การทดสอบความดันแสดงให้เห็นว่าระบบรักษาความดันที่เสถียรและสม่ำเสมอแม้ในระบบจะมีความดันสูง (1.7 MPa) การทดสอบไฮโดรสแตติกดำเนินการที่อุณหภูมิห้องโดยใช้ H2O เป็นของเหลว
การเชื่อมต่อเทอร์โมคัปเปิลในตัว (รูปที่ 1) เข้ากับเครื่องบันทึกข้อมูลอุณหภูมิแสดงให้เห็นว่าอุณหภูมิของเทอร์โมคัปเปิลต่ำกว่าอุณหภูมิที่ตั้งโปรแกรมไว้ในระบบ FlowSyn ถึง 6 °C (± 1 °C) โดยทั่วไปแล้ว การเพิ่มอุณหภูมิขึ้น 10 °C จะทำให้มีอัตราการเกิดปฏิกิริยาเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่า ดังนั้นความแตกต่างของอุณหภูมิเพียงไม่กี่องศาก็สามารถเปลี่ยนอัตราการเกิดปฏิกิริยาได้อย่างมาก ความแตกต่างนี้เกิดจากการสูญเสียอุณหภูมิตลอดทั้ง RPV อันเนื่องมาจากการแพร่กระจายความร้อนสูงของวัสดุที่ใช้ในกระบวนการผลิต การเปลี่ยนแปลงความร้อนนี้คงที่และสามารถนำมาพิจารณาในการตั้งค่าอุปกรณ์เพื่อให้แน่ใจว่าอุณหภูมิจะถึงและวัดได้แม่นยำระหว่างการเกิดปฏิกิริยา ดังนั้น เครื่องมือตรวจสอบออนไลน์นี้จึงอำนวยความสะดวกในการควบคุมอุณหภูมิของปฏิกิริยาและช่วยให้กระบวนการมีประสิทธิภาพมากขึ้นและพัฒนาเงื่อนไขที่เหมาะสมที่สุด เซ็นเซอร์เหล่านี้ยังใช้ตรวจจับปฏิกิริยาคายความร้อนและป้องกันปฏิกิริยาที่ควบคุมไม่ได้ในระบบขนาดใหญ่ได้อีกด้วย
เครื่องปฏิกรณ์ที่นำเสนอในเอกสารนี้เป็นตัวอย่างแรกของการประยุกต์ใช้เทคโนโลยี UAM ในการผลิตเครื่องปฏิกรณ์เคมีและได้กล่าวถึงข้อจำกัดสำคัญหลายประการที่ปัจจุบันเกี่ยวข้องกับการพิมพ์ AM/3D ของอุปกรณ์เหล่านี้ เช่น: (i) การเอาชนะปัญหาที่ทราบกันดีที่เกี่ยวข้องกับการประมวลผลโลหะผสมทองแดงหรืออลูมิเนียม (ii) ความละเอียดของช่องภายในที่ดีขึ้นเมื่อเปรียบเทียบกับวิธีการหลอมผงด้วยชั้น (PBF) เช่น การหลอมด้วยเลเซอร์แบบเลือกจุด (SLM)25,69 การไหลของวัสดุที่ไม่ดีและพื้นผิวที่มีพื้นผิวขรุขระ26 (iii) อุณหภูมิในการประมวลผลที่ต่ำกว่า ซึ่งช่วยให้เชื่อมต่อเซ็นเซอร์ได้โดยตรง ซึ่งไม่สามารถทำได้ในเทคโนโลยีชั้นผง (v) การเอาชนะคุณสมบัติเชิงกลที่ไม่ดีและความไวของส่วนประกอบที่ใช้โพลีเมอร์ต่อตัวทำละลายอินทรีย์ทั่วไปต่างๆ17,19
การทำงานของเครื่องปฏิกรณ์ได้รับการสาธิตโดยปฏิกิริยาไซโคลแอดดิชันอัลไคนาไซด์ที่เร่งปฏิกิริยาด้วยทองแดงภายใต้สภาวะการไหลต่อเนื่อง (รูปที่ 2) เครื่องปฏิกรณ์ทองแดงพิมพ์ด้วยอัลตราโซนิกที่แสดงในรูปที่ 4 ถูกผสานเข้ากับระบบการไหลเชิงพาณิชย์และใช้ในการสังเคราะห์คลังอะไซด์ของ 1,2,3-ไตรอะโซลที่แทนที่ด้วย 1,4 ต่างๆ โดยใช้ปฏิกิริยาที่ควบคุมอุณหภูมิของอะเซทิลีนและอัลคิลกรุ๊ปฮาไลด์ในสภาวะที่มีโซเดียมคลอไรด์ (รูปที่ 3) การใช้แนวทางการไหลต่อเนื่องช่วยลดปัญหาความปลอดภัยที่อาจเกิดขึ้นในกระบวนการแบตช์ เนื่องจากปฏิกิริยานี้ผลิตสารตัวกลางอะไซด์ที่มีปฏิกิริยาสูงและเป็นอันตราย [317], [318] ในขั้นต้น ปฏิกิริยาได้รับการปรับให้เหมาะสมสำหรับไซโคลแอดดิชันของฟีนิลอะเซทิลีนและไอโอโดอีเทน (แผนผัง 1 – ไซโคลแอดดิชันของฟีนิลอะเซทิลีนและไอโอโดอีเทน) (ดูรูปที่ 5)
(ซ้ายบน) แผนผังการตั้งค่าที่ใช้เพื่อรวมเครื่องปฏิกรณ์ 3DP เข้ากับระบบการไหล (ขวาบน) ซึ่งได้รับจากโครงร่างที่ได้รับการปรับให้เหมาะสม (ล่าง) ของโครงร่างการเพิ่มไซโคลของ Huisgen 57 ระหว่างฟีนิลอะเซทิลีนและไอโอโดอีเทนเพื่อการปรับให้เหมาะสมและแสดงพารามิเตอร์อัตราการแปลงที่ปรับให้เหมาะสมของปฏิกิริยา
การควบคุมเวลาคงอยู่ของสารตั้งต้นในส่วนเร่งปฏิกิริยาของเครื่องปฏิกรณ์และการตรวจสอบอุณหภูมิปฏิกิริยาอย่างระมัดระวังด้วยเซนเซอร์เทอร์โมคัปเปิลที่รวมโดยตรงทำให้สามารถปรับสภาพปฏิกิริยาได้อย่างรวดเร็วและแม่นยำด้วยเวลาและวัสดุที่น้อยที่สุด พบว่าการแปลงสูงสุดทำได้โดยใช้เวลาคงอยู่ 15 นาทีและอุณหภูมิปฏิกิริยา 150°C จากกราฟสัมประสิทธิ์ของซอฟต์แวร์ MODDE จะเห็นได้ว่าทั้งเวลาคงอยู่และอุณหภูมิปฏิกิริยาถือเป็นเงื่อนไขสำคัญของแบบจำลอง การเรียกใช้ตัวปรับแต่งในตัวโดยใช้เงื่อนไขที่เลือกเหล่านี้จะสร้างชุดเงื่อนไขปฏิกิริยาที่ออกแบบมาเพื่อเพิ่มพื้นที่พีคของผลิตภัณฑ์ให้สูงสุดในขณะที่ลดพื้นที่พีคของวัสดุเริ่มต้น การเพิ่มประสิทธิภาพนี้ส่งผลให้ผลิตภัณฑ์ไตรอะโซลแปลงได้ 53% ซึ่งตรงกับการคาดการณ์ของแบบจำลองที่ 54% พอดี