ขณะนี้จาวาสคริปต์ถูกปิดใช้งานในเบราว์เซอร์ของคุณ คุณลักษณะบางอย่างของเว็บไซต์นี้จะไม่ทำงานเมื่อจาวาสคริปต์ถูกปิดใช้งาน
ลงทะเบียนด้วยรายละเอียดเฉพาะของคุณและยาที่คุณสนใจ แล้วเราจะจับคู่ข้อมูลที่คุณให้ไว้กับบทความในฐานข้อมูลที่กว้างขวางของเรา และส่งสำเนา PDF ให้คุณทางอีเมลทันที
作者 Stella S, Vitale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silvia Rita Vitale, 1,2 Federica Martorana, 1,2 Michele Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marco Fichera, 6, 7 Livia Manzella1,21 Department of Clinical and Experimental Medicine, University of Cat ania, Catania, 95123, Italy;2 Center for Experimental Oncology and Hematology, AOU Policlinico “G.Rodolico – San Marco”, Catania, 95123, Italy;3 Medical Oncology, AOU Policlinico “จี.Rodolico – San Marco”, คาตาเนีย, 95123, อิตาลี;4 Medical Genetics, ARNAS Garibaldi, Catania, 95123, อิตาลี;5 Medicine Genetics, ASP, ซีราคิวส์, 96100, อิตาลี;6 Department of Biomedical and Biotechnology Sciences, University of Catania, Medical Genetics, Catania, Italy, 95123;7Oasi Research Institute-IRCCS, Troina, 94018, Italy Communications: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, email [email protected];[ป้องกันอีเมล] วัตถุประสงค์: การกลายพันธุ์ของเชื้อก่อโรคใน BRCA1 และ BRCA2 และมะเร็งเต้านม (BC) รังไข่ (OC) และอื่น ๆ ที่เกี่ยวข้องกับความเสี่ยงตลอดชีวิตของมะเร็ง การทดสอบยีน BRCA เป็นกุญแจสำคัญในการประเมินความเสี่ยงส่วนบุคคล เช่นเดียวกับการค้นหาวิธีการป้องกันในพาหะที่มีสุขภาพดีและการปรับการรักษาในผู้ป่วยมะเร็ง ความชุกของการเปลี่ยนแปลง BRCA1 และ BRCA2 นั้นแตกต่างกันอย่างมากตามภูมิภาคต่าง ๆ และแม้ว่าข้อมูลที่มีอยู่เกี่ยวกับสายพันธุ์ก่อโรค BRCA ในครอบครัวซิซิลี การศึกษา ขาดการกำหนดเป้าหมายประชากรในซิซิลีตะวันออกโดยเฉพาะ จุดมุ่งหมายของการศึกษาของเราคือเพื่อตรวจสอบอุบัติการณ์และการกระจายของการเปลี่ยนแปลงของเชื้อโรคก่อโรค BRCA ในกลุ่มผู้ป่วย BC จากซิซิลีตะวันออก และเพื่อประเมินความสัมพันธ์กับลักษณะเฉพาะของ BC โดยใช้ลำดับรุ่นต่อไป การปรากฏตัวของการเปลี่ยนแปลงที่สัมพันธ์กับระดับของเนื้องอกและดัชนีการแพร่กระจาย ผลลัพธ์: โดยรวมแล้ว ผู้ป่วย 35 ราย (9%) มีตัวแปรก่อโรค BRCA, 17 (49%) ใน BRCA1 และ 18 (51%) ใน BRCA2 การเปลี่ยนแปลง BRCA1 นั้นแพร่หลายในผู้ป่วย BC ที่มีผลลบสามเท่า ในขณะที่การกลายพันธุ์ของ BRCA2 นั้นพบได้บ่อยในผู้ป่วย luminal BC เมื่อเปรียบเทียบกับผู้ที่ไม่ใช่พาหะ กลุ่มตัวอย่างที่มี BRCA1 มีระดับของเนื้องอกและดัชนีการเจริญที่สูงกว่าอย่างมีนัยสำคัญ สรุป: การค้นพบของเราให้ภาพรวมของสถานะการกลายพันธุ์ของ BRCA ในผู้ป่วย BC จากซิซิลีตะวันออก และยืนยันบทบาทของการวิเคราะห์ NGS ในการระบุผู้ป่วยที่มีพันธุกรรม ก่อนคริสต์ศักราช โดยรวมแล้ว ข้อมูลเหล่านี้สอดคล้องกับหลักฐานก่อนหน้านี้ที่สนับสนุนการตรวจคัดกรอง BRCA เพื่อป้องกันและรักษามะเร็งอย่างเหมาะสมในพาหะของการกลายพันธุ์
มะเร็งเต้านม (BC) เป็นมะเร็งที่พบมากที่สุดในโลกและเป็นมะเร็งที่คร่าชีวิตผู้หญิงมากที่สุด1 คุณลักษณะทางชีววิทยาที่กำหนดการพยากรณ์โรคและพฤติกรรมทางคลินิกของ BC ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางและอธิบายบางส่วนเมื่อเวลาผ่านไป อันที่จริง เครื่องหมายตัวแทนหลายตัวถูกนำมาใช้เพื่อจำแนก BC ออกเป็นชนิดย่อยของโมเลกุลที่แตกต่างกัน พวกมันคือ estrogen (ER) และ/หรือ progesterone receptor (PgR), human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) amplification, pro ดัชนีการมีชีวิต Ki-67 และระดับของเนื้องอก (G)2 การรวมกันของตัวแปรเหล่านี้ระบุประเภท BC ต่อไปนี้: 1) เนื้องอกลูมินัล ซึ่งแสดงการแสดงออกของ ER และ/หรือ PgR คิดเป็น 75% ของ BCs เนื้องอกเหล่านี้ถูกแบ่งเพิ่มเติมเป็น Luminal A เมื่อ Ki-67 ต่ำกว่า 20% และ HER2 เป็นลบ และ Luminal B เมื่อ Ki-67 มีค่าเท่ากับหรือสูงกว่า 20% และเมื่อมีการขยาย HER2 โดยไม่คำนึงถึงการแพร่กระจาย ดัชนี;2) เนื้องอก HER2+ ที่ ER และ PgR เป็นลบ แต่แสดงการขยายของ HER2 กลุ่มนี้คิดเป็น 10% ของเนื้องอกเต้านมทั้งหมด3) มะเร็งเต้านมลบสามเท่า (TNBC) ซึ่งไม่แสดงการแสดงออกของ ER และ PgR และการขยาย HER2 คิดเป็นประมาณ 15% ของมะเร็งเต้านม2-4
ในบรรดาชนิดย่อยของ BC เหล่านี้ ระดับของเนื้องอกและดัชนีการเพิ่มจำนวนแสดงถึงตัวบ่งชี้ทางชีวภาพภาคตัดขวางที่เกี่ยวข้องโดยตรงและเป็นอิสระต่อกันกับการลุกลามของเนื้องอกและการพยากรณ์โรค5,6
นอกเหนือจากลักษณะทางชีวภาพดังกล่าวแล้ว บทบาทของการเปลี่ยนแปลงทางพันธุกรรมที่สืบทอดมาซึ่งนำไปสู่การพัฒนาของ BC มีความสำคัญมากขึ้นในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา7 เนื้องอกในเต้านมประมาณ 1 ใน 10 ได้รับการสืบทอดเนื่องจากการดัดแปลงพันธุกรรมในยีนที่เฉพาะเจาะจง8 การศึกษาทางระบาดวิทยาขนาดใหญ่สองครั้งที่เกี่ยวข้องกับผู้หญิงมากกว่า 180,000 คนเมื่อเร็ว ๆ นี้ สามารถระบุกลุ่มของยีนแปดกลุ่ม (เช่น ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, CHK2, PALB2, RAD 51C และ RAD51D) รับผิดชอบหลักในการถ่ายทอดทางพันธุกรรมของ BC ในบรรดายีนเหล่านี้ BRCA1 และ BRCA2 (ต่อไปนี้จะเรียกว่า BRCA1/2) แสดงความสัมพันธ์ที่แข็งแกร่งที่สุดกับการพัฒนาของเนื้องอกในเต้านม 9-12 อันที่จริง การกลายพันธุ์ของ BRCA1/2 ในสายเลือดเพิ่มความเสี่ยงตลอดชีวิตของ BC เช่นเดียวกับมะเร็งอื่นๆ อย่างมีนัยสำคัญ ซึ่งรวมถึงรังไข่ ต่อมลูกหมาก ตับอ่อน ลำไส้ใหญ่และมะเร็งผิวหนัง ตั้งแต่อายุ 13 ปีถึง 80 ปี อุบัติการณ์สะสมของ BC คือ 72% ในผู้หญิงที่มี BRCA1 ก่อโรคแปรปรวน (PV) และ 69% ในผู้หญิงที่มี BRCA2 PV.14
สิ่งตีพิมพ์เมื่อเร็ว ๆ นี้ชี้ให้เห็นว่าความเสี่ยงของ BC ขึ้นอยู่กับชนิดของ PV ในความเป็นจริง เมื่อเทียบกับสายพันธุ์ที่ถูกตัดทอนที่ทำให้เกิดโรค สายพันธุ์ missense ที่จ้องมองโดยเฉพาะอย่างยิ่งในยีน BRCA1 มีความสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่ลดลงของ BC โดยเฉพาะอย่างยิ่งในสตรีที่มีอายุมากกว่า15
การปรากฏตัวของ BRCA1 หรือ BRCA2 PV นั้นสัมพันธ์กับลักษณะทางชีววิทยาและทางคลินิกที่แตกต่างกัน 16,17 BCs ที่เกี่ยวข้องกับ BRCA1 มีแนวโน้มที่จะก้าวร้าวทางคลินิก มีความแตกต่างต่ำ และมีการเพิ่มจำนวนอย่างมาก เนื้องอกเหล่านี้มักจะมีผลลบสามเท่าและเริ่มมีอาการตั้งแต่อายุยังน้อย เนื้องอกที่เกิดขึ้นในผู้ป่วยที่กลายพันธุ์ BRCA2 มักจะแสดงระดับปานกลางถึงระดับที่แตกต่างกันอย่างดี และดัชนีการงอกที่แปรผันได้ เนื้องอกเหล่านี้พบได้บ่อยในเซลล์ลูเมน B และมักเกิดขึ้นในผู้สูงอายุ 16-18 โดยเฉพาะอย่างยิ่งการกลายพันธุ์ใน BRCA1 และ BRCA2 เพิ่มความไวต่อการรักษาเฉพาะ รวมถึงเกลือแพลทินัมและยาเป้าหมาย เช่น สารยับยั้งโพลีเมอเรสโพลี (ADP-ribose) (PARPi)19,20
ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมา การนำลำดับขั้นรุ่นต่อไป (NGS) มาใช้ในการปฏิบัติทางคลินิกได้ทำให้ผู้ป่วย BC1/2 จำนวนมากขึ้นได้รับการทดสอบระดับโมเลกุลสำหรับกลุ่มอาการที่ไวต่อการเกิดมะเร็ง ซึ่งรวมถึง BRCA1/2.21 ในขณะเดียวกัน คำจำกัดความตามเกณฑ์ที่แม่นยำเกี่ยวกับประวัติครอบครัว ประชากรศาสตร์ และลักษณะทางพยาธิสภาพทางคลินิก เพื่อระบุบุคคลที่คู่ควรกับการทดสอบ BRCA1/2 ได้ดียิ่งขึ้น22,23 ในบริบทนี้ หลักฐานกำลังสะสมอยู่ที่การตรวจคัดกรอง BRCA1/2 ในประชากรเฉพาะ ความแตกต่างระหว่างภูมิภาคทางภูมิศาสตร์24–27 แม้ว่าจะมีรายงานเกี่ยวกับกลุ่มประชากรก่อนคริสต์ศักราชในซิซิลีตะวันตก แต่มีข้อมูลน้อยลงในการคัดกรอง BRCA1/2 ในประชากรซิซิลีตะวันออก28,29
เราอธิบายผลลัพธ์ของการคัดกรอง BRCA1/2 ของเชื้อโรคในผู้ป่วย BC จากซิซิลีตะวันออก ซึ่งสัมพันธ์เพิ่มเติมกับการกลายพันธุ์ของ BRCA1 หรือ BRCA2 กับลักษณะทางคลินิกหลักของเนื้องอกเหล่านี้
การศึกษาย้อนหลังได้ดำเนินการที่ “ศูนย์ทดลองมะเร็งวิทยาและโลหิตวิทยา” ที่โรงพยาบาล Policlinico เมือง Rodolico – San Marco ใน Catania ตั้งแต่เดือนมกราคม 2017 ถึงมีนาคม 2021 ผู้ป่วยทั้งหมด 455 รายที่เป็นมะเร็งเต้านมและรังไข่ มะเร็งผิวหนัง มะเร็งตับอ่อน หรือมะเร็งต่อมลูกหมากถูกส่งต่อไปยังห้องปฏิบัติการวินิจฉัยระดับโมเลกุลของเราสำหรับการทดสอบทางพันธุกรรม BRCA/2 การศึกษานี้ดำเนินการตามประกาศของเฮลซิงกิ และ ผู้เข้าร่วมทั้งหมดให้ความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรก่อนการวิเคราะห์ระดับโมเลกุล
ลักษณะทางเนื้อเยื่อวิทยาและชีวภาพ (ER, PgR, สถานะ HER2, Ki-67 และระดับ) ของ BC ได้รับการประเมินในการตรวจชิ้นเนื้อหรือตัวอย่างการผ่าตัด โดยพิจารณาเฉพาะส่วนประกอบของเนื้องอกที่ลุกลาม ตามลักษณะเหล่านี้ BCs ถูกจำแนกดังนี้: luminal A (ER+ และ/หรือ PgR+, HER2-, Ki-67<20%), luminal B (ER+ และ/หรือ PgR+, HER2-, Ki-67≥20%), luminal B-HER2+ (ER และ/หรือ PgR+, HER2+), HER2+ (ER และ PgR-, HER2+) หรือค่าลบสามเท่า (ER และ PgR-, HER2-)
ก่อนการประเมินสถานะการกลายพันธุ์ของ BRCA1 และ BRCA2 ทีมสหสาขาวิชาชีพซึ่งรวมถึงเนื้องอกวิทยา นักพันธุศาสตร์ และนักจิตวิทยาได้ทำการปรึกษาหารือเกี่ยวกับพันธุกรรมของเนื้องอกสำหรับผู้ป่วยแต่ละรายเพื่อระบุการมีอยู่ของ BRCA1 และ/หรือ BRCA1หรือบุคคลที่มีความเสี่ยงสูงต่อ PV ในยีน BRCA2 การคัดเลือกผู้ป่วยดำเนินการตามแนวทางของสมาคมเนื้องอกวิทยาทางการแพทย์แห่งอิตาลี (AIOM) และคำแนะนำในท้องถิ่นของซิซิลี 30,31 เกณฑ์เหล่านี้รวมถึง: (i) ประวัติครอบครัวเกี่ยวกับตัวแปรก่อโรคที่รู้จักในยีนที่อ่อนแอ (เช่น BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) ผู้ชายที่มี BC;(iii) ผู้ที่มี BC และ OC;(iv) ผู้หญิงที่มี BC <36 ปี, TNBC <60 ปี, หรือทวิภาคี BC <50 ปี;(v) ประวัติทางการแพทย์ส่วนบุคคลก่อนคริสต์ศักราช <50 ปี และญาติสายตรงอย่างน้อยหนึ่งคน: (ก) ก่อนคริสต์ศักราช <50 ปี;(b) OC ที่ไม่ใช่เมือกและไม่ใช่เส้นขอบของอายุใด ๆ ;(c) ทวิภาคี BC;(ง) ชายก่อนคริสต์ศักราช;(จ) มะเร็งตับอ่อน;(ฉ) มะเร็งต่อมลูกหมาก(vi) ประวัติส่วนตัวตั้งแต่ 2 คนขึ้นไปตั้งแต่ก่อนคริสต์ศักราช > 50 ปี และประวัติครอบครัวก่อนคริสต์ศักราช OC หรือมะเร็งตับอ่อนสำหรับญาติที่เป็นญาติลำดับที่หนึ่งต่อกัน (รวมถึงญาติที่เธอเป็นญาติลำดับที่หนึ่งด้วย)(vii) ประวัติส่วนตัวของ OC และญาติสายตรงอย่างน้อยหนึ่งคน: (a) ก่อนคริสต์ศักราช <50 ปี;(ข) NOC;(c) ทวิภาคี BC;(ง) ชายก่อนคริสต์ศักราช;(vii) เพศหญิงที่มีซีรั่ม OC ระดับสูง
ตัวอย่างเลือดรอบข้าง 20 มล. ได้รับจากผู้ป่วยแต่ละรายและเก็บรวบรวมลงในหลอด EDTA (BD Biosciences). Genomic DNA ถูกแยกออกจากตัวอย่างเลือดทั้งหมด 0.7 มล. โดยใช้ Qiaymphony DNA DNA Midi Kit (Qiagen, Hilden, Italy) IFICATIONการเพิ่มคุณค่าเป้าหมายและการเตรียมไลบรารีดำเนินการโดย Oncomine™ BRCA Research Assay Chef ซึ่งพร้อมที่จะโหลดลงในชุด Ion AmpliSeq™ Chef Reagents DL8 สำหรับการเตรียมไลบรารีอัตโนมัติตามคำแนะนำของผู้ผลิต ชุดอุปกรณ์ประกอบด้วยพูลไพรเมอร์ PCR แบบมัลติเพล็กซ์สองชุดที่สามารถใช้เพื่อศึกษายีน BRCA1 (NM_007300.3) และ BRCA2 (NM_000059.3) ทั้งหมด โดยสรุปคือ 15 µ L ของ DNA ตัวอย่างที่เจือจางแต่ละรายการ (10 นาโนกรัม) ถูกเติมลงในเพลตที่มีบาร์โค้ดสำหรับการเตรียมห้องสมุด และรีเอเจนต์และวัสดุสิ้นเปลืองทั้งหมดถูกบรรจุลงในเครื่องมือ Ion Chef™ การเตรียมไลบรารีอัตโนมัติและการรวมไลบรารีตัวอย่างที่มีบาร์โค้ดได้ดำเนินการบนเครื่องมือ Ion Chef™ จากนั้นจำนวนของไลบรารีที่เตรียมไว้ได้รับการประเมินโดย Qubit® 3.0 Fluorometer (Thermo Fisher Scientific, Waltham, MA, USA) ตามคำแนะนำของผู้ผลิต ในที่สุด ไลบรารีจะรวมกันในอัตราส่วนอีมูลาร์ในหลอดตัวอย่างไลบรารี Ion Chef™ (หลอดบาร์โค้ด) และโหลดลงในเครื่องมือ Ion Chef™ การหาลำดับดำเนินการโดยใช้เครื่องมือ Ion Torrent S5 (Thermo Fisher Scientific) (Thermo Fisher Scientific) โดยใช้ชิป Ion 510 (Thermo Fisher Scientific) การวิเคราะห์ข้อมูลดำเนินการโดย Amplicon Suite (SmartSeq srl) และซอฟต์แวร์ Ion Reporter
การตั้งชื่อตัวแปรทั้งหมดเป็นไปตามแนวทางปัจจุบันของ Human Genome Variation Consortium ซึ่งมีให้ทางออนไลน์ (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) ความสำคัญทางคลินิกของสายพันธุ์ BRCA1/2 ถูกกำหนดโดยใช้การจัดประเภทของ International Consortium ENIGMA (Evidence-Based Network for Interpreting Germline Mutant Alleles, https://enigmaconsortium.org/) และให้คำปรึกษากับฐานข้อมูลต่างๆ เช่น ARUP, BRCAEXCHANG E , ClinVar, IARC_LOVD และ UMD การจำแนกประเภทประกอบด้วยความเสี่ยงที่แตกต่างกัน 5 ประเภท: ไม่เป็นพิษเป็นภัย (ประเภทที่ 1) มีแนวโน้มที่จะไม่เป็นอันตราย (ประเภทที่ II) ตัวแปรที่มีนัยสำคัญที่ไม่แน่นอน (VUS ประเภทที่ III) มีโอกาสทำให้เกิดโรค (ประเภทที่ IV) และทำให้เกิดโรค (ประเภทที่ V) นอกจากนี้ VarSome ยังวิเคราะห์ผลกระทบของการกลายพันธุ์ต่อโครงสร้างและหน้าที่ของโปรตีน ซึ่งเป็นเครื่องมือให้ข้อมูลที่เข้าถึงฐานข้อมูล 30 แห่ง32
ในการกำหนดความสำคัญทางคลินิกที่เป็นไปได้ให้กับแต่ละ VUS จะใช้อัลกอริธึมการทำนายโปรตีนด้วยการคำนวณต่อไปนี้: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (//genetics.bwh.harvard.edu/pph2/) และ Align-GVGD (//agvgd.hci.utah.edu/agvgd_input .php) ตัวแปรที่จัดประเภทเป็นคลาส 1 และ 2 ถือเป็นประเภทไวด์
การจัดลำดับแซงเจอร์ยืนยันการมีอยู่ของตัวแปรที่ทำให้เกิดโรคแต่ละชนิด โดยสังเขป ไพรเมอร์เฉพาะคู่ได้รับการออกแบบสำหรับแต่ละตัวแปรที่ตรวจพบโดยใช้ลำดับอ้างอิงยีน BRCA1 และ BRCA2 (NG_005905.2, NM_007294.3 และ NG_012772.3, NM_000059.3 ตามลำดับ) ดังนั้น PCR เป้าหมายจึงดำเนินการตามด้วยการจัดลำดับแซงเจอร์
ผู้ป่วยที่ทดสอบยีน BRCA1/2 ในเชิงลบได้รับการทดสอบโดยการขยายโพรบแบบพึ่งพาการควบรวมแบบมัลติเพล็กซ์ (MLPA) ตามคำแนะนำของผู้ผลิตเพื่อประเมินการมีอยู่ของการจัดเรียงจีโนมขนาดใหญ่ (LGR) โดยสรุป ตัวอย่าง DNA ถูกทำลายและใช้โพรบเฉพาะของยีน BRCA1 และ BRCA2 สูงสุด 60 รายการ โดยแต่ละรายการจะตรวจจับลำดับดีเอ็นเอเฉพาะที่มีความยาวประมาณ 60 นิวคลีโอไทด์ ผลิตภัณฑ์การขยายโพรบซึ่งประกอบด้วยชุดพีซีเฉพาะ แอมพลิคอน R ได้รับการวิเคราะห์โดยคาพิลลารีอิเล็กโตรโฟรีซิสและซอฟต์แวร์ Cofalyser.Net ร่วมกับตาราง Cofalyser เฉพาะแบทช์ที่เหมาะสม (www.mrcholland.com)
ตัวแปรทางคลินิกที่เลือก (เกรดเนื้อเยื่อวิทยาและดัชนีการแพร่กระจาย Ki-67%) มีความสัมพันธ์กับการปรากฏตัวของ BRCA1 / 2 PV ซึ่งคำนวณโดยใช้ซอฟต์แวร์ Prism v. 8.4 โดยใช้การทดสอบที่แน่นอนของ Fisher โดยถือว่า p-value <0.05 มีนัยสำคัญ
ระหว่างเดือนมกราคม 2017 ถึงมีนาคม 2021 ผู้ป่วย 455 รายได้รับการตรวจคัดกรองการกลายพันธุ์ BRCA1/2 ของเชื้อโรค การทดสอบการกลายพันธุ์ดำเนินการที่ศูนย์ทดลองเนื้องอกวิทยาและโลหิตวิทยาของโรงพยาบาล Policlinico ตามแนวทาง Sicilian (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Venerdì 10 Gennaio 202 0), Rodolico of Catania – San Marco” รวมผู้ป่วย 389 ราย มีมะเร็งเต้านม มะเร็งรังไข่ 37 ราย มะเร็งตับอ่อน 16 ราย มะเร็งต่อมลูกหมาก 8 ราย และมะเร็งผิวหนัง 5 รายการกระจายตัวของผู้ป่วยตามชนิดของมะเร็งและผลการวิเคราะห์แสดงในรูปที่ 1
รูปที่ 1 แสดงแผนผังลำดับงานที่แสดงภาพรวมของการศึกษา ผู้ป่วยที่มีเนื้องอกที่เต้านม มะเร็งผิวหนัง ตับอ่อน ต่อมลูกหมาก หรือรังไข่ ได้รับการทดสอบเพื่อหาการกลายพันธุ์ในยีน BRCA1 และ BRCA2
คำย่อ: PVs, ตัวแปรที่ทำให้เกิดโรค;VUS ตัวแปรของความสำคัญที่ไม่แน่นอน;WT ลำดับ BRCA1/2 ชนิดไวด์
เราเลือกเน้นการศึกษาในกลุ่มมะเร็งเต้านม ผู้ป่วยมีอายุเฉลี่ย 49 ปี (ช่วง 23-89) และส่วนใหญ่เป็นเพศหญิง (n=376 หรือ 97%)
ในบรรดาอาสาสมัครเหล่านี้ 64 คน (17%) มีการกลายพันธุ์ของ BRCA1/2 และเป็นผู้หญิงทั้งหมด 35 คน (9%) มี PV และ 29 คน (7.5%) มี VUS สิบเจ็ด (48.6%) ของตัวแปรก่อโรค 35 ชนิดเกิดขึ้นใน BRCA1 และ 18 (51.4%) ใน BRCA2 ในขณะที่ 5 VUS เกิดขึ้นใน BRCA1 (17.2%) และ 24 (82.8%) ใน BRCA2 (ตัวเลข 1 และ 2).LGR ไม่มีอยู่ในการวิเคราะห์ MLPA
รูปที่ 2 การวิเคราะห์การกลายพันธุ์ของ BRCA1 และ BRCA2 ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม 389 ราย (A) การแพร่กระจายของตัวแปรก่อโรค (PV) (สีแดง) ตัวแปรที่มีนัยสำคัญไม่แน่นอน (VUS) (สีส้ม) และ WT (สีน้ำเงิน) ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม 389 คน;(B) ผู้ป่วยมะเร็งเต้านม 389 คน สามสิบห้าคน (9%) มี BRCA1/2 สายพันธุ์ที่ทำให้เกิดโรค (PVs) ในหมู่พวกเขา 17 คน (48.6%) เป็นพาหะของ BRCA1 PV (สีแดงเข้ม) และ 18 คน (51.4%) เป็นพาหะของ BRCA2 (สีแดงอ่อน);(C) 29 คน (7.5%) จาก 389 คนมียีน VUS, ยีน BRCA1 5 ยีน (17.2%) (สีส้มเข้ม) และยีน BRCA2 24 ยีน (82.8%) (สีส้มอ่อน)
คำย่อ: PVs, ตัวแปรที่ทำให้เกิดโรค;VUS ตัวแปรของความสำคัญที่ไม่แน่นอน;WT ลำดับ BRCA1/2 ชนิดไวด์
ต่อไปเราจะตรวจสอบความชุกของชนิดย่อยของโมเลกุล BC ในผู้ป่วยที่มี BRCA1/2 PV การกระจายประกอบด้วย luminal A 2 (5.7%), luminal B 15 (42.9%), luminal B-HER2+ 3 (8.6%), HER2+ 2 (5.7%) และผู้ป่วย TNBC 13 (37.1%) ในบรรดาผู้ป่วย BRCA1-positive 5 คน (29.4%) มี luminal B BC, 2 (11.8%) มีโรค HER2+ และ 10 (58.8%) มี TNBC เนื้องอกที่ไม่มีการกลายพันธุ์ของ BRCA1 คือลูมินัล A หรือลูมินัล B-HER2+ (รูปที่ 3) ในกลุ่มย่อย BRCA2-positive เนื้องอก 10 (55.6%) เป็นลูมินัล B, 3 (16.7%) เป็นลูมินัล B-HER2+, 3 (16.7%) TNBC และ 2 (11.1%) เป็นลูเมน A (รูปที่ 3 ) ไม่มีเนื้องอก HER2+ อยู่ในกลุ่มนี้ ดังนั้น การกลายพันธุ์ของ BRCA1 จึงแพร่หลายในผู้ป่วย TNBC ในขณะที่การเปลี่ยนแปลงของ BRCA2 นั้นเด่นในบุคคลที่มีลูเมน B
รูปที่ 3 ความชุกของชนิดย่อยของมะเร็งเต้านมในผู้ป่วยที่มีรูปแบบก่อโรคใน BRCA1 และ BRCA2 ฮิสโตแกรมแสดงการกระจายของ BRCA1- (สีแดงเข้ม) และ BRCA2- (สีแดงอ่อน) PVs ในกลุ่มย่อยระดับโมเลกุลของผู้ป่วยมะเร็งเต้านม จำนวนที่รายงานในแต่ละกล่องแสดงถึงเปอร์เซ็นต์ของผู้ป่วยที่มี BRCA1 และ BRCA2 PV สำหรับมะเร็งเต้านมแต่ละชนิดย่อย
คำย่อ: PVs, ตัวแปรที่ทำให้เกิดโรค;HER2+ ตัวรับปัจจัยการเจริญเติบโตของผิวหนังมนุษย์ 2 เป็นบวก;TNBC มะเร็งเต้านมลบสามเท่า
ต่อจากนั้น เราประเมินประเภทและการแปลยีนของ BRCA1 และ BRCA2 PV ใน BRCA1 PV เราสังเกตการแปรผันนิวคลีโอไทด์เดี่ยว 7 รายการ (SNVs) การลบ 6 การทำซ้ำ 3 การทำซ้ำ และการแทรก 1 ครั้ง การกลายพันธุ์เพียงครั้งเดียว (c.5522delG) แสดงถึงการค้นพบใหม่ BRCA1 PV ที่พบมากที่สุดในทั้งสองเรื่องคือ c.5035_5039delCTAAT การเปลี่ยนแปลงนี้ เกี่ยวข้องกับการลบนิวคลีโอไทด์ห้าตัว (CTAAT) ใน BRCA1 exon 15 ส่งผลให้มีการแทนที่กรดอะมิโนลิวซีนด้วยไทโรซีนที่โคดอน 1679 และเนื่องจากการแปลเฟรมชิฟต์ด้วยโคดอนทางเลือกที่คาดการณ์ไว้จะนำไปสู่การตัดทอนโปรตีนก่อนกำหนด การเปลี่ยนแปลงอื่นๆ ทั้งหมดตรวจพบในกรณีเดียวเท่านั้น โดยเฉพาะอย่างยิ่ง PV ที่รายงานหนึ่งรายการตั้งอยู่ในภูมิภาคที่สอดคล้องกันของไซต์ประกบกัน (c.4357+ 1G>T) (ตารางที่ 1)
เกี่ยวกับ BRCA2 PV เราสังเกตการลบ 6 รายการ SNV 6 รายการ และการทำซ้ำ 2 รายการ ไม่พบการเปลี่ยนแปลงใดๆ ที่แปลกใหม่ การกลายพันธุ์ 3 ครั้งที่เกิดขึ้นซ้ำในประชากรของเรา c.428dup และ c.8487+1G>A สังเกตได้ใน 3 วิชา ตามด้วย c.5851_5854delAGTT ที่ดึงข้อมูลมาใน 2 กรณี การเปลี่ยนแปลง c.428dup เกี่ยวข้องกับการทำซ้ำของ C ใน exon 5 ของ BRCA2 คาดการณ์ว่าจะเข้ารหัสโปรตีนที่ไม่ทำงานที่ถูกตัดทอน การกลายพันธุ์ของ c.8487+1G>A เกิดขึ้นในบริเวณอินโทรนิกของ BRCA2 intron 19 (± 1,2) และส่งผลต่อลำดับการต่อประสานที่สอดคล้องกัน ส่งผลให้เกิดการประกบที่เปลี่ยนแปลงซึ่งส่งผลให้มีโปรตีนผิดปกติหรือขาดหายไป ตัวแปรที่ทำให้เกิดโรค c.5851_5854delAGTT เกิดจากการลบนิวคลีโอไทด์ 4 ตัวออกจากตำแหน่งนิวคลีโอไทด์ 5851 ถึง 5854 ในรหัส exon 10 ของยีน BRCA2 และส่งผลให้เกิดการเลื่อนเฟรมของการแปลด้วยรหัสหยุดทางเลือกที่คาดการณ์ไว้ (p.S1951WfsTer) โดยเฉพาะอย่างยิ่งตามที่รายงานก่อนหน้านี้ ตรวจพบการเปลี่ยนแปลงทั้ง c.631G>A และ c.7008-2A>T ในผู้ป่วยรายเดียวกัน 34 การกลายพันธุ์ครั้งแรกเกี่ยวข้องกับการแทนที่ของอะดีโนซีน (A) ใน BRCA2 exon 7 ด้วย กัวนีน (G) ที่มีนิวคลีโอไทด์ทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงของวาลีนเป็นไอโซลิวซีนที่โคดอน 211 กรดอะมิโนไอโซลิวซีนเป็นกรดอะมิโนที่มีคุณสมบัติคล้ายกันมาก การเปลี่ยนแปลงนี้ส่งผลต่อการประกบ mRNA ตามปกติ ตัวแปรที่สองตั้งอยู่ในภูมิภาคอินโทรนิกและส่งผลให้เกิดการแทนที่ A เป็นสองเท่าของไทมีน (T) ก่อน exon 13 ของการเข้ารหัสยีน BRCA2 การเปลี่ยนแปลง c.7008-2A>T อาจสร้างการถอดเสียงหลายรายการ ที่มีความยาวต่างกัน นอกจากนี้ ในกลุ่มของ BRCA2 PVs การเปลี่ยนแปลง 4 จาก 18 รายการ (22.2%) เป็นการเปลี่ยนแปลงที่ไม่เกิดขึ้น
จากนั้นเราแมปการกลายพันธุ์ที่เป็นอันตรายของ BRCA1/2 ในโดเมนการทำงานและบริเวณที่จับกับโปรตีน (รูปที่ 4) ในยีน BRCA1 50% ของ PVs อยู่ในบริเวณกลุ่มมะเร็งเต้านม (BCCR) ในขณะที่ 22% ของการกลายพันธุ์อยู่ในบริเวณคลัสเตอร์มะเร็งรังไข่ (OCCR) (รูปที่ 4A) ใน BRCA2 PV 35.7% ของตัวแปรตั้งอยู่ในภูมิภาค BCCR และ 42.8 % ของการกลายพันธุ์อยู่ใน OCCR (รูปที่ 4B) ต่อไป เราประเมินตำแหน่งของ PV ภายในโดเมนโปรตีน BRCA1 และ BRCA2 สำหรับโปรตีน BRCA1 เราพบ PV สามตัวในโดเมนลูปและขดลวดขด และการกลายพันธุ์สองครั้งในโดเมน BRCT (รูปที่ 4A) สำหรับโปรตีน BRCA2 นั้น PV 4 ตัวที่แมปกับโดเมนทำซ้ำ BRC ในขณะที่ตรวจพบการเปลี่ยนแปลงภายใน 3 รายการและการเปลี่ยนแปลงภายนอก 3 รายการใน โดเมน oligo/oligosaccharide-binding (OB) และ tower (T) ( รูปที่ 4B)
การแสดงแผนผังของโปรตีน BRCA1 และ BRCA2 และการแปลตัวแปรที่ทำให้เกิดโรคในท้องถิ่น ตัวเลขนี้แสดงการกระจายของตัวแปรที่ทำให้เกิดโรคของ BRCA1 (A) และ BRCA2 (B) ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม การกลายพันธุ์แบบเอกซ์โซนจะแสดงเป็นสีน้ำเงิน ในขณะที่ตัวแปรแบบ intronic จะแสดงเป็นสีส้ม ความสูงของแท่งแสดงถึงจำนวนของผู้ป่วย มีการรายงานโปรตีน BRCA1 และ BRCA2 และโดเมนการทำงาน (A) โปรตีน BRCA1 มีโดเมนลูป (RING) และ ลำดับการโลคัลไลเซชันนิวเคลียร์ (NLS) โดเมนขดลวดขด โดเมนคลัสเตอร์ SQ/TQ (SCD) และโดเมน BRCA1 C-terminal (BRCT) (B) โปรตีน BRCA2 ประกอบด้วย BRC ซ้ำแปดครั้ง โดเมนการจับดีเอ็นเอที่มีโดเมนแบบขดลวด (Helical) สามเท่าของโอลิโกนิวคลีโอไทด์/โอลิโกแซ็กคาไรด์ที่มีผลผูกพัน (OB) โดเมนหอคอย (T) และ NLS ด้าน C พื้นที่ที่เรียกว่าคลัสเตอร์มะเร็งเต้านม ภูมิภาค (BCCR) และภูมิภาคกลุ่มมะเร็งรังไข่ (OCCR) แสดงอยู่ที่ด้านล่าง *แสดงถึงการกลายพันธุ์ที่กำหนดโคดอนหยุด
จากนั้นเราตรวจสอบลักษณะทางคลินิกของ BC ที่อาจสัมพันธ์กับการมีอยู่ของ BRCA1/2 PV บันทึกทางคลินิกที่สมบูรณ์มีให้สำหรับผู้ป่วย BRCA1/2 เชิงลบ 181 ราย (ไม่ใช่พาหะ) และพาหะทั้งหมด (n = 35) มีความสัมพันธ์ระหว่างอัตราการเพิ่มจำนวนของเนื้องอกและระดับ
เราคำนวณการกระจายของ Ki-67 ตามค่ามัธยฐานของกลุ่มตัวอย่างของเรา (25%, ช่วง <10-90%) อาสาสมัครที่มี Ki-67 < 25% ถูกกำหนดเป็น "Ki-67 ต่ำ" ในขณะที่บุคคลที่มีค่า ≥ 25% ได้รับการพิจารณาว่า "Ki-67 สูง" พบความแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญของ Ki-67 (p<0.01) ระหว่างผู้ที่ไม่ใช่พาหะและพาหะ BRCA1 PV (รูปที่ 5A)
ความสัมพันธ์ของ Ki-67 กับการกระจายเกรดในสตรีมะเร็งเต้านมที่มีและไม่มี BRCA1 และ BRCA2 PVs (A) Boxplot แสดงค่ามัธยฐาน Ki-67 ในผู้ป่วย BC ที่ไม่ใช่พาหะ 181 รายเทียบกับ BRCA1 (18) หรือ BRCA2 (17) ผู้ป่วย PV ค่า P ต่ำกว่า 0.5 ถือว่ามีนัยสำคัญทางสถิติ (B) ฮิสโทแกรมที่แสดงถึงการกำหนดผู้ป่วยมะเร็ง BC เป็นกลุ่มเกรดทางเนื้อเยื่อ (G2) และ G3) ตามสถานะการกลายพันธุ์ของ BRCA1 และ BRCA2 (อาสาสมัคร WT, พาหะของ BRCA1 และ BRCA2 PV)
ในทำนองเดียวกัน เราตรวจสอบว่าระดับของเนื้องอกมีความสัมพันธ์กับการปรากฏตัวของ BRCA1/2 PV หรือไม่ เนื่องจากไม่มี G1 BC ในประชากรของเรา เราจึงแบ่งผู้ป่วยออกเป็นสองกลุ่ม (G2 หรือ G3) ซึ่งสอดคล้องกับผลลัพธ์ Ki-67 การวิเคราะห์เผยให้เห็นความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญทางสถิติระหว่างระดับของเนื้องอกและการกลายพันธุ์ของ BRCA1 โดยมีสัดส่วนของเนื้องอก G3 ในพาหะของ BRCA1 สูงกว่าเมื่อเทียบกับผู้ที่ไม่ใช่พาหะ (p<0.005) (รูปที่ 5B ).
ความก้าวหน้าในเทคโนโลยีการหาลำดับดีเอ็นเอทำให้เกิดความก้าวหน้าอย่างที่ไม่เคยมีมาก่อนในการทดสอบทางพันธุกรรมของ BRCA1/2 โดยมีนัยยะสำคัญสำหรับผู้ป่วยที่มีประวัติครอบครัวเป็นมะเร็ง จนถึงปัจจุบัน BRCA1/2 ประมาณ 20,000 สายพันธุ์ได้รับการระบุและจัดประเภทตาม American Society of Medical Genetics 35 และระบบ ENIGMA35,36 เป็นที่ทราบกันดีว่าสเปกตรัมการกลายพันธุ์ของ BRCA1/2 นั้นแตกต่างกันอย่างมากตามภูมิภาคต่างๆ37 ภายในอิตาลี อัตราของ BR CA1/2 PV อยู่ในช่วงตั้งแต่ 8% ถึง 37% ซึ่งแสดงให้เห็นความแปรปรวนภายในประเทศในวงกว้าง38,39 ด้วยจำนวนประชากรเกือบ 5 ล้านคน ซิซิลีจึงเป็นภูมิภาคที่ใหญ่เป็นอันดับห้าของอิตาลีในแง่ของจำนวนผู้อยู่อาศัย แม้ว่าข้อมูลจะมีอยู่เกี่ยวกับการกระจายของ BRCA1/2 ทางตะวันตกของซิซิลี แต่ก็ไม่มีหลักฐานมากมายในภาคตะวันออกของเกาะ
การศึกษาของเราเป็นหนึ่งในรายงานแรกเกี่ยวกับอุบัติการณ์ของ BRCA1/2 PV ในผู้ป่วย BC ในซิซิลีตะวันออก 28 เราเน้นการวิเคราะห์ของเราที่ BC เนื่องจากเป็นโรคที่พบบ่อยที่สุดในกลุ่มของเรา
เมื่อทำการทดสอบผู้ป่วย 389 ปีก่อนคริสตกาล พบว่า 9% มี BRCA1/2 PVs ซึ่งกระจายเท่าๆ กันระหว่าง BRCA1 และ BRCA2 ผลลัพธ์เหล่านี้สอดคล้องกับที่รายงานก่อนหน้านี้ในประชากรอิตาลี 28 ที่น่าสนใจคือ 3% (13/389) ของกลุ่มตัวอย่างของเราเป็นเพศชาย อัตรานี้สูงกว่าที่คาดไว้สำหรับมะเร็งเต้านมชาย (1% ของ BCs ทั้งหมด) BRCA1/2 PV ดังนั้นพวกเขาจึงเป็นตัวเลือกสำหรับการวิเคราะห์ระดับโมเลกุลเพิ่มเติมเพื่อแยกแยะการกลายพันธุ์ที่พบได้น้อย เช่น PALB2, RAD51C และ D เป็นต้น ตัวแปรที่มีนัยสำคัญที่ไม่แน่นอนถูกดึงมาใน 7% ของอาสาสมัครที่เห็นได้ชัดว่า BRCA2 VUS แม้ผลลัพธ์นี้จะสอดคล้องกับหลักฐานที่มีอยู่ก่อนหน้า 28,41,42
เมื่อเราวิเคราะห์การกระจายของชนิดย่อยของโมเลกุล BC ในผู้หญิงกลายพันธุ์ BRCA1/2 เรายืนยันความสัมพันธ์ที่ทราบระหว่าง TNBC และ BRCA1 PV (58.8%) และระหว่าง luminal B BC และ BRCA2 PV (55.6%) 16,43 เนื้องอก luminal A และ HER2+ ในพาหะของ BRCA1 และ BRCA2 PV นั้นสอดคล้องกับข้อมูลวรรณกรรมที่มีอยู่ 16,43
จากนั้นเราจะมุ่งเน้นไปที่ประเภทและตำแหน่งของ BRCA1/2 PV ในกลุ่มของเรา BRCA1 PV ที่พบมากที่สุดคือ c.5035_5039delCTAAT แม้ว่า Incorvaia และคณะไม่ได้อธิบายตัวแปรนี้ในกลุ่มศึกษาที่ซิซิลี ผู้เขียนคนอื่นรายงานว่าเป็นสายพันธุ์ BRCA1 PV.34 พบ BRCA1 PV หลายตัวในกลุ่มของเรา เช่น c.181T>G, c.514del, c.3253dupA และ c.5266dupC ซึ่งพบในซิซิลี 28 ในจำนวนนี้ มีการกลายพันธุ์ของผู้ก่อตั้ง BRCA1 สองคน (c.181T>G และ c. 5266dupC) พบได้ทั่วไปในชาวยิวอาซเคนาซีของยุโรปตะวันออกและยุโรปกลาง (โปแลนด์ เช็ก) สโลวีเนีย ออสเตรีย ฮังการี เบลารุส และเยอรมัน 44,45 และในสหรัฐอเมริกาและอาร์เจนตินา เพิ่งถูกกำหนดให้เป็น "ตัวแปรเชื้อโรคซ้ำ" ในผู้ป่วยอิตาลีที่มี BC และ OC ก่อนหน้านี้มีการระบุตัวแปร 34c.514del ในผู้ป่วยมะเร็งเต้านม 8 รายจากทางตอนเหนือของซิซิลีในปาแลร์โมและเมสซีนา ที่น่าสนใจคือ แม้แต่ Incorvaia และคณะพบตัวแปร c.3253dupA ในบางครอบครัวใน Catania28 BRCA2 PVs ที่เป็นตัวแทนมากที่สุดคือ c.428dup, c.5851_5854delAGTT และตัวแปร intronic c.8487+1G>A ซึ่งได้รับการรายงานโดยละเอียด 28 ในผู้ป่วยในปาแลร์โมที่มี c.428dup, c.5851_5854delAGTT PV ถูกพบในครัวเรือนทางตะวันตกเฉียงเหนือ เอิร์นซิซิลี ส่วนใหญ่อยู่ในภูมิภาคตราปานีและปาแลร์โม ในขณะที่ c.5851_5854delAGTT PV พบในครัวเรือนทางตะวันตกเฉียงเหนือของซิซิลี ตัวแปร 8487+1G>A พบได้บ่อยในอาสาสมัครจากเมืองเมสซีนา ปาแลร์โม และคัลตานิสเซตตา28 Rebbeck et al.ก่อนหน้านี้อธิบายการเปลี่ยนแปลง c.5851_5854delAGTT ในโคลอมเบีย 37 พบ BRCA2 PV, c.631+1G>A อีกตัวในผู้ป่วย BC และ OC จากซิซิลี (อากริเจนโต ซิรากูซา และรากูซา)28 โดยเฉพาะอย่างยิ่ง เราสังเกตเห็นการอยู่ร่วมกันของสายพันธุ์ BRCA2 สองตัว (BRCA2 c.631G>A และ c.7008-2A>T) ในผู้ป่วยรายเดียวกัน ซึ่งเรา สันนิษฐานว่าถูกแยกออกจากกันในโหมด cis ดังที่รายงานก่อนหน้านี้เป็นเช่นนั้น34,46 การกลายพันธุ์ของ BRCA2 uble เหล่านี้พบได้บ่อยในภูมิภาคอิตาลี และพบว่ามีการหยุด codons ก่อนเวลาอันควร ซึ่งส่งผลต่อการประกบ RNA ของ Messenger และทำให้โปรตีน BRCA2 ล้มเหลว47,48
นอกจากนี้เรายังแมป BRCA1 และ BRCA2 PVs ในภูมิภาค OCCR และ BCCR สมมุติฐานของโดเมนโปรตีนและยีน Rebbeck et al อธิบายภูมิภาคเหล่านี้เป็นพื้นที่เสี่ยงต่อการเกิดมะเร็งรังไข่และมะเร็งเต้านม ตามลำดับ49 อย่างไรก็ตาม หลักฐานเกี่ยวกับความสัมพันธ์ระหว่างตำแหน่งของสายพันธุ์เชื้อโรคและความเสี่ยงมะเร็งเต้านมหรือรังไข่ยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่ 28,50-52 ในประชากรของเรา BRCA1 PVs ส่วนใหญ่ตั้งอยู่ในภูมิภาค BCCR ในขณะที่ BRCA2 PVs ส่วนใหญ่ตั้งอยู่ในภูมิภาค OCCR อย่างไรก็ตาม เราไม่พบความสัมพันธ์ใดๆ ระหว่างภูมิภาค OCCR และ BCCR สมมุติ และคุณลักษณะของ BC ซึ่งอาจเนื่องมาจากผู้ป่วยจำนวนจำกัดที่มีการกลายพันธุ์ของ BRCA1/2 จากมุมมองของโดเมนโปรตีน BRCA1 PVs จะถูกกระจายไปตามโปรตีนทั้งหมด และการเปลี่ยนแปลงของ BRCA2 จะพบเป็นพิเศษในโดเมนซ้ำของ BRC
ในที่สุด เราเชื่อมโยงลักษณะทางพยาธิวิทยาทางคลินิกของ BC กับ BRCA1/2 PV เนื่องจากผู้ป่วยมีจำนวนจำกัด เราจึงพบความสัมพันธ์ที่มีนัยสำคัญระหว่าง Ki-67 กับระดับของเนื้องอกเท่านั้น แม้ว่าการประเมินและการตีความของ Ki-67 จะยังคงเป็นที่ถกเถียงกันอยู่บ้าง เป็นที่แน่นอนว่าอัตราการเพิ่มจำนวนสูงนั้นสัมพันธ์กับความเสี่ยงที่เพิ่มขึ้นของการเกิดซ้ำของโรคและการรอดชีวิตที่ลดลง ในปัจจุบัน การตัดเพื่อแยกความแตกต่างระหว่าง Ki-67 ที่ “สูง” และ “ต่ำ” คือ 20% อย่างไรก็ตาม เกณฑ์นี้ใช้ไม่ได้กับประชากรผู้ป่วยการกลายพันธุ์ BRCA1/2 ซึ่งมีค่ามัธยฐาน Ki-67 ที่ 25% แนวโน้มอัตรา Ki-67 ที่สูงนี้สามารถอธิบายได้จากความชุกในกลุ่ม luminal B และ TNBC ซึ่งมีเนื้องอก luminal A อยู่น้อย อย่างไรก็ตาม ดูเหมือนว่าหลักฐานบางอย่างบ่งชี้ว่าการตัด Ki-67 ที่สูงขึ้น (25–30%) อาจแบ่งกลุ่มผู้ป่วยตามการพยากรณ์โรคได้ดีกว่า 53,54 จาก ผลการวิเคราะห์ของเรา ความสัมพันธ์ที่สำคัญไม่น่าแปลกใจ เกิดขึ้นระหว่าง Ki-67 สูงและเกรด และการมีอยู่ของ BRCA1 PV อันที่จริง เนื้องอกที่เกี่ยวข้องกับ BRCA1 เป็นเรื่องปกติของ TNBC และมีลักษณะที่ก้าวร้าวมากขึ้น16,17
โดยสรุป การศึกษานี้จัดทำรายงานเกี่ยวกับสถานะการกลายพันธุ์ของ BRCA1/2 ในกลุ่ม BC จากซิซิลีตะวันออก โดยรวมแล้ว การค้นพบของเราสอดคล้องกับหลักฐานที่มีอยู่ก่อนหน้านี้ ทั้งในแง่ของความชุกของการกลายพันธุ์และลักษณะทางคลินิกของ BC การศึกษาเพิ่มเติมในประชากรกลุ่มใหญ่ของผู้ป่วย BRCA1/2 ที่กลายพันธุ์ BC เช่น การใช้การวิเคราะห์การกลายพันธุ์แบบขยายหลายจีโนม ได้รับการรับรองเพื่อประเมินการมีอยู่ของ PV ที่แตกต่างและพบน้อยกว่า BRCA1 /2.สิ่งนี้จะช่วยให้สามารถระบุและจัดการได้อย่างเหมาะสมสำหรับอาสาสมัครจำนวนมากขึ้นที่มีความเสี่ยงเพิ่มขึ้นในการเกิดมะเร็งเนื่องจากการกลายพันธุ์ทางพันธุกรรม
เรายืนยันว่าผู้ป่วยลงนามในความยินยอมโดยบอกกล่าวเพื่อปล่อยตัวอย่างเนื้องอกโดยไม่ระบุตัวตนเพื่อวัตถุประสงค์ในการวิจัย ผู้ป่วยทุกรายลงนามแสดงความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษรตามประกาศของเฮลซิงกิ ตามนโยบายของ AOU Policlinico “G.Rodolico – S.Marco” การศึกษานี้ได้รับการยกเว้นจากการตรวจสอบทางจริยธรรมเนื่องจากการวิเคราะห์ BRCA1/2 ดำเนินการตามแนวทางปฏิบัติทางคลินิก และผู้ป่วยทุกคนให้ความยินยอมเป็นลายลักษณ์อักษร ผู้ป่วยยังยินยอมให้ใช้ข้อมูลของพวกเขาเพื่อวัตถุประสงค์ในการวิจัย
ขอขอบคุณ ศ.เปาโล วิญญีรี ที่ให้ความช่วยเหลือในการดูแลผู้ป่วยมะเร็งเต้านมตามที่คณะกรรมการจริยธรรมร้องขอ
Federica Martorana รายงานกิตติมศักดิ์จาก Istituto Gentili, Eli Lilly, Novartis, Pfizer ผู้เขียนคนอื่น ๆ ประกาศว่าไม่มีผลประโยชน์ทับซ้อนในงานนี้
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL และคณะ สถิติมะเร็งโลกปี 2020: GLOBOCAN ประมาณการอุบัติการณ์และการตายของมะเร็ง 36 ชนิดใน 185 ประเทศทั่วโลก CA Cancer J Clin.2021;71(3):209-249.doi: 10.3322/caac.21660