Javascript häzirki wagtda brauzeriňizde ýapyk. Javascript ýapylanda bu web sahypasynyň käbir aýratynlyklary işlemez.
Specificörite jikme-jiklikleriňiz we gyzyklanma bildirýän dermanlar bilen hasaba alyň we giňişleýin maglumat bazamyzdaky makalalar bilen üpjün edýän maglumatlaryňyza gabat geleris we derrew PDF göçürmesini e-poçta bilen ibereris.
作者 Stella S, Witale SR, Martorana F, Massimino M, Pavone G, Lanzafame K, Bianca S, Barone C, Gorgone C, Fichera M, Manzella L
Stefania Stella, 1,2 Silwia Rita Witale, 1,2 Federika Martorana, 1,2 Mişel Massimino, 1,2 Giuliana Pavone, 3 Katia Lanzafame, 3 Sebastiano Bianca, 4 Chiara Barone, 5 Cristina Gorgone, 6 Marko Fichera, 6, 7 Livia Manzella1, Katalina Medisina, 12 Synag onkologiýasy we gematologiýasy, “G.Rodoliko - San Marko” AOU Polikliniko, Kataniýa, 95123, Italiýa;3 Lukmançylyk onkologiýasy, AOU Policlinico “G.Rodoliko - San Marko ”, Kataniýa, 95123, Italiýa;4 Lukmançylyk genetikasy, ARNAS Garibaldi, Kataniýa, 95123, Italiýa;5 Medisina genetikasy, ASP, Sirakuza, 96100, Italiýa;6 Biomedikal we biotehnologiýa ylymlary bölümi, Kataniýa uniwersiteti, Lukmançylyk genetikasy, Kataniýa, Italiýa, 95123;7Oasi gözleg instituty-IRCCS, Troina, 94018, Italiýa Aragatnaşyk: Stefania Stella, tel +39 095 378 1946, e-poçta [e-poçta bilen goralan];[e-poçta bilen goralan] Maksat: BRCA1 we BRCA2-de germin mutasiýa we döş düwnük keseli (BC), ýumurtgalyk (OC) we ömür boýy düwnük töwekgelçiligi bilen baglanyşykly. BRCA genini barlamak aýratyn töwekgelçiligi bahalandyrmak üçin, şeýle hem sagdyn göterijilerde öňüni alyş usullaryny tapmak we rak kesellerinde bejeriş usullary bar. Sisiliýanyň gündogaryndaky ilaty nyşana almaýar. Biziň gözlegimiziň maksady, gündogar Sisiliýadan BC hassalarynyň bir toparynda BRCA patogen germin üýtgemeleriniň ýüze çykmagyny we ýaýramagyny derňemek we indiki nesil yzygiderliligini ulanmak bilen BC-iň aýratyn häsiýetleri bilen arabaglanyşygyny bahalandyrmakdy. Üýtgeşmeleriň bolmagy, çiş derejesi we köpelme görkezijisi (BRCA) 17% (BRCA) ) BRCA2.BRCA1 üýtgemeleri miladydan öňki üç sany negatiw hassalarda agdyklyk edýär, BRCA2 mutasiýa bolsa lýuminal BC hassalarynda has ýygy duş gelýär. Daşaýjy däller bilen deňeşdirilende, BRCA1 wariantlary bolan çiş derejesi we köpelme görkezijisi ep-esli ýokarydy. Netijeler: Biziň netijelerimiz, gündogar Sisiliýadaky BCCA hassalaryndaky BRCA mutasiýa ýagdaýyny kesgitleýän bu maglumatlary tassyklaýar. mutasiýa göterijilerinde rak keseliniň dogry öňüni almak we bejermek.
Döş keseli (BC) dünýäde iň köp ýaýran kesel we aýallarda iň ganly rakdyr.1 BC-iň çaklamasyny we kliniki özüni alyp barşyny kesgitleýän biologiki aýratynlyklar wagtyň geçmegi bilen giňden öwrenildi we bölekleýin düşündirildi. Aslynda häzirki wagtda BC-ni dürli molekulýar görnüşlere bölmek üçin birnäçe surogate bellikleri ulanylýar. Olar estrogen (ER) we / ýa-da progesteron reseptorlary (PgR2) G) .2 Bu üýtgeýjileriň utgaşmasy miladydan öňki aşakdaky kategoriýalary kesgitledi: 1) ER we / ýa-da PgR aňlatmasyny görkezýän lýuminal çişler, miladydan öňki 75% -i düzýärdi. Ki-67 20% -den pes we HER2 negatiw bolanda we Luminal B, Ki-67 20% ýokarlananda ýa-da ýokarlananda, HER2 güýçlenmesinde;2) ER we PgR negatiw, ýöne HER2 güýçlendirilmegini görkezýän HER2 + çişler. Bu topar döş çişleriniň 10% -ini tutýar;3) ER we PgR aňlatmasyny we HER2 güýçlendirilmegini görkezmeýän üç negatiw döş rak keseli (TNBC), döş düwnük keseliniň takmynan 15% -ini tutýar.2-4
Miladydan öňki bu görnüşleriň arasynda, çişiň derejesi we köpelme görkezijisi, çişiň agressiwligi we çaklamasy bilen gönüden-göni baglanyşykly kesişýän biomarkerleri görkezýär.5,6
Biokarda agzalan biologiki aýratynlyklara goşmaça, soňky birnäçe ýylda miras galan genetiki üýtgeşmeleriň ähmiýeti has möhüm bolup başlady.7 Döş çişleriniň takmynan 10-sy belli bir genlerdäki germin üýtgemeleri sebäpli miras galypdy.8 180,000-den gowrak aýalyň gatnaşmagynda iki sany uly epidemiologiki gözleg, sekiz geniň toparyny kesgitledi (ýagny, ATM, BARD1, BRAD2, BRAD2, BRCA2, BRAD2, BRCA2, BRCA2, BRAD2, BRCA2, BRAD2, BRAD2, BRAD2, BRAD2, BRAD1, BRAD2, BRAD2, BRAD2, BRAD2 esasan nesil mirasdüşeri üçin jogapkärdir. Bu genleriň arasynda BRCA1 we BRCA2 (mundan beýläk BRCA1 / 2 diýlip atlandyrylýar) döş çişleriniň ösmegi bilen iň güýçli arabaglanyşygy görkezdi.9-12 Aslynda, BRCA1 / 2 germin mutasiýa miladydan öňki ömrüň töwekgelçiligini ep-esli ýokarlandyrýar, şeýle hem ýumurtgalyk, prostata, aşgazan asty mäz, kolorektal we 80 ýaş. CA1 patogen warianty (PV) we BRCA2 PV.14 aýallarda 69%
Recentaňy-ýakynda çap edilen neşirde BC töwekgelçiliginiň PV görnüşine baglydygy öňe sürülýär. Aslynda, patogen kesiş wariantlary bilen deňeşdirilende, ýalpyldawuk görnüşler, esasanam BRCA1 geninde, esasanam garry aýallarda töwekgelçiligiň peselmegi bilen baglanyşyklydyr.15
BRCA1 ýa-da BRCA2 PV-iň bolmagy dürli biologiki we klinikopatologiki aýratynlyklar bilen baglanyşyklydy. -18 BRCA1 we BRCA2-de bolup geçen mutasiýa, platina duzlary we poli (ADP-riboza) polimeraza inhibitorlary (PARPi) ýaly belli dermanlara duýgurlygy ýokarlandyrýar .19,20
Soňky birnäçe ýylyň dowamynda kliniki tejribede indiki nesil yzygiderliliginiň (NGS) durmuşa geçirilmegi BC hassalarynyň sanyna BRCA1 / 2.21 goşmak bilen, rak keseline duçar bolmak sindromlary üçin molekulýar synagdan geçmäge mümkinçilik berdi, şol bir wagtyň özünde BRCA1 / 2 synagyna laýyk şahsyýetleri has gowy kesgitlemek üçin BRCA1 / 2 synaglaryna laýyk gelýär.22,23 Sisiliýanyň günbataryndaky BC kohorty barada hasabat, gündogar Sisiliýanyň ilatynda BRCA1 / 2 barlagynda has az maglumat bar.28,29
Bu ýerde gündogar Sisiliýadan gelen BC hassalarynda BRCA1 / 2 germin barlagynyň netijelerini beýan edýäris, bu çişleriň esasy klinikopatologiki aýratynlyklary bilen BRCA1 ýa-da BRCA2 mutasiýalarynyň bardygyny hasam baglanyşdyrýarys.
Polikliniko keselhanasyndaky "Tejribe onkologiýasy we gematologiýa merkezinde" retrospektiv gözleg geçirildi. Katoliýanyň Rodoliko - San-Marko. 2017-nji ýylyň ýanwar aýyndan 2021-nji ýylyň mart aýyna çenli jemi 455 näsag döş we ýumurtga, melanoma, aşgazan asty ýa-da prostat keseli bilen kesellänler, BRCA / 2 genetiki barlagy üçin molekulýar anyklaýyş barlaghanasyna iberildi. derňewi.
Miladydan öňki gistologik we biologiki aýratynlyklar (ER, PgR, HER2 ýagdaýy, Ki-67 we dereje) diňe agressiw çiş komponentlerini göz öňünde tutup, esasy biopsiýa ýa-da hirurgiki nusgalarda bahalandyryldy. Bu aýratynlyklara esaslanyp, BC-ler aşakdaky ýaly toparlara bölünipdi: luminal A (ER + we / ýa-da PgR +, HER2-, Ki-67 <20%), Luminal B (ER +, H / H, H, H, H, H, H, H / 2 2+ (ER we / ýa-da PgR +, HER2 +), HER2 + (ER we PgR-, HER2 +) ýa-da üç gezek negatiw (ER we PgR-, HER2-).
BRCA1 we BRCA2 mutasiýa ýagdaýyna baha bermezden ozal, onkolog, genetik we psiholog ýaly köp dersli topar, her bir näsag üçin BRCA1 we / ýa-da BRCA1-iň bardygyny anyklamak üçin çiş genetikasy boýunça maslahat geçirdi.ýa-da BRCA2 geninde PV töwekgelçiligi ýokary adamlar. Näsaglary saýlamak Italiýanyň Medisina Onkologiýa Jemgyýetiniň (AIOM) görkezmelerine we Sisiliýanyň ýerli tekliplerine laýyklykda geçirildi.30,31 Bu ölçegler şulary öz içine alýar: (i) duýgurlyk genlerinde belli patogen wariantlaryň maşgala taryhy (mysal üçin, BRCA1, BRCA2, TP53, PTEN);(ii) miladydan öňki erkekler;(iii) BC we OC bolanlar;(iv) miladydan öňki <36 ýaş, TNBC <60 ýyl, ýa-da ikitaraplaýyn <50 ýyl;(v) miladydan öňki şahsy lukmançylyk taryhy <50 ýyl we iň bolmanda bir derejeli garyndaş: (a) miladydan öňki <50 ýyl;(b) islendik ýaşdaky mukusly we serhetsiz OC;(c) ikitaraplaýyn;(d) miladydan öňki erkek;e) aşgazan asty mäziniň düwnük keseli;ä) prostat keseli;)(vii) OC-iň şahsy taryhy we iň bolmanda bir birinji derejeli garyndaş: (a) miladydan öňki <50 ýyl;(b) NOK;(c) ikitaraplaýyn;(d) miladydan öňki erkek;(vii) ýokary derejeli seroz OC bolan aýal.
Her bir näsagdan 20 ml periferiýa gan nusgasy alyndy we EDTA turbalaryna (BD Biosciences) ýygnaldy. Genom DNK öndürijiniň görkezmesine laýyklykda QIAsymphony DSP DNA Midi toplum izolýasiýa toplumyny (QIAGEN, Hilden, Italiýa) ulanyp, 0,7 ml bütin gan nusgalaryndan izolirlendi we Qubit® 3.0 Fluorometr, ABŞ-nyň öndürijiligiMaksatlaýyn baýlaşdyrmak we kitaphanany taýýarlamak, öndürijiniň görkezmesine laýyklykda awtomatiki kitaphanany taýýarlamak üçin Ion AmpliSeq ™ aşpez reagentleri DL8 toplumyna ýüklenmäge taýyn Oncomine ™ BRCA gözleg işleriniň aşpezi tarapyndan ýerine ýetirilýär. Kitap her BRCA1 (NM_007300.3) we BRCA2 (NM_007300.3) we BRCA2 (NM_007300.3) genleri öwrenmek üçin ulanyp boljak iki sany multiplex PCR başlangyç howuzdan ybarat. ng) kitaphanany taýýarlamak üçin ştrihlanan plitalara goşuldy we ähli reagentler we sarp edilýän zatlar Ion Chef ™ guralyna ýüklendi. Awtomatlaşdyrylan kitaphanany taýýarlamak we ştrih-kodly kitaphanany birleşdirmek Ion Chef ™ guralynda ýerine ýetirildi. Soňra taýýarlanan kitaphanalaryň sany Qubit® 3.0 Fluorometr tarapyndan kesgitlenildi (Termo Fisher Scientific, Waltham, MA, ABŞ-nyň Kitaphanalary. nusga turbalary (ştrih-kodly turbalar) we Ion Chef ™ guralyna ýüklenýär. Düzeltmek Ion Torrent S5 (Termo Fisher Scientific) guraly (Termo Fisher Scientific) Ion 510 Çip (Termo Fisher Scientific) ulanyp amala aşyryldy .Data derňewi Amplicon Suite (SmartSeq srl) we Ion Reporter Software tarapyndan geçirildi.
Varihli wariant nomenklaturasy, onlaýn (HGVS, http://www.hgvs.org/mutnomen) elýeterli bolan adam genomynyň üýtgeýiş konsorsiumynyň häzirki görkezmelerine eýerdi. BRCA1 / 2 wariantlarynyň kliniki ähmiýeti Halkara Konsorsium ENIGMA (Düşündiriş esasly Network, Intergmenting Germg Mutant Alleles) UP, BRCAEXCHANGE, ClinVar, IARC_LOVD we UMD.Klassifikasiýa bäş dürli töwekgelçilik kategoriýasyny öz içine alýar: benign (I kategoriýa), ähtimal benign (II kategoriýa), nämälim ähmiýete eýe (VUS, III kategoriýa), ähtimal patogen (IV kategoriýa) we patogen (V kategoriýa) .BarSome maglumat bazasynyň gurluşyna we funksiýasyna täsir edýär.
Her VUS-a potensial kliniki ähmiýet bermek üçin aşakdaky hasaplaýyş belok çaklama algoritmleri ulanyldy: MUTATION TASTER, 33 PROVEAN-SIFT (http://provean.jcvi.org/index.php), POLYPHEN-2 (http: // /genetics.bwh.harvard.edu/pph2/gh vgd_input.php). 1-nji we 2-nji synplara bölünen görnüşler ýabany görnüş hasaplandy.
Sanger yzygiderliligi her bir patogen wariantynyň bardygyny tassyklady. Gysgaça, BRCA1 we BRCA2 gen salgylanma yzygiderliligini (NG_005905.2, NM_007294.3 we NG_012772.3, NM_000059.3) ulanyp, her bir ýüze çykarylan wariant üçin bir jübüt başlangyç düzüldi .Şonuň üçin maksatly PCR ýerine ýetirildi.
BRCA1 / 2 geni üçin otrisatel synag eden hassalar, uly genom üýtgeşmeleriniň (LGR) barlygyny bahalandyrmak üçin öndürijiniň görkezmesine laýyklykda multiplex liga bagly zond güýçlendirijisi (MLPA) bilen synag edildi. Gysgaça, DNK nusgalary denatirlendi we 60 BRCA1 we BRCA2 gen aýratyn barlaglary ulanylýar, hersi takmynan 60 sany nukleotid amplifikasiýasy bolan DNK yzygiderliligini kesgitleýär. elektroforez we Cofalyser.Net programma üpjünçiligi degişli partiýa mahsus Cofalyser tablisalary (www.mrcholland.com) bilen bilelikde.
Saýlanan klinikopatologiki üýtgeýjiler (gistologiki dereje we Ki-67% köpelme görkezijisi) BRCA1 / 2 PV-iň bolmagy bilen baglanyşykly, Prism programma üpjünçiligi 8.4-e garşy p-bahasy <0.05 ähmiýetli diýip hasaplaýan takyk synagyndan peýdalanyp hasaplanýar.
2017-nji ýylyň ýanwar aýyndan 2021-nji ýylyň mart aýyna çenli aralykda BRCA1 / 2 mutasiýa üçin 455 näsag barlandy. Mutasiýa synagy Polikliniko keselhanasynyň tejribe onkologiýasy we gematologiýasy merkezinde geçirildi. Sisiliýanyň görkezmelerine laýyklykda (http://www.gurs.regione.sicilia.it/Indicep1.htm, N. 02-Weneriýa. 9 näsag Döş keseli, 37 ýumurtga keseli, 16 aşgazan asty mäz, 8 prostat we 5 melanoma bar.Näsaglaryň rak keseliniň görnüşine we derňew netijelerine görä paýlanyşy 1-nji suratda görkezilýär.
1-nji suratda gözlegiň umumy synyny görkezýän akym diagrammasy görkezilýär. Döş, melanoma, aşgazan asty mäz, prostata ýa-da ýumurtgalyk çişleri bolan näsaglar BRCA1 we BRCA2 genlerinde mutasiýa üçin synag edildi.
Gysgaltmalar: PV, patogen warianty;VUS, näbelliligiň ähmiýeti;WT, ýabany görnüşli BRCA1 / 2 yzygiderliligi.
Gözleglerimizi göwüs rak keseline gönükdirdik. Näsaglaryň ortaça 49 ýaşy (23-89 aralygy) bardy we esasan aýallardy (n = 376, ýa-da 97%).
Bu derslerden 64 (17%) BRCA1 / 2 mutasiýa bardy we hemmesi aýaldy. Otuz bäş (9%) PV we 29 (7.5%) VUS bardy. 35 patogen wariantynyň on ýedi (48,6%) BRCA1-de, 18 (51,4%) BRCA2-de (BRC2-de (17.2%) we 24-nji surat) MLPA derňewi.
Surat 2. 389 göwüs rak keselinde BRCA1 we BRCA2 mutasiýalarynyň derňewi.(B) 389 göwüs rak keseli Otuz bäş (9%) BRCA1 / 2 patogen warianty (PV) bardy .Olaryň arasynda 17 (48,6%) BRCA1 PV göterijisi (goýy gyzyl) we 18 (51,4%) BRCA2 göteriji (açyk gyzyl);(C) 389 dersiň 29 (7.5%) VUS, 5 (17.2%) BRCA1 geni (goýy mämişi) we 24 (82,8%) BRCA2 geni (açyk mämişi) göterildi.
Gysgaltmalar: PV, patogen warianty;VUS, näbelliligiň ähmiýeti;WT, ýabany görnüşli BRCA1 / 2 yzygiderliligi.
Soňra BRCA1 / 2 PV hassalarynda BC molekulýar görnüşleriniň ýaýramagyny derňedik. Paýlanyşyna 2 (5,7%) luminal A, 15 (42,9%) lýuminal B, 3 (8,6%) luminal B-HER2 +, 2 (5.7%) HER2 + we 13 (37.1%) TNBC hassalary bardy, 2 BRC1-pozitiw hassalar we 10 (58,8%) TNBC bardy. BRCA1 mutasiýasy bolmadyk çişler ýa-da luminal A ýa-da B-HER2 + (3-nji surat). BRCA2 polo positiveitel kiçi toparda 10 (55,6%) çiş B, HER2 +, 3 (16.7%) TNBC (2). .Şonuň üçin BRBC1 mutasiýa TNBC hassalarynda agdyklyk edýär, BRUM2 üýtgemeleri lýumen B adamlarda agdyklyk edýär.
3-nji surat BRCA1 we BRCA2-de patogen wariantlary bolan näsaglarda döş mäziniň görnüşleriniň ýaýramagy. BRCA1- (goýy gyzyl) we BRCA2- (açyk gyzyl) PV-leriň döş rak keseliniň molekulýar görnüşleriniň arasynda paýlanyşyny görkezýän histogrammalar.
Gysgaltmalar: PV, patogen warianty;HER2 +, adam epidermal ösüş faktoryny kabul ediji 2 polo positiveitel;TNBC, üç negatiw döş rak.
Netijede, BRCA1 we BRCA2 PV-leriň görnüşine we gen lokalizasiýasyna baha berdik. BRCA1 PV-de 7 sany ýeke nukleotid wariantyna (SNV), 6 sany pozulma, 3 sany köpeltme we 1 goýulma syn etdik. Diňe bir mutasiýa (c.5522delG) täze açyşy aňladýar. BRCA1 ekson 15-de, aminokislotaly leýsiniň tirozin bilen 1679 kodunda çalşylmagyna we çaklanylýan alternatiw stop kodunyň terjimesiniň üýtgemegi sebäpli beloklaryň wagtyndan öň kesilmegine sebäp bolýar. Otherhli üýtgeşmeler diňe bir ýagdaýda ýüze çykarylýar. Noteri gelende aýtsak, habar berlen PV-leriň biri bölünen ýeriň ylalaşyk sebitinde (c.4357 + 1).
BRCA2 PV barada aýdanymyzda, 6 sany pozulmany, 6 sany SNV we 2 sany dublirlemäni gördük. Tapylan üýtgeşmeleriň hiç biri-de täzelik däl. Ilatymyzda gaýtalanýan üç mutasiýa, c.428dup we c.8487 + 1G> 3 mowzukda syn edildi, soň bolsa c.5851_5854delAGTT iki hadysada alynypdy. c.8487 + 1G> BRCA2 intron 19 (± 1,2) içerki sebitinde bir mutasiýa ýüze çykýar we bölüniş ylalaşygynyň yzygiderliligine täsir edýär, netijede adaty bolmadyk ýa-da ýok belogyň döremegine sebäp bolýar. c.5851_5854delAGTT patogen warianty 5-nji nukleotid geniniň 5-nji nukleotidiň pozulmagyna sebäp bolýar. çaklanylýan alternatiw stop kodly (p.S1951WfsTer) bilen terjime çarçuwasy. Öň habar berlişi ýaly c.631G> A we c.7008-2A> T şol bir hassada ýüze çykaryldy. Aminokislota gaty meňzeş häsiýetlere eýe bolan aminokislotadyr. Bu üýtgeşiklik adaty mRNA bölünişine täsir edýär. Ikinji wariant içerki sebitde ýerleşýär we BRCA2 gen kodlamasynyň 13-nji ekzonyndan öň iki gezek A-timiniň (T) çalşylmagyna sebäp bolýar.
Soňra funksional domenlerde we belok bilen baglanyşykly sebitlerde BRCA1 / 2 ýok ediji mutasiýalary düzdük (4-nji surat). BRCA1 geninde PV-leriň 50% -i döş mäziniň klaster sebitinde (BCCR), mutasiýalaryň 22% -i ýumurtgalyk düwnük keseliniň sebitinde (OCCR) (4A-njy surat). 4B-nji surat). Soňra, BRCA1 we BRCA2 belok domenleriniň içinde PV-iň ýerleşişine baha berdik. BRCA1 belogy üçin aýlawda we örtülen rulon domenlerinde üç sany PV we BRCT domeninde iki sany mutasiýa tapdyk. domenleri (4B-nji surat).
4-nji surat BRCA1 we BRCA2 beloklarynyň shematiki şekillendirilmegi we patogen wariantlaryň lokalizasiýasy. Bu surat BRCA1 (A) we BRCA2 (B) döş rak keselinde patogen wariantlarynyň paýlanyşyny görkezýär. Eksoniki mutasiýa gök reňkde, içerki görnüşler mämişi reňkde görkezilýär. lokalizasiýa yzygiderliligi (NLS), örtülen rulon domeni, SQ / TQ klaster domeni (SCD) we BRCA1 C terminaly domeni (BRCT). Ter sebiti (BCCR) we ýumurtgalyk düwnük keseliniň sebiti (OCCR) aşakda görkezilýär. * stop kodlaryny kesgitleýän mutasiýalary aňladýar.
Soňra BRCA1 / 2 PV-iň bolmagy bilen baglanyşykly bolup biljek BC klinikopatologiki aýratynlyklaryny gözledik. 181 BRCA1 / 2 negatiw hassalar (göterijiler däl) we ähli göterijiler (n = 35) üçin doly kliniki ýazgylar bar .Çişiň köpelmegi bilen derejäniň arasynda baglanyşyk bar.
Ki-67-iň paýlanyşyny koortumyzyň ortaça (25%, aralyk <10-90%) esasynda hasapladyk. Ki-67 <25% bolan mowzuklar “pes Ki-67 ″” kesgitlenildi, values ​​25% bahasy bolan şahsyýetler “ýokary Ki-67 ″” hasaplandy.
5-nji surat Ki-67-iň BRCA1 we BRCA2 PV-leri bolan we göwüs rak keselinde aýal-gyzlaryň arasynda paýlanyşy bilen arabaglanyşygy. we BRCA2 PV göterijiler).
Edil şonuň ýaly-da, çiş derejesiniň BRCA1 / 2 PV barlygy bilen arabaglanyşygyny barladyk. G1 BC biziň ilatymyzda ýok bolansoň, hassalary iki topara böldük (G2 ýa-da G3) .Ki-67 netijelerine laýyk gelmedik, seljerme çiş derejesi bilen BRCA1 mutasiýa arasynda statistiki taýdan möhüm arabaglanyşygy ýüze çykardy (BRB 5 göterijiler bilen deňeşdirilende G3 çişleriň has köp bölegi).
DNK yzygiderlilik tehnologiýasyndaky ösüşler, BRCA1 / 2 genetiki synagynda görlüp-eşidilmedik öňe gidişlige ýol açdy, bu maşgala rak keseli bilen kesellänler üçin möhüm ähmiýete eýe. Häzirki wagta çenli Amerikanyň Medisina Genetikasy 35 we ENIGMA ulgamyna görä takmynan 20.000 BRCA1 / 2 warianty kesgitlenildi we toparlara bölünýär. 5 million töweregi ilaty bolan Sisiliýa, ilat sany boýunça Italiýada bäşinji orunda durýar. Sisiliýanyň günbatarynda BRCA1 / 2-iň paýlanyşy barada maglumatlar bar bolsa-da, adanyň gündogar böleginde giňişleýin subutnama ýok.
Biziň gözlegimiz, gündogar Sisiliýada miladydan öňki näsaglarda BRCA1 / 2 PV keseliniň ýüze çykmagy baradaky ilkinji hasabatlardan biridir.28 Biz derňewimizi BC-e gönükdirdik, sebäbi bu biziň toparymyzda iň köp ýaýran keseldir.
Miladydan öňki 389 hassany barlanda, 9% BRCA1 / 2 PV göterdi, BRCA1 bilen BRCA2 arasynda deň paýlandy. Bu netijeler Italiýanyň ilatynda öň habar berlenlere laýyk gelýär.28 Gyzykly tarapy, biziň toparymyzyň 3% -i (13/389) erkekdi. Bu görkeziji erkekleriň göwüs rak keseline garaşylýandan has ýokarydyr, şonuň üçin BRCA1 / 2-den ybaratdyr. beýlekiler bilen bir hatarda PALB2, RAD51C we D ýaly az ýaýran mutasiýalaryň bardygyny aradan aýyrmak üçin has molekulýar derňew üçin dalaşgärler boldular. BRCA2 VUS-yň aç-açan mowzuklarynyň 7% -inde nämälim ähmiýete eýe bolanlar alyndy. Bu netije öň bar bolan subutnamalara laýyk gelýär.28,41,42
BRCA1 / 2 mutant aýallarda BC molekulýar görnüşleriniň paýlanyşyny seljerenimizde, TNBC we BRCA1 PV (58,8%) arasynda we B BC bilen BRCA2 PV (55,6%) arasynda belli birleşmeleri tassykladyk.
Soňra BRCA1 / 2 PV görnüşine we ýerleşişine ünsi jemleýäris. Biziň toparymyzda iň köp ýaýran BRCA1 PV c.5035_5039delCTAAT boldy. Incorvaia we ş.m.Sisiliýa kohortynda bu warianty beýan etmedi, beýleki awtorlar muny BRCA1 PV mikrob görnüşi hökmünde habar berdiler.34 Biziň toparymyzda birnäçe BRCA1 PV tapyldy - mysal üçin c.181T> G, c.514del, c.3253dupA we c.5266dupC - bu iki sany G6 we C2. Gündogar we Merkezi Europeewropanyň (Polşa, Çeh), Sloweniýa, Awstriýa, Wengriýa, Belarus we Nemes) Aşkenazi ýewreýleri, 44,45 we ABŞ-da we Argentinada ýaňy-ýakynda BC we OC keseli italýan hassalarynda “gaýtalanýan germin görnüşi” hökmünde kesgitlenildi.Kataniýanyň käbir maşgalalarynda c.3253dupA wariantyny tapdy.28 Iň wekil BRCA2 PV-leri c.428dup, c.5851_5854delAGTT we içerki görnüşi c.8487 + 1G> A, esasan, Palermoda bir hassada 28, has takygy, c.428dup, c.428dup Trapani we Palermo sebitlerinde, Sisiliýanyň demirgazyk-günbataryndaky öýlerde c.5851_5854delAGTT PV syn edildi. 8487 + 1G> Bir wariant Messina, Palermo we Caltanissetta.28 Rebbek we ş.m.öň Kolumbiýada c.5851_5854delAGTT üýtgemesini suratlandyrypdyr.37 Başga bir BRCA2 PV, c.631 + 1G> A, Sisiliýadan (Agrigento, Sirakusa we Ragusa) başga bir BRCA2 PV tapyldy. Öň habar berlişi ýaly cis re modeiminde bölünýär.34,46 Bu BRCA2 uble mutasiýa hakykatdanam Italiýa sebitinde ýygy-ýygydan ýüze çykýar we habar beriş RNK-nyň bölünmegine täsir edýän we BRCA2 belogynyň işlemegine sebäp bolýan wagtyndan öň stop kodlaryny girizýändigi ýüze çykaryldy.47,48
Şeýle hem, BRCA1 we BRCA2 PV-lerini belok domenleriniň we genleriniň amatly OCCR we BCCR sebitlerinde kartalaşdyrdyk. Bu sebitleri Rebbek we başgalar beýan etdiler.degişlilikde ýumurtgalyk we döş düwnük keseliniň döremek töwekgelçiligi hökmünde.49 Şeýle-de bolsa, germin görnüşleriniň ýerleşişi bilen döş ýa-da ýumurtga keseli töwekgelçiliginiň arasyndaky baglanyşyk jedelli bolup galýar.28,50-52 Ilatymyzda BRCA1 PV-leri esasan BCCR sebitinde ýerleşýärdi, BRCA2 PV-leri esasan OCCR sebitinde ýerleşýärdi. CA1 / 2 mutasiýa. Belok domeni nukdaýnazaryndan BRCA1 PV-ler tutuş belok boýunça paýlanýar we BRCA2 üýtgemeleri BRC gaýtalanýan domeninde has ileri tutulýar.
Ahyrynda, BC klinikopatologiki aýratynlyklaryny BRCA1 / 2 PV bilen baglanyşdyrdyk. Çäklendirilen hassalaryň sany sebäpli, diňe Ki-67 bilen çiş derejesiniň arasynda möhüm arabaglanyşyk tapdyk. Ki-67-e baha bermek we düşündirmek birneme jedelli bolsa-da, ýokary köpeliş derejesiniň keseliň gaýtalanmagy töwekgelçiliginiň ýokarlanmagy we diri galmagyň azalmagy bilen baglanyşyklydyr. Ortaça Ki-67 bahasy 25% bolan 2 sany mutasiýa hassasynyň ilaty .Bu ýokary Ki-67 nyrhlary, luminal A çişleriniň bar bolan lýuminal B we TNBC kogortlarymyzda ýaýramagy bilen düşündirilip bilner. Şeýle-de bolsa, käbir subutnamalar has ýokary Ki-67 kesişiniň (25-30%) has ýokary derejededigini görkezýär. -67 we bahalar we BRCA1 PV-iň bolmagy. Aslynda, BRCA1 bilen baglanyşykly çişler TNBC-e mahsus we has agressiw aýratynlyklary görkezýär.16,17
Sözümiň ahyrynda, bu gözleg Sisiliýanyň gündogaryndaky BC toparynda BRCA1 / 2-iň mutasiýa ýagdaýy barada hasabat berýär. Umuman alanyňda, biziň gözleglerimiz, BC-de mutasiýa ýaýramagy we klinikopatologiki aýratynlyklary boýunça öňden bar bolan subutnamalara laýyk gelýär, BRCA1 / 2-mutant BC hassalarynyň has köp gözlegleri, BRC-ni kesgitlemek üçin ýygy-ýygydan kepillendirilýär. genetiki mutasiýa sebäpli rak keseliniň döremek howpy artýan mowzuklaryň sany.
Gözleg maksady bilen näsaglaryň öz çiş nusgalaryny anonim ýagdaýda goýbermek barada habarly razyçylyga gol çekendiklerini tassykladyk. Helsinki Deklarasiýasyna laýyklykda ähli hassalar ýazmaça habarly razylyga gol çekdiler. "G.Rodolico - S.Marko" AOU Policlinico syýasatyna laýyklykda, bu gözleg etiki gözden geçirmekden boşadyldy, sebäbi BRCA1 / 2 derňewi kliniki amallar üçin geçirildi we ähli hassalar ýazmaça razylyk berdi.
Prof. Paolo Wigneri, Etika komitetiniň haýyşy boýunça göwüs rak kesellerine ideg etmekde beren kömegi üçin sag bolsun aýdýarys.
Federika Martorana Istituto Gentili, Eli Lilli, Nowartis, Pfizer-den hormat sylagy barada habar berýär. Beýleki awtorlar bu esere gyzyklanma gapma-garşylygynyň ýokdugyny mälim edýärler.
1. Sung H, Ferlaý J, Siegel RL we ş.m. Global düwnük statistikasy 2020: GLOBOCAN dünýäniň 185 ýurdunda 36 rak keseliniň ýüze çykmagyna we ölümine baha berýär.CA Cancer J Clin.2021; 71 (3): 209-249.doi: 10.3322 / caac.21660