Cảm ơn bạn đã truy cập Nature.com. Phiên bản trình duyệt bạn đang sử dụng hỗ trợ CSS hạn chế. Để có trải nghiệm tốt nhất, chúng tôi khuyên bạn nên sử dụng trình duyệt cập nhật (hoặc tắt chế độ tương thích trong Internet Explorer). Trong thời gian chờ đợi, để đảm bảo tiếp tục được hỗ trợ, chúng tôi sẽ hiển thị trang web không có kiểu và JavaScript.
Sản xuất bồi đắp đang thay đổi cách các nhà nghiên cứu và nhà công nghiệp thiết kế và sản xuất các thiết bị hóa học để đáp ứng các nhu cầu cụ thể của họ. Trong nghiên cứu này, chúng tôi báo cáo ví dụ đầu tiên về lò phản ứng dòng chảy được hình thành bằng kỹ thuật cán tấm kim loại ở trạng thái rắn Sản xuất Phụ gia Siêu âm (UAM) với các bộ phận xúc tác và bộ phận cảm biến được tích hợp trực tiếp. Công nghệ UAM không chỉ khắc phục được nhiều hạn chế hiện có liên quan đến sản xuất bồi đắp của các lò phản ứng hóa học, mà còn làm tăng đáng kể khả năng của các thiết bị đó. Một loạt các 1,2,3-tri quan trọng về mặt sinh học được thay thế 1,2,3-tri Các hợp chất azole đã được tổng hợp và tối ưu hóa thành công bằng phản ứng cộng vòng tuần hoàn Huisgen 1,3 lưỡng cực có trung gian Cu bằng cách sử dụng thiết lập hóa học UAM. Bằng cách tận dụng các đặc tính độc đáo của UAM và xử lý dòng liên tục, thiết bị có thể xúc tác cho các phản ứng đang diễn ra đồng thời cung cấp phản hồi theo thời gian thực để theo dõi và tối ưu hóa phản ứng.
Do những lợi thế đáng kể so với đối tác số lượng lớn của nó, hóa học dòng chảy là một lĩnh vực quan trọng và đang phát triển trong cả môi trường học thuật và công nghiệp do khả năng tăng tính chọn lọc và hiệu quả của quá trình tổng hợp hóa học. Điều này mở rộng từ sự hình thành phân tử hữu cơ đơn giản1 đến các hợp chất dược phẩm2,3 và các sản phẩm tự nhiên4,5,6.Hơn 50% phản ứng trong ngành công nghiệp hóa chất và dược phẩm có thể được hưởng lợi từ việc sử dụng quy trình xử lý dòng chảy liên tục7.
Trong những năm gần đây, xu hướng ngày càng tăng của các nhóm đang tìm cách thay thế thiết bị thủy tinh hoặc thiết bị hóa học dòng chảy truyền thống bằng “bình phản ứng” hóa học sản xuất phụ gia (AM) có thể tùy chỉnh8. Thiết kế lặp, sản xuất nhanh và khả năng 3 chiều (3D) của các kỹ thuật này có lợi cho những ai muốn tùy chỉnh thiết bị của mình theo một nhóm phản ứng, thiết bị hoặc điều kiện cụ thể. mô hình hóa ion (FDM)8,12,13,14 và in phun 7, 15, 16. Sự thiếu mạnh mẽ và khả năng của các thiết bị như vậy để thực hiện một loạt các phản ứng/phân tích hóa học17, 18, 19, 20 là yếu tố hạn chế chính đối với việc triển khai AM rộng rãi hơn trong lĩnh vực này17, 18, 19, 20 .
Do việc sử dụng hóa học dòng chảy ngày càng tăng và các đặc tính thuận lợi liên quan đến AM, cần phải khám phá các kỹ thuật tiên tiến hơn cho phép người dùng chế tạo các bình phản ứng dòng chảy với khả năng phân tích và hóa học nâng cao. Các kỹ thuật này sẽ cho phép người dùng lựa chọn từ nhiều loại vật liệu chức năng hoặc có độ bền cao có khả năng xử lý nhiều điều kiện phản ứng, đồng thời tạo điều kiện thuận lợi cho các dạng đầu ra phân tích khác nhau từ thiết bị để cho phép theo dõi và kiểm soát phản ứng.
Một quy trình sản xuất bồi đắp có tiềm năng phát triển các lò phản ứng hóa học tùy chỉnh là Sản xuất bồi đắp siêu âm (UAM). Kỹ thuật cán tấm ở trạng thái rắn này áp dụng các dao động siêu âm cho các lá kim loại mỏng để nối chúng lại với nhau từng lớp với nhiệt độ lớn ở mức tối thiểu và mức độ chảy nhựa cao. hình dạng của một lớp vật liệu liên kết 24, 25. Điều này có nghĩa là người dùng không bị giới hạn bởi các vấn đề liên quan đến việc loại bỏ vật liệu xây dựng thô còn sót lại khỏi các kênh chất lỏng nhỏ, thường xảy ra với các hệ thống AM dạng bột và chất lỏng26,27,28. Sự tự do thiết kế này cũng mở rộng cho các lựa chọn vật liệu có sẵn – UAM có thể liên kết các kết hợp vật liệu tương tự và khác nhau về nhiệt trong một bước quy trình. hiện tượng gặp phải trong quá trình liên kết siêu âm là dòng chảy cao của vật liệu nhựa ở nhiệt độ tương đối thấp29,30,31,32,33. Tính năng độc đáo này của UAM có thể tạo điều kiện nhúng các nguyên tố cơ/nhiệt giữa các lớp kim loại mà không bị hư hại. Các cảm biến nhúng của UAM có thể tạo điều kiện cung cấp thông tin thời gian thực từ thiết bị đến người dùng thông qua các phân tích tích hợp.
Nghiên cứu trước đây của các tác giả32 đã chứng minh khả năng của quy trình UAM trong việc tạo ra các cấu trúc vi lỏng 3D kim loại với khả năng cảm biến tích hợp. Đây là thiết bị chỉ giám sát. Bài báo này trình bày ví dụ đầu tiên về lò phản ứng hóa học vi lỏng do UAM chế tạo;một thiết bị hoạt động không chỉ giám sát mà còn tạo ra sự tổng hợp hóa học thông qua các vật liệu xúc tác được tích hợp cấu trúc. Thiết bị này kết hợp một số ưu điểm liên quan đến công nghệ UAM trong sản xuất thiết bị hóa học 3D, chẳng hạn như: khả năng chuyển đổi thiết kế 3D đầy đủ trực tiếp từ mô hình thiết kế có sự trợ giúp của máy tính (CAD) thành sản phẩm;chế tạo đa vật liệu để kết hợp vật liệu dẫn nhiệt và xúc tác cao;và nhúng các cảm biến nhiệt trực tiếp giữa các dòng thuốc thử để theo dõi và kiểm soát nhiệt độ phản ứng một cách chính xác. Để chứng minh chức năng của lò phản ứng, một thư viện gồm các hợp chất 1,2,3-triazole quan trọng về mặt dược phẩm đã được tổng hợp bằng quá trình cộng vòng 1,3 lưỡng cực Huisgen được xúc tác bằng đồng. Công trình này nêu bật cách sử dụng khoa học vật liệu và thiết kế có sự hỗ trợ của máy tính có thể mở ra những cơ hội và khả năng mới cho hóa học thông qua nghiên cứu đa ngành.
Tất cả các dung môi và thuốc thử được mua từ Sigma-Aldrich, Alfa Aesar, TCI hoặc Fischer Scientific và được sử dụng mà không cần tinh chế trước. Phổ 1H và 13C NMR được ghi lần lượt ở 400 MHz và 100 MHz, thu được bằng cách sử dụng máy quang phổ JEOL ECS-400 400 MHz hoặc máy quang phổ Bruker Avance II 400 MHz và CDCl3 hoặc (CD3)2SO làm dung môi. Tất cả các phản ứng được thực hiện bằng cách sử dụng Uniqsis FlowS nền tảng hóa học dòng chảy yn.
UAM đã được sử dụng để chế tạo tất cả các thiết bị trong nghiên cứu này. Công nghệ này được phát minh vào năm 1999 và các chi tiết kỹ thuật, thông số vận hành và sự phát triển kể từ khi phát minh ra công nghệ này có thể được nghiên cứu thông qua các tài liệu đã xuất bản sau đây34,35,36,37. Thiết bị (Hình 1) được thực hiện bằng cách sử dụng hệ thống UAM SonicLayer 4000® công suất cực cao 9kW (Fabrisonic, OH, USA). Vật liệu được chọn để chế tạo thiết bị dòng chảy là Cu-110 và Al 6061.Cu -110 có hàm lượng đồng cao (tối thiểu 99,9% đồng), khiến nó trở thành ứng cử viên sáng giá cho các phản ứng có xúc tác bằng đồng và do đó được sử dụng làm “lớp hoạt động trong lò phản ứng vi mô.Al 6061 O được sử dụng làm vật liệu "số lượng lớn", cũng như Lớp nhúng được sử dụng để phân tích;Điều kiện nhúng và ủ thành phần phụ trợ hợp kim kết hợp với lớp Cu-110.Al 6061 O là vật liệu đã được chứng minh là có khả năng tương thích cao với các quy trình UAM38, 39, 40, 41 và đã được thử nghiệm và cho thấy ổn định về mặt hóa học với các thuốc thử được sử dụng trong công việc này.Sự kết hợp của Al 6061 O với Cu-110 cũng được coi là sự kết hợp vật liệu tương thích cho UAM và do đó là vật liệu phù hợp cho nghiên cứu này.38,42 Các thiết bị này được liệt kê trong Bảng 1 dưới đây.
Các giai đoạn chế tạo lò phản ứng (1) Chất nền Al 6061 (2) Chế tạo kênh đáy đặt thành lá đồng (3) Nhúng cặp nhiệt điện giữa các lớp (4) Kênh trên cùng (5) Đầu vào và đầu ra (6) Lò phản ứng nguyên khối.
Triết lý thiết kế của đường dẫn chất lỏng là sử dụng một đường dẫn phức tạp để tăng khoảng cách chất lỏng di chuyển trong chip, đồng thời giữ cho chip ở kích thước có thể quản lý được. Việc tăng khoảng cách này là mong muốn để tăng thời gian tương tác của chất xúc tác/thuốc thử và mang lại hiệu suất sản phẩm tuyệt vời. Các chip sử dụng uốn cong 90° ở cuối đường thẳng để tạo ra sự trộn hỗn loạn bên trong thiết bị44 và tăng thời gian tiếp xúc của chất lỏng với bề mặt (chất xúc tác). Để tăng thêm khả năng trộn có thể đạt được, thiết kế lò phản ứng có hai đầu vào thuốc thử kết hợp tại Y -đường giao nhau trước khi vào phần trộn ngoằn ngoèo. Đầu vào thứ ba, giao nhau giữa dòng chảy qua khu vực cư trú của nó, được bao gồm trong thiết kế tổng hợp phản ứng nhiều bước trong tương lai.
Tất cả các kênh đều có cấu hình vuông (không có góc nháp), kết quả của quá trình phay CNC định kỳ được sử dụng để tạo hình dạng kênh. Kích thước kênh được chọn để đảm bảo đầu ra âm lượng cao (đối với lò phản ứng vi mô), đồng thời đủ nhỏ để tạo điều kiện tương tác bề mặt (chất xúc tác) cho hầu hết các chất lỏng chứa trong đó. Kích thước phù hợp dựa trên kinh nghiệm trước đây của tác giả với các thiết bị chất lỏng kim loại cho phản ứng. Kích thước bên trong của kênh cuối cùng là 750 µm x 750 µm và tổng thể tích lò phản ứng là 1 ml. Một kênh tích hợp đầu nối (luồng 1/4″—28 UNF) được bao gồm trong thiết kế để cho phép thiết bị giao tiếp đơn giản với thiết bị hóa học dòng chảy thương mại.Kích thước kênh bị giới hạn bởi độ dày của vật liệu lá, tính chất cơ học của nó và các thông số liên kết được sử dụng với siêu âm.Ở một chiều rộng cụ thể cho một vật liệu nhất định, vật liệu sẽ "chảy xệ" vào kênh đã tạo.Hiện tại không có mô hình cụ thể cho tính toán này, vì vậy độ rộng kênh tối đa cho một vật liệu và thiết kế nhất định được xác định bằng thực nghiệm;trong trường hợp này, chiều rộng 750 μm sẽ không gây ra hiện tượng chảy xệ.
Hình dạng (hình vuông) của kênh được xác định bằng cách sử dụng dao cắt vuông. Hình dạng và kích thước của kênh có thể được thay đổi bằng máy CNC sử dụng các công cụ cắt khác nhau để thu được các đặc tính và tốc độ dòng chảy khác nhau. Có thể tìm thấy một ví dụ về việc tạo kênh hình dạng cong bằng công cụ 125 μm trong tác phẩm của Monaghan45. Khi lớp giấy bạc được lắng đọng theo kiểu phẳng, lớp vật liệu giấy bạc phủ trên các kênh sẽ có bề mặt phẳng (hình vuông). Trong công việc này, để duy trì tính đối xứng của kênh, một đường viền hình vuông đã được sử dụng.
Trong thời gian tạm dừng được lập trình sẵn trong sản xuất, đầu dò nhiệt độ của cặp nhiệt điện (Loại K) được nhúng trực tiếp vào thiết bị giữa nhóm kênh trên và dưới (Hình 1 – Giai đoạn 3). Các cặp nhiệt điện này có thể theo dõi sự thay đổi nhiệt độ từ −200 đến 1350 °C.
Quá trình lắng đọng kim loại được thực hiện bằng còi UAM sử dụng lá kim loại rộng 25,4 mm, dày 150 micron. Các lớp lá này được liên kết thành một loạt các dải liền kề để bao phủ toàn bộ khu vực xây dựng;kích thước của vật liệu lắng đọng lớn hơn sản phẩm cuối cùng do quy trình trừ tạo ra hình dạng lưới cuối cùng. Gia công CNC được sử dụng để gia công các đường viền bên ngoài và bên trong của thiết bị, dẫn đến bề mặt hoàn thiện của thiết bị và các kênh bằng với các tham số quy trình CNC và công cụ đã chọn (khoảng 1,6 μm Ra trong ví dụ này). Các chu trình gia công và lắng đọng vật liệu siêu âm liên tục, liên tục được sử dụng trong suốt quá trình sản xuất thiết bị để đảm bảo độ chính xác về kích thước được duy trì và chi tiết hoàn thiện sẽ đáp ứng các mức độ chính xác của phay hoàn thiện CNC. Chiều rộng kênh được sử dụng cho thiết bị này là nhỏ đủ để đảm bảo rằng vật liệu lá kim loại không bị “chệch xuống” trong kênh chất lỏng, do đó, kênh này duy trì tiết diện vuông. Các khoảng trống có thể có trong vật liệu lá kim loại và các thông số quy trình UAM được xác định bằng thực nghiệm bởi một đối tác sản xuất (Fabrisonic LLC, Hoa Kỳ).
Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng sự khuếch tán nguyên tố nhỏ xảy ra ở giao diện liên kết UAM 46, 47 mà không cần xử lý nhiệt bổ sung, do đó, đối với các thiết bị trong nghiên cứu này, lớp Cu-110 vẫn khác biệt với lớp Al 6061 và thay đổi đột ngột.
Lắp đặt bộ điều chỉnh áp suất ngược (BPR) 250 psi (1724 kPa) đã được hiệu chuẩn trước vào đầu ra của lò phản ứng và bơm nước qua lò phản ứng với tốc độ từ 0,1 đến 1 mL min-1. Áp suất lò phản ứng được theo dõi bằng cảm biến áp suất hệ thống tích hợp FlowSyn để xác minh rằng hệ thống có thể duy trì áp suất ổn định không đổi. đạt được bằng cách thay đổi nhiệt độ đĩa hâm có thể lập trình trong khoảng từ 100 đến 150 °C với mức tăng 25 °C và lưu ý bất kỳ sự khác biệt nào giữa nhiệt độ được lập trình và nhiệt độ được ghi lại. Điều này đạt được bằng cách sử dụng bộ ghi dữ liệu tc-08 (PicoTech, Cambridge, Vương quốc Anh) và phần mềm PicoLog đi kèm.
Các điều kiện phản ứng cộng vòng vòng của phenylaxetylen và iodoetan đã được tối ưu hóa (Sơ đồ 1- Cộng vòng vòng của phenylaxetylen và iodoetan Sơ đồ 1- Cộng vòng vòng của phenylaxetylen và iodoetan). Quá trình tối ưu hóa này được thực hiện bằng phương pháp tiếp cận thiết kế thí nghiệm (DOE) theo giai thừa, sử dụng nhiệt độ và thời gian lưu trú làm thông số thay đổi, đồng thời cố định tỷ lệ alkyne:azide ở mức 1:2.
Các dung dịch riêng biệt của natri azit (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), iodoetan (0,25 M, DMF) và phenylaxetylen (0,125 M, DMF) đã được điều chế. Trộn và bơm 1,5 mL mỗi dung dịch nhỏ qua lò phản ứng ở tốc độ dòng chảy và nhiệt độ mong muốn. Phản ứng của mô hình được thực hiện dưới dạng tỷ lệ diện tích cực đại của sản phẩm triazole so với nguyên liệu ban đầu là phenylaxetylen và được xác định bằng sắc ký lỏng hiệu năng cao (HPLC). Để xác định tính nhất quán của phân tích, tất cả các phản ứng được lấy mẫu ngay sau khi hỗn hợp phản ứng rời khỏi lò phản ứng. Các phạm vi tham số được chọn để tối ưu hóa được trình bày trong Bảng 2.
Tất cả các mẫu được phân tích bằng hệ thống Chromaster HPLC (VWR, PA, Hoa Kỳ) bao gồm bơm bậc bốn, lò cột, máy dò UV bước sóng thay đổi và bộ lấy mẫu tự động. Cột là Equivalence 5 C18 (VWR, PA, Hoa Kỳ), kích thước 4,6 × 100 mm, kích thước hạt 5 µm, duy trì ở 40 °C. Dung môi là metanol đẳng trương 50:50:nước với tốc độ dòng chảy 1,5 mL.min-1. thể tích là 5 µL và bước sóng của máy dò là 254 nm. % diện tích pic của mẫu DOE được tính từ diện tích pic của chỉ các sản phẩm alkyne và triazole còn lại. Việc tiêm nguyên liệu ban đầu cho phép xác định các pic liên quan.
Kết hợp kết quả phân tích lò phản ứng với phần mềm MODDE DOE (Umetrics, Malmö, Thụy Điển) cho phép phân tích kỹ lưỡng các xu hướng kết quả và xác định các điều kiện phản ứng tối ưu cho phép cộng tuần hoàn này. Chạy trình tối ưu hóa tích hợp sẵn và chọn tất cả các thuật ngữ mô hình quan trọng sẽ tạo ra một tập hợp các điều kiện phản ứng được thiết kế để tối đa hóa diện tích pic của sản phẩm đồng thời giảm diện tích pic cho nguyên liệu ban đầu axetylen.
Quá trình oxy hóa đồng bề mặt trong buồng phản ứng xúc tác đã đạt được bằng cách sử dụng dung dịch hydro peroxide (36%) chảy qua buồng phản ứng (tốc độ dòng chảy = 0,4 mL phút-1, thời gian lưu trú = 2,5 phút) trước khi tổng hợp từng thư viện hợp chất triazole.
Sau khi xác định được một tập hợp các điều kiện tối ưu, chúng được áp dụng cho một loạt các dẫn xuất axetylen và haloalkane để cho phép tổng hợp một thư viện tổng hợp nhỏ, từ đó thiết lập khả năng áp dụng các điều kiện này cho nhiều loại thuốc thử tiềm năng hơn (Hình 1).2).
Chuẩn bị các dung dịch riêng biệt của natri azide (0,25 M, 4:1 DMF:H2O), haloalkan (0,25 M, DMF) và alkyne (0,125 M, DMF). 3 mL phần nhỏ của mỗi dung dịch được trộn và bơm qua lò phản ứng ở 75 µL.phút-1 và 150°C. Tổng thể tích được thu vào lọ và pha loãng với 10 mL etyl axetat. Dung dịch mẫu được rửa bằng 3 × 10 mL nước. Các lớp nước được kết hợp và chiết xuất bằng 10 mL etyl axetat;các lớp hữu cơ sau đó được kết hợp, rửa bằng 3 x 10 mL nước muối, làm khô bằng MgSO4 và lọc, sau đó loại bỏ dung môi trong chân không. Các mẫu được tinh chế bằng sắc ký cột trên silica gel sử dụng etyl axetat trước khi phân tích bằng sự kết hợp của HPLC,1H NMR,13C NMR và sắc ký khối phổ có độ phân giải cao (HR-MS).
Tất cả các phổ được thu nhận bằng cách sử dụng máy quang phổ khối có độ phân giải Orbitrap chính xác của Thermofischer với ESI làm nguồn ion hóa. Tất cả các mẫu được chuẩn bị bằng cách sử dụng acetonitril làm dung môi.
Phân tích TLC được thực hiện trên các tấm silica có lớp nền bằng nhôm. Các tấm được hiển thị bằng ánh sáng tia cực tím (254 nm) hoặc nhuộm vanillin và đun nóng.
Tất cả các mẫu được phân tích bằng hệ thống VWR Chromaster (VWR International Ltd., Leighton Buzzard, UK) được trang bị bộ lấy mẫu tự động, bơm nhị phân lò cột và máy dò bước sóng đơn. Cột được sử dụng là ACE Equivalence 5 C18 (150 × 4,6 mm, Advanced Chromatography Technologies Ltd., Aberdeen, Scotland).
Các lần tiêm (5 µL) được thực hiện trực tiếp từ hỗn hợp phản ứng thô pha loãng (pha loãng 1:10) và được phân tích với nước:metanol (50:50 hoặc 70:30), ngoại trừ một số mẫu sử dụng hệ dung môi 70:30 (ký hiệu là số sao) ở tốc độ dòng 1,5 mL/phút. Cột được giữ ở 40 °C. Bước sóng của máy dò là 254 nm.
% diện tích pic của mẫu được tính từ diện tích pic của alkyne dư, chỉ sản phẩm triazole và việc tiêm nguyên liệu ban đầu cho phép xác định các pic liên quan.
Tất cả các mẫu được phân tích bằng Thermo iCAP 6000 ICP-OES. Tất cả các chất chuẩn hiệu chuẩn được chuẩn bị bằng dung dịch chuẩn 1000 ppm Cu trong axit nitric 2% (SPEX Certi Prep). Tất cả các chất chuẩn được chuẩn bị trong dung dịch DMF 5% và HNO3 2%, đồng thời tất cả các mẫu được pha loãng 20 lần trong dung dịch DMF-HNO3 mẫu.
UAM sử dụng hàn kim loại siêu âm như một kỹ thuật liên kết cho vật liệu lá kim loại được sử dụng để chế tạo bộ phận lắp ráp cuối cùng. Hàn kim loại siêu âm sử dụng một công cụ kim loại rung (gọi là còi hoặc còi siêu âm) để tạo áp lực lên lớp lá kim loại/lớp đã được cố kết trước đó để được liên kết trong khi rung vật liệu. Để hoạt động liên tục, sonotrode có hình trụ và lăn trên bề mặt vật liệu, liên kết toàn bộ khu vực. Khi áp suất và rung động được áp dụng, các oxit trên bề mặt vật liệu có thể bị nứt. vật liệu sụp đổ 36 . Tiếp xúc mật thiết với nhiệt và áp suất gây ra cục bộ sau đó dẫn đến liên kết trạng thái rắn tại các giao diện vật liệu;nó cũng có thể hỗ trợ khả năng bám dính thông qua những thay đổi về năng lượng bề mặt48. Bản chất của cơ chế liên kết khắc phục được nhiều vấn đề liên quan đến nhiệt độ nóng chảy thay đổi và hậu quả ở nhiệt độ cao được đề cập trong các kỹ thuật sản xuất bồi đắp khác. Điều này cho phép liên kết trực tiếp (nghĩa là không cần sửa đổi bề mặt, chất độn hoặc chất kết dính) của nhiều lớp vật liệu khác nhau thành một cấu trúc hợp nhất duy nhất.
Yếu tố thuận lợi thứ hai đối với UAM là mức độ chảy dẻo cao được quan sát thấy trong vật liệu kim loại, ngay cả ở nhiệt độ thấp, tức là thấp hơn nhiều so với điểm nóng chảy của vật liệu kim loại. Sự kết hợp giữa dao động siêu âm và áp suất tạo ra mức độ cao của sự di chuyển ranh giới hạt cục bộ và tái kết tinh mà không làm tăng nhiệt độ lớn như truyền thống của vật liệu khối. các cặp đôi (công trình này) đều đã được nhúng thành công vào các cấu trúc UAM để tạo ra các tổ hợp phức hợp chủ động và thụ động.
Trong công trình này, cả khả năng liên kết và xen kẽ vật liệu khác nhau của UAM đã được sử dụng để tạo ra lò phản ứng siêu nhỏ theo dõi nhiệt độ xúc tác tối ưu.
So với palladi (Pd) và các chất xúc tác kim loại thường được sử dụng khác, xúc tác Cu có một số ưu điểm: (i) Về mặt kinh tế, Cu rẻ hơn so với nhiều kim loại khác được sử dụng trong xúc tác và do đó là một lựa chọn hấp dẫn cho ngành công nghiệp chế biến hóa chất (ii) Phạm vi của các phản ứng liên kết chéo do Cu xúc tác ngày càng tăng và dường như phần nào bổ sung cho các phương pháp dựa trên Pd51,52,53 (iii) Các phản ứng xúc tác Cu hoạt động tốt khi không có các phối tử khác, Các phối tử này thường có cấu trúc đơn giản và rẻ tiền nếu muốn, trong khi những cấu trúc được sử dụng trong hóa học Pd thường phức tạp, đắt tiền và nhạy cảm với không khí (iv) Cu, đặc biệt được biết đến với khả năng liên kết với các alkynes trong quá trình tổng hợp. Ví dụ, liên kết Sonogashira được xúc tác lưỡng kim và phản ứng vòng vòng với azide (hóa học nhấp chuột) (v)Cu cũng có thể thúc đẩy quá trình aryl hóa một số nucleophile trong các phản ứng kiểu Ullmann.
Các ví dụ về quá trình dị hóa của tất cả các phản ứng này gần đây đã được chứng minh với sự có mặt của Cu(0). Điều này phần lớn là do ngành công nghiệp dược phẩm và sự tập trung ngày càng tăng vào việc thu hồi và tái sử dụng chất xúc tác kim loại55,56.
Được Huisgen tiên phong vào những năm 196057, phản ứng cộng vòng vòng 1,3 lưỡng cực giữa acetylene và azide thành 1,2,3-triazole được coi là một phản ứng trình diễn hiệp đồng. Các gốc 1,2,3 triazole thu được được đặc biệt quan tâm như dược điển trong lĩnh vực khám phá thuốc vì các ứng dụng sinh học của chúng và sử dụng trong các tác nhân trị liệu khác nhau 58 .
Phản ứng này lại được chú ý khi Sharpless và những người khác giới thiệu khái niệm “hóa học nhấp chuột”59. Thuật ngữ “hóa học nhấp chuột” được sử dụng để mô tả một tập hợp các phản ứng mạnh mẽ, đáng tin cậy và có chọn lọc để tổng hợp nhanh chóng các hợp chất mới và thư viện tổ hợp thông qua liên kết nguyên tử dị hợp tử (CXC)60 Sức hấp dẫn tổng hợp của các phản ứng này bắt nguồn từ hiệu suất cao liên quan của chúng, điều kiện phản ứng đơn giản, khả năng chống oxy và nước cũng như quá trình phân tách sản phẩm cũng đơn giản61.
Phản ứng vòng vòng 1,3 lưỡng cực Huisgen cổ điển không thuộc loại "hóa học nhấp chuột". Tuy nhiên, Huy chương và Sharpless đã chứng minh rằng sự kiện ghép azide-alkyne này trải qua 107 đến 108 với sự có mặt của Cu(I) so với sự tăng tốc đáng kể của phản ứng vòng vòng 1,3 lưỡng cực 62,63. Cơ chế phản ứng cải tiến này không yêu cầu các nhóm bảo vệ hoặc điều kiện phản ứng khắc nghiệt và mang lại sự chuyển đổi gần như hoàn toàn và độ chọn lọc thành 1,4-disub thiết lập 1,2,3-triazoles (anti-1,2,3-triazole) trên thang thời gian (Hình 3).
Các kết quả đẳng lượng của các phản ứng vòng vòng Huisgen thông thường và được xúc tác bằng đồng. Các phản ứng vòng vòng Huisgen được xúc tác bằng Cu(I) chỉ tạo ra 1,2,3-triazoles bị phân ly 1,4, trong khi các phản ứng vòng vòng Huisgen cảm ứng nhiệt thường tạo ra hỗn hợp 1,4- và 1,5-triazoles 1:1 của các đồng phân lập thể của azoles.
Hầu hết các quy trình liên quan đến việc khử các nguồn Cu(II) ổn định, chẳng hạn như khử các loại CuSO4 hoặc Cu(II)/Cu(0) đồng kết hợp với muối natri. So với các phản ứng xúc tác kim loại khác, việc sử dụng Cu(I) có ưu điểm chính là không tốn kém và dễ xử lý.
Các nghiên cứu ghi nhãn động học và đồng vị của Worrell et al.65 cho thấy rằng, trong trường hợp của các alkyne đầu cuối, hai đương lượng đồng tham gia vào việc kích hoạt khả năng phản ứng của mỗi phân tử đối với azide. Cơ chế được đề xuất tiến hành thông qua một vòng kim loại đồng sáu thành viên được hình thành bởi sự phối hợp của azide với acetylide đồng liên kết σ với đồng liên kết π như một phối tử cho ổn định. Các dẫn xuất đồng triazolyl được hình thành bằng cách co vòng, sau đó là sự phân hủy proton để cung cấp các sản phẩm triazole và đóng chu trình xúc tác.
Mặc dù lợi ích của các thiết bị hóa học dòng chảy đã được ghi chép đầy đủ, nhưng vẫn có mong muốn tích hợp các công cụ phân tích vào các hệ thống này để giám sát quy trình, tại chỗ, tại chỗ66,67. UAM đã chứng tỏ là một phương pháp phù hợp để thiết kế và sản xuất các lò phản ứng dòng chảy 3D phức tạp cao được làm bằng vật liệu dẫn nhiệt, có hoạt tính xúc tác với các phần tử cảm biến được nhúng trực tiếp (Hình 4).
Lò phản ứng dòng chảy nhôm-đồng được chế tạo bằng phương pháp sản xuất phụ gia siêu âm (UAM) với cấu trúc kênh bên trong phức tạp, cặp nhiệt điện nhúng và buồng phản ứng xúc tác. Để hình dung các đường dẫn chất lỏng bên trong, một nguyên mẫu trong suốt được chế tạo bằng kỹ thuật in nổi cũng được trình bày.
Để đảm bảo các lò phản ứng được chế tạo cho các phản ứng hữu cơ trong tương lai, dung môi cần được đun nóng an toàn trên điểm sôi;chúng được kiểm tra áp suất và nhiệt độ. Thử nghiệm áp suất cho thấy hệ thống duy trì áp suất ổn định và không đổi ngay cả khi áp suất hệ thống tăng lên (1,7 MPa). Thử nghiệm thủy tĩnh được thực hiện ở nhiệt độ phòng sử dụng H2O làm chất lỏng.
Việc kết nối cặp nhiệt điện nhúng (Hình 1) với bộ ghi dữ liệu nhiệt độ cho thấy cặp nhiệt điện mát hơn 6 °C (± 1 °C) so với nhiệt độ được lập trình trên hệ thống FlowSyn. Thông thường, nhiệt độ tăng 10 °C sẽ dẫn đến tốc độ phản ứng tăng gấp đôi, do đó, chênh lệch nhiệt độ chỉ một vài độ cũng có thể làm thay đổi đáng kể tốc độ phản ứng. Sự khác biệt này là do sự thất thoát nhiệt độ trên khắp thân lò phản ứng do khả năng khuếch tán nhiệt cao của vật liệu được sử dụng trong quy trình sản xuất. Sự chênh lệch nhiệt này là nhất quán và do đó có thể được tính đến trong quá trình thiết lập thiết bị để đảm bảo đạt được và đo nhiệt độ chính xác trong quá trình phản ứng. Do đó, công cụ giám sát trực tuyến này tạo điều kiện kiểm soát chặt chẽ nhiệt độ phản ứng và tạo điều kiện tối ưu hóa quy trình chính xác hơn cũng như phát triển các điều kiện tối ưu. Các cảm biến này cũng có thể được sử dụng để xác định phản ứng tỏa nhiệt và ngăn phản ứng chạy trốn trong các hệ thống quy mô lớn.
Lò phản ứng được trình bày trong công trình này là ví dụ đầu tiên về ứng dụng công nghệ UAM để chế tạo lò phản ứng hóa học và giải quyết một số hạn chế chính hiện nay liên quan đến in AM/3D của các thiết bị này, chẳng hạn như: (i) khắc phục các vấn đề được báo cáo liên quan đến xử lý hợp kim đồng hoặc nhôm (ii) cải thiện độ phân giải kênh bên trong so với các kỹ thuật nhiệt hạch bột (PBF) như nung chảy bằng laser chọn lọc (SLM)25,69 Dòng vật liệu kém và kết cấu bề mặt thô26 (iii) Giảm nhiệt độ xử lý, tạo điều kiện liên kết trực tiếp các cảm biến, điều không thể thực hiện được trong bột công nghệ giường, (v) khắc phục các tính chất cơ học kém và độ nhạy của các thành phần cấu kiện dựa trên polymer đối với nhiều loại dung môi hữu cơ thông thường17,19.
Chức năng của lò phản ứng đã được chứng minh bằng một loạt các phản ứng cộng vòng vòng alkyne azide được xúc tác bằng đồng trong các điều kiện dòng chảy liên tục (Hình 2). Lò phản ứng đồng được in bằng siêu âm nêu chi tiết trong Hình 4 được tích hợp với một hệ thống dòng thương mại và được sử dụng để tổng hợp các azide trong thư viện của nhiều 1,2,3-triazole khác nhau thông qua phản ứng được kiểm soát nhiệt độ của axetylen và các nhóm alkyl halogenua với sự có mặt của natri clorua (Hình 3). giảm thiểu những lo ngại về an toàn có thể phát sinh trong các quy trình theo mẻ, vì phản ứng này tạo ra các chất trung gian azide có tính phản ứng cao và nguy hiểm [317], [318]. Ban đầu, phản ứng được tối ưu hóa cho phản ứng cộng vòng phenylaxetylen và iodoetan (Sơ đồ 1 – Cộng vòng vòng phenylaxetylen và iodoetan) (xem Hình 5).
(Trên cùng bên trái) Sơ đồ thiết lập được sử dụng để kết hợp lò phản ứng 3DP vào hệ thống dòng chảy (trên cùng bên phải) thu được trong sơ đồ (dưới cùng) được tối ưu hóa của sơ đồ Huisgen cycloaddition 57 giữa phenylacetylene và iodoethane để tối ưu hóa và hiển thị tỷ lệ chuyển đổi phản ứng của các tham số được tối ưu hóa.
Bằng cách kiểm soát thời gian lưu của thuốc thử trong phần xúc tác của lò phản ứng và theo dõi chặt chẽ nhiệt độ phản ứng bằng đầu dò cặp nhiệt điện tích hợp trực tiếp, các điều kiện phản ứng có thể được tối ưu hóa nhanh chóng và chính xác với mức tiêu thụ vật liệu và thời gian tối thiểu. Người ta nhanh chóng xác định rằng các chuyển đổi cao nhất đạt được khi sử dụng thời gian lưu 15 phút và nhiệt độ phản ứng là 150 °C. Từ biểu đồ hệ số của phần mềm MODDE, có thể thấy rằng cả thời gian lưu và nhiệt độ phản ứng đều được coi là các thuật ngữ mô hình quan trọng. một tập hợp các điều kiện phản ứng được thiết kế để tối đa hóa diện tích pic của sản phẩm trong khi giảm diện tích pic của nguyên liệu ban đầu. Sự tối ưu hóa này mang lại tỷ lệ chuyển đổi sản phẩm triazole là 53%, gần giống với dự đoán của mô hình là 54%.
Dựa trên tài liệu cho thấy rằng đồng(I) oxit (Cu2O) có thể hoạt động như một loại xúc tác hiệu quả trên bề mặt đồng có hóa trị bằng 0 trong các phản ứng này, khả năng oxy hóa trước bề mặt lò phản ứng trước khi thực hiện phản ứng trong dòng chảy đã được nghiên cứu70,71. Phản ứng giữa phenylacetylene và iodoethane sau đó được thực hiện lại trong điều kiện tối ưu và hiệu suất được so sánh. sự chuyển đổi này làm giảm đáng kể thời gian phản ứng kéo dài quá mức cho đến khoảng 90 phút, sau đó hoạt động dường như chững lại và đạt đến “trạng thái ổn định”. Quan sát này cho thấy nguồn hoạt động xúc tác thu được từ oxit đồng bề mặt chứ không phải từ chất nền đồng hóa trị 0. Kim loại Cu dễ bị oxy hóa ở nhiệt độ phòng để tạo thành CuO và Cu2O không phải là các lớp tự bảo vệ. Điều này giúp loại bỏ sự cần thiết phải thêm nguồn đồng (II) phụ trợ cho quá trình đồng sáng tác71.